药物合成-第三节-降级反应(pcy)资料

1、药物合成-第三节-降级反应(pcy)l不饱和烃类的断裂氧化不饱和烃类的断裂氧化l邻二醇的断裂氧化邻二醇的断裂氧化l卤仿反应卤仿反应l羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应l羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应l醛糖的降解反应醛糖的降解反应lBarbier-Wieland Barbier-Wieland 反应反应l羧酸的氧化脱羧反应羧酸的氧化脱羧反应3 31 1 不饱和烃类的断裂氧化不饱和烃类的断裂氧化 3.1.1 3.1.1 用高锰酸钾盐氧化用高锰酸钾盐氧化 a. a. 是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙

2、酮、醋酸、叔丁醇等中。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。 b. b. 碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能： 2KMnO4+ H2O2MnO2+2KOH+ 3O2KMnO4+2+3O35MnSO4H2OH2SO4K2SO4+KMnO4/(C8H17)3NMeCl/PhHC8H17CH CH240 - 45 C。KMnO4/H2O/PhH/AcOH0 C。(85%)(91%)C8H17COOH 高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。 反应条件：反应条件：水相：水相： KMnO4/H2O or or Na

3、MnO4/H2O 有机溶剂中：有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐四烷基胺高锰酸盐 R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 脂溶性烯烃：脂溶性烯烃：用用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或AcAc2 2O O中中. . Bu4NMnO4 / PyPhCH CHPhr.t.PhCOOH(98%)(CH3)2CH(CH2)3CHCH CH2CH3KMnO4/NaHCO3/(CH3)2CO7 C。(45%)(CH3)2CH(CH2)3CHCOOHCH3产率：产率： 水中不稳定的烯烃：水中不稳定的烯烃：在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧

4、化，如：断裂氧化，如：丙酮OHOOCOOOMeOMeOOOKMnO4/ 水不溶性的烯烃水不溶性的烯烃： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。KMnO4/H2O40 - 45 C。KMnO4/ /PhH(97%)(40 - 60%)PhCH CHPhr.t. , 2hPhCOOH冠醚 高锰酸盐氧化剂的缺点：高锰酸盐氧化剂的缺点： 选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化； 反应中产生大量的反应中产生大量的MnOMnO2 2, , 除增加后处理的困难外，还会除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。吸附产物等。

5、 Lemieux试剂反应机理：反应机理：高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。RCCHRHKMnO4CRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHOIO4_RCHO2IO3_H2O_LemieuxLemieux试剂试剂（NaIONaIO4 4：KMnOKMnO4 4=6:1),=6:1),本法反应条件温和，收率高。本法反应条件温和，收率高。应用：应用： 用于合成、双键位置和含量测定。用于合成、双键

6、位置和含量测定。Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。HOOC(CH2)5CH2OH(92%)CH3(CH2)7CHCH2CHCH(CH2)5CH2OHOCOCH3+CH3(CH2)7CHCH2COOHOCOCH3KMnO4/NaIO4/Na2CO3(71%)t-C4H9OH / H2OHOOC(CH2)7COOH(100%)CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOH+CH3(CH2)7COOHKMnO4/NaIO4/K2CO3H+ , 20 C。KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4与KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4COOHCOOHCHOCHO羧酸类化合物

7、羧酸类化合物醛类化合物醛类化合物OsO4NaOI4phCH=/OO, H2O, 253.1.2 用臭氧氧化分解用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%10% O3的氧气。 反应机理：R1R2R3R4O3R1R2R3R4OOOOOOR1R2R3R4臭氧化物臭氧化物Ozonide过氧化物过氧化物O3(CH3O)3PCH3CO3H(85%)OOOCHOCHOCOOHCOOH-50 - -70 C。(90%)过 氧 化 物臭氧化物中间体的分解方式：氧化分解氧化分解用用H2O2、RCO3H 分解分解 生成生成RCOOH 或或 R

8、COR 。还原分解还原分解用用Zn/AcOH、亚磷酸三酯、亚磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚（、二甲硫醚（Me2S) 生成生成RCHO或或强还原剂强还原剂NaBH4, 生成生成为为ROH, NaBHNaBH4 4OHOH反应的选择性：反应的选择性： O3有亲电性，位阻较小电子密度较高位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，的双键将被优先氧化，如：O3,(CH3O)3P-60 C。(80%)1)2)OCHOCHOO 与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选不饱和侧链可被选择性氧化。择性氧化。O3/CH2Cl2Zn/ AcOH(71%)1)2)HO

9、CH3OCH CHCH3HOCH3OCHO由合成OCH3OHCOCH3OOHCOCH3OOCH3OCH3例例分析分析合成合成OCH3OHCOCH3OOCH3Na/NH3(l)tOHO3(CH3O)3POOCH3CHONaBH4Bu 3.1.3 3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化芳环的侧链氧化和开环氧化试试 剂：剂：高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.反应特点：反应特点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从C C开始。CH2CH3KMnO4,H2OCOOH所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！NNO2NCOHONO2K2Cr2O780%

10、)(反应的选择性：反应的选择性： 1。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾结果更好。NO2COOHCOOHNO2KMnO4反应的选择性：反应的选择性：2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。CH3CH3COOHCOOHCOOHKMnO4OH_KMnO4OH_ 反向氧化反向氧化试剂：试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠 （RuO4的制备： 过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。）反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反

11、应时间长。试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。(94%)RuO4/NaIO4(CH3)3COH(CH3)3CCOOHCOOHHOOCCOOHRuO4/NaIO4RuCl3 H2O/NaIO4/CH3CN/CCl4COOH 3 32 2 邻二醇的断裂氧化邻二醇的断裂氧化 产物：产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。试剂：试剂：最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸四乙酸铅和过碘酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬酸铬酸断裂氧化。机理：机理： 过碘酸过碘酸环状中间体；环状中间体； 四乙酸铅四乙酸铅非环状中间非环状中间体体CCOHOHP

12、b(AcO)4CC_AcOHCOCOOPb(AcO)2OAcOHCRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHORCHO2IO3_H2OIO4_RCHCRROHOH12Pb(OAc)4HIO4orRCHORCRO+21+Pb(OAc)2( )HIO3HIO4OHOHPb(OAc)4/TFA(60%)OO( - ) 可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基醇，-羟基酸，羟基酸，-酮酸酮酸, -, -氨基酸，乙二胺氨基酸，乙二胺 可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基

13、醇，-羟基醛（酮），羟基醛（酮），-二酮二酮KIO4/H2SO4+(76%)COOHOHOHCHOOHCCOOHNa2Cr2O7/HClO4OHOHH2O, r.t.1.5 - 2 hOO(96%)CH OCH O2H OO HO+CO2H IO4/H2OOOOHOHPb(AcO)4OOCHO3 33 3 卤仿反应卤仿反应CH3COH(R)X2/NaOHNaOCH(R)OX2=I2 碘仿反应 用于鉴别X2=Br2 溴仿反应X2=Cl2 氯仿反应CHX3+用于合成卤仿（过量）卤仿反应的推广及其应用：卤仿反应的推广及其应用： 1. 具有具有CH3CHOHH(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。结构的醇

14、也可以发生卤仿反应。 -H2ONaOClCH2CH2CHCH3OH CHCH3OHH+CH2CH2COOH COOHOOO 2. X2/NaOH试剂对试剂对烯键不具加成、氧化作用烯键不具加成、氧化作用，因此，也，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如：例如：NaOClH+OCOOH 3. X2/NaOH试剂对试剂对芳环上的芳环上的-甲基和亚甲基有一定的甲基和亚甲基有一定的氧化作用，对氧化作用，对-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。CH3CH2COCH3NaOClH+HOOCCOOH(95%)

15、KClO/KOHH+CH3CH3OOCOOHCOOHCH3CH33 34 -4 -羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应 - -羟基酸和羟基酸和-羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。氧化成降级的羧酸和酮。KMnO4RCHCOOHOHR2COHCOOHKMnO4R2CORCOOHRCCOOHOR2COHCOOPb(OAc)3RCOR+CO2+Pb(OAc)2 +HOAc-羟基酸被羟基酸被Pb(OAc)Pb(OAc)4 4氧化脱羧生成酮。氧化脱羧生成酮。 -羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加热

16、处理，则分解为醛或酮和甲酸。 浓 H2SO4R2CO + CO + H2OR2COHCOOH稀 H2SO4RCH COOHOHRCHO + HCOOH 浓 H2SO4RCH COOHOHRCHO + CO + H2O - -羟基酸和羟基酸和-羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级的甲基酮。的甲基酮。 3 35 -5 -羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：CO2RCCH2COOHOKMnO4RCHCH2COOHOHRCCH3O-酸酸式式分分解解稀NaOH(

17、5%)CH2RCH3CO1)2) H+ 3）取代甲基酮衍生物CHCOOEtRCH3CO2) H+1) 浓NaOH(40%)CH2COOHR取代乙酸衍生物R CO CO2Et酮酮式式分分解解乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯酰基化酰基化衍生物的三种降解反应：衍生物的三种降解反应：酮 式酮 式分分 解解酸 式酸 式分分 解解 CO2EtR COCHCOOEtCCH3COOR稀NaOH(5%)CH2CCH3CORO1)2) H+ 3） -二酮衍生物2) H+1) 浓NaOH(40%)CHCOOHR CO-酮酸衍生物NH4Cl/NH4OH H2OCHCOOEtRCO-酮酸酯衍生物3.6 3.6 醛糖降级反应醛糖

18、降级反应 醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫芬顿法，芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫卫门法等。下面仅介绍罗夫芬顿法芬顿法 ： CHOCHOHCHOH)nR(COOHCHOHCHOH)nRO电解氧化(COOCHOHCHOH)nRCa2H2O2 , Fe3+氧化Ca(OH)2(COOHCCHOH)nRO(CHOCHOH)nR-CO2CHOCH2OHOHHHOHHOHOHHCOOHCH2OHOHOHHOHOHHCHOCH2OHHOHHOHOHHBr2H2OCa(OH)2氧化H2O2 , Fe3+CO2-(D-树胶糖）(40%-50%) 实例：

19、3.7 Barbier-Wieland（巴比尔威兰）（巴比尔威兰）降解降解羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：COOCH3CH3COOCH3COOPhPhCOOHCH3COO1) PhMgBr2)RuO4 /NaIO4(CH3)2CO /H2O(75%) 改良的改良的Barbier-WielandBarbier-Wieland降解法：降解法：一次减少三个碳原子。一次减少三个碳原子。 过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用N-N-溴代丁二酰亚胺溴化其溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而消