艾滋病与心脏损害

1、艾滋病与心血管疾病童晓明1 综述 葛志明2 审校（1.山东省淄博市中心医院，山东 淄博 255036；2.山东大学齐鲁医院，山东 济南 250021）Acquired Immunodeficiency Syndrome and Cardiovascular DiseaseTong Xiaoming1, Ge Zhi-ming2(1.Zibo Municipal Central Hospital ,Shandong,Zibo 255036 China;2.Qilu Hospital of Shandong University,Jinan 250012 China) 1981年临床首次报道一例男

2、性同性恋患者由于免疫缺陷所诱发的卡氏肺囊肿肺炎和粘膜念球菌感染，机体的这种免疫缺陷状态叫获得性免疫缺陷综合征（AIDS）简称艾滋病1。直到1984年Gallo RC在科学杂志上发表了关于AIDS病人的致病逆转录病毒（HTLV-）和淋巴细胞病的逆转录病毒分离菌株的研究后，才使AIDS的病因端倪显露2。最初一个资料估计在世界范围内有1000万人遭受型人类免疫缺陷病毒（HIV-）的感染，有150万人发生AIDS3。另据1993年10月WHO资料估计有3000万人感染HIV病毒4。仅在美国就有100万人是HIV阳性，44万人诊断为AIDS；其中以年龄在2540岁人群组感染最为严重，据美国国家健康统计中

3、心的报告，AIDS已成为1992年导致男性死亡的首位和女性死亡的第四位原因5。在过去的多年里随着人们对AIDS的病毒和病因的研究不断深入，采用强力抗逆转录病毒疗法（HAART），才使治疗效果得以改善；抗逆转录病毒制剂可抑制病毒的复制如齐多夫定（AZT）、双去氧肌苷（ddI）及dideoxycytidine（ddC），可使其潜伏期延长。最近应用的药物是蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦及印地那韦可有效地抑制病毒复制；尽管药物能使AIDS的潜伏期延长，但HIV感染的病人几乎最后的结局都是发展成为AIDS和死亡6。以往的流行病学调查已记载AIDS有着广泛的肺、胃肠道和神经系统的并发症，但第一次尸检研究

4、缺乏心脏损害的资料，最近研究表明45%66%的HIV阳性患者有心脏异常的病理组织学证据7。本文概述基本的HIV的细胞生物学和病理学，探讨AIDS的心脏并发症的发生及发展过程，旨在为AIDS的临床诊断和治疗提供客观依据。1 病毒因子和靶器官 在美国AIDS的病毒因子是人类型免疫缺陷病毒（HIV-1）。这种病毒是人类逆转录病毒感染产生的慢病毒亚科种属，其特点是造成病人长期的懒惰倦怠和多年潜在的慢性感染，更常见中枢神经系统受累、病毒血症和所诱发的体液丧失6。 HIV-1病毒基因组较其他的后病毒更为复杂，它有三种主要基因：gag 参与病毒粒子核多肽编码反应；env参与病毒蛋白表面膜编码反应；pol可使

5、病毒逆转录酶和其他酶升高。HIV-1至少还有其他6种基因，通过复杂的病理基因和机体的适应性反应出来7。 人类CD-4阳性的T淋巴细胞是HIV-1感染攻击的主要靶器官。这些细胞有CD4 膜抗原与HIV-1病毒表面微小的gp120膜蛋白有较强的细胞受体亲合力。当细胞发生渗透后，病毒的RNA翻译过程启动，结果导致许多相应的宿主因子出现双股DNA。在细胞的静止期，这个过程并不完善；于是DNA进入宿主细胞核，与酶结合产出pol基因，DNA成为混合体进入宿主基因，使HIV-1原病毒增加，在这种状态下，病毒是有潜伏期的，并没有临床疾病的发生。HIV 的基因表达是在几个诱导和组成的宿主转录因子（抗原、有丝分裂

6、原、胞质分裂如肿瘤坏死因子-TNF-、内白细胞素1和异种病毒蛋白）的刺激下发生，导致病毒信使RNA（mRNA）的形成，产生HIV病毒制造所必需的病毒结构蛋白，来自宿主细胞的病毒芽可产生游离的HIV病毒，能启动后病毒生物循环，感染其它的靶细胞。CD4-阳性的人类T淋巴细胞的丧失，可使疾病的免疫缺陷状态更为复杂化，因为，这些细胞受正常免疫反应的调节。HIV-1不仅能感染单核细胞和巨嗜细胞而且所产生的后病毒单核细胞作用能感染播散到其它组织如脑。HIV-1能感染胶质细胞、胃肠道上皮和骨髓。心肌细胞无CD4抗原，因此，宿主细胞内极少HIV-1病原体，然而，它可能有非CD4受体的肌细胞感染8。2 自然病史

7、与HIV-1疾病免疫缺陷 在一个HIV-1传播体内，其疾病的进一步的发展阶段更像一个急性病毒综合征，酷似一个单核细胞增多症病变，40%的病人可以发生9。HIV-1最常见的传播途径是性接触、静脉用药、输血或血制品、妊娠期传播或哺乳。病变所累及的粘膜表面更易传染，特别合并有其他性传播疾病如梅毒或软下疳等。HIV的gp 120 糖蛋白壳膜与CD4分子共同符着在特殊的宿主细胞膜上及特殊的T帮助细胞、单核细胞、巨嗜细胞和神经元的树突细胞上。HIV病原体进入淋巴组织和淋巴结，这些被激活的细胞， 导致新的HIV复制循环产生和靶细胞感染10。 原发性感染常导致非特异性病毒综合征表现如发烧、斑丘疹、头痛、淋巴结

8、病、肌肉痛和强烈的病毒血症，有1%以上的周围CD4阳性T细胞感染。在一个月内这种综合征的病毒血症消退，感染的CD4阳性T细胞急剧减少；它可能是CD8阳性T淋巴细胞的毒性反应，使标记的病毒血症和感染的T细胞降低。当这种疾病在临床上无症状或症状较轻时，将是一个临床潜伏期，在血液中产生HIV病原生物抗体；这一时期大约在显著的免疫缺陷进行性加重前的711年，将导致机会致病菌感染和肿瘤增长。在这一时期亦存在拌有频繁和持续的淋巴结病毒复制的HIV疾病活动的证据。然而，如在血浆内HIV抗原的水平较低，则血液中仅有少量的CD4阳性的T淋巴细胞蛋白发生感染。尽管平均潜伏期为10年，亦可短至12年。少数病人10年

9、以上没有临床免疫缺陷的证据。而伴随着CD4阳性T细胞的丢失率的增加AIDS在发展。机会致病菌感染、各种消化道恶性肿瘤以及神经系统功能紊乱是这种疾病的常见的临床表现，而心脏的损害则是导致AIDS病人死亡的重要因素而不容忽视11。3 AIDS的心脏损害3.1 心包病变 心包是HIV感染最常见的心脏受累部位,而心包积液则是最常见的临床症象。Moreno 等等应用超声心动图对例HIV感染的患者进行了检查，确定有例（）有心包积液，其中例为少量心包积液，在中大量心包积液患者中心包摩擦音和心电图电交替现象更为常见。无症状心包积液较临床心肌炎或心包填塞更常见12。对心包积液的研究方法有细菌培养、显微镜检查、心

10、包组织活检或尸检, 但确定特殊病例的病因是困难的。Flum等对59例心包积液的AIDS病人进行了心包切开术和活检,确定其特殊的病因3/7为淋巴瘤,2/7为腺癌,1/7为结核,1/7为细菌感染感染13。HIV感染后心包炎的许多特殊病因已有报道；葡萄球菌及链球菌肺炎是化脓性心包炎最常见的原因，而星形诺卡菌、单核细胞增多性李斯特菌、红色菌及衣原体沙眼菌等为少见病因；其中以分支杆菌属如结核病菌感染最常见。已有中毒性隐球菌、组织胞浆菌属、巨细胞疱疹病毒及原虫中毒血浆心包炎的报道。另外，心包炎亦可与恶性肿瘤，特别是卡波济肉瘤、淋巴瘤或腺癌有关；在AIDS病人中非何杰金氏淋巴瘤累及心包者并不少见；其他AID

11、S合并心包积液的非感染因素包括尿毒症性心包炎、血浆白蛋白减少及陈旧性心肌梗塞等14。 在AIDS中分支结核杆菌累及心包并不是原发或继发再感染而是病变的复发。肺外感染最常见，临床结核性心包炎可出现一个延迟型过敏反应。在非洲AIDS病人合并症状性心包积液者，进行结核菌计数显示大量的结核菌存在，病人可出现心包积液和心包填塞症状。AIDS合并结核性心包炎诊断的确立是困难的。因为，皮肤结核菌素试验阴性并不能除外结核菌感染；心包积液涂片和细菌培养缺乏敏感性；心包活检最敏感，但需反复多点取样；测定淋巴细胞特异性腺苷脱氨基酶水平用来评价结核性心包炎的心包积液具有足够的敏感性，而且对无AIDS的病人具有特异性但

12、价格昂贵不亦作常规检查手段；结核菌的DNA的放大多聚酶链反应（PCR）将有助于进一步的诊断15。 HIV感染病人合并心包积液的预后不佳。Heidenreich等在一项前瞻性研究中，对195例AIDS病人中的36例进展型心包积液患者进行了2年的随访；有心包积液与无心包积液者比较，CD4计数显著性降低（59/mm3对146/mm3），13例AIDS病人合并心包积液者与无心包积液者比较，6个月内的存活率显著性降低（36%±11%对93%±3%）16。3.2 肺动脉高压 业已证明AIDS与左室功能不全、先心病、瓣膜心脏病及心内分流等病理过程都可出现肺动脉高压和肺心病。许多病人有与A

13、IDS相关的肺部感染如卡氏肺囊肿、巨细胞病毒和细菌性肺炎；常有数月的疲劳，呼吸困难和短期内迅速死亡的过程；HIV相关性肺动脉高压与普通人发生肺动脉高压的发病比率分别为1/200与1/200000；常见于男性和年轻患者,感染机会或CD4计数与肺动脉高压的进展无相关性；平均肺动脉压为68mmHg,约50%的患者与年内死亡，死亡原因为右心衰竭和呼吸衰竭17。有两项HIV感染与肺动脉高压直接相关的报告，包括7例病人，其中4 例进行了尸检，1例为血管内皮细胞增生累及肺动脉，3例为肺动脉中层肥厚，表明AIDS病人有进行性肺动脉高压，是由于生长因子刺激肺动脉内皮细胞所致。公认的生长因子可由感染的T细胞或直接

14、由HIV衍化而来。因此，当AIDS病人出现呼吸困难，无左室功能不全证据而有右心功能不全证据时应考虑有肺动脉高压的可能18。3.3 心脏肿瘤 卡波济肉瘤和非何杰金氏淋巴瘤是两种已知的累及AIDS 病人心脏的恶性肿瘤。AIDS病人心脏卡波济肉瘤的尸检发病率在20%28%；尽管在尸检中常发现，但由于采用高强度抗逆转录病毒治疗的应用，使卡波济肉瘤心脏受累的临床表现并不常见；而心包积液合并填塞是心脏卡波济肉瘤的并发症，常涉及心血管事件的发生。病理分析显示结节性肉瘤病变浸润扩散广泛而且严重，肿瘤细胞最常累及心外膜及心内膜，亦可累及心肌层19。 非何杰金氏淋巴瘤累及心脏，通常源于B细胞；肿瘤细胞常广泛转移，

15、心肌弥漫性浸润是常见的类型，而散在的或孤立的结节病灶已有报道。心肌的淋巴细胞浸润可出现非特异性的临床表现如呼吸困难、心动过速、进行性的心力衰竭甚至休克等。肿瘤细胞扩散进入心腔，穿过瓣膜能造成血流机械性梗阻。心包受累可产生心包积液和填塞症状20。3.4 心内膜炎 心内膜炎亦可发生在HIV感染患者中，心内膜炎可以是非细菌性血栓性（marantic）或是感染性心内膜炎，前者是常见的慢性消耗性疾病，在AIDS 病人尸检中常发现，后者常见于静脉滥用药物者。患者可有1 个或4个瓣膜同时受累，而三尖瓣是最常见的受损部位；病变特点为由血小板、纤维素及红细胞汇集而成的易破碎赘生物附着在心脏瓣膜上，赘生物脱落形成

16、栓子而造成脑、肺、脾、肾及冠状动脉的栓塞。marantic心内膜炎通常由于系统栓塞而受到医学界的关注；在无禁忌症的前提下，抗凝治疗是主要依赖的方法。合并感染性心内膜炎的AIDS病人，几乎唯一与沉溺于静脉滥用药物有关；最常见的受累器官是葡萄球菌性心耳。治疗包括给予适当的抗菌素；对于没有进展的AIDS病人倘若合并有心内膜炎的并发症则需外科手术治疗21。3.5 心肌损害 心肌损害包括非特异性和感染性心肌炎；而有证据表明心肌炎是扩张性心肌病的一个重要原因。3.5.1 心肌炎 尸检研究确定有50%以上AIDS患者的死亡原因是心肌炎；有3183%的患者有充血性心力衰竭的症状及体征22。多数心肌炎的病因是特

17、发的，通过广泛涉及的感染因素而诱发；其病因有细菌：分支杆菌属结核菌及分支杆菌属avium复合物。真菌：新生隐球菌隐球菌赘生物、曲霉菌、白色念球菌、荚膜组织胞浆菌及球孢子菌。原生动物：兔弓形虫。病毒：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、柯萨奇病毒和HIV23。3.5.2 病理组织学模型 主要包括心肌细胞损伤而没有细胞的炎性浸润以及淋巴细胞浸润而伴有心肌细胞坏死（后者附和Dallas 组织学标准所诊断的心肌炎）。有研究报道60例AIDS尸检资料以Dallasb 标准确定其中有25 例（42%）为心肌炎；在40例（67%）中观察到心肌细胞有纤维浸润；在38% 的病例中有右室扩张或肥大。在AIDS病人合并肺动

18、脉高压时右室扩大并不常见，作者推测为心肌炎造成的心肌弥漫性动度减弱，可导致一定程度的心室代偿性肥大和扩张，最终成为扩张型心肌病24。3.5.3 机会致病菌感染 AIDS病人的心肌受累多数为机会致病菌感染，极少病因为单纯心肌病变；因而心肌受累通常源于心外病变和多系统感染。现已证实AIDS病人的心肌内有形形色色的机会致病菌感染，特别是兔弓形虫、结核杆菌、隐球菌和巨细胞病毒最常见。德国的一项回顾性调查所统计的80例AIDS病人的尸检资料证实心肌受累最常见的病因为颅外兔弓形虫感染。在74例病人中有12例（16% ）心肌纤维中存在有兔弓形虫滋养体或假囊肿，4例符合小灶性心肌炎，伴有灶性坏死、淋巴细胞级组

19、织细胞的浸润。而在法国的一项170例AIDS病人尸检资料中有21例（12%）为心肌弓形虫感染，心肌的组织病理学检查证实有5例为广泛的心肌损害；有趣的是3例心肌受累者同时伴有脑部病变。结核性心肌损害多发生在有细胞免疫缺陷状态时，资料表明结核菌是心肌炎最常见的病因，然而，在AIDS病人心肌结核并没有显著的特征；相反，心包结核已确定有广泛的传播过程24。3.5.4 病毒感染 AIDS病人的组织学发现为单克隆细胞炎性浸润，则提示其心肌炎的病因为病毒或自身免疫原因。Currie等研究发现与对照组比较HIV 感染患者体内心脏特异性自身抗体（抗肌球蛋白自身抗体）数量显著增加，分别为15%与3.5%25。目前

20、AIDS相关性心肌炎的几种病毒已明确，而巨细胞病毒是心肌炎最常见的病因，由于其核内包涵体非常小因而在心肌内极为罕见。在一项56例AIDS尸检研究中，Niedt和Schinella测定了43例（77%）不同器官的组织学细胞溶解素，作者在4例有充血性心力衰竭、心律失常或心电图异常改变的患者中确定有核内包涵体和心肌炎；然而，研究者采用DNA位点杂交技术确定许多感染细胞包括肌细胞，但没有发现包涵体特点的证据。克萨奇B病毒是美国非AIDS心肌炎最常见的原因，且与AIDS相关性心肌炎有关25。 研究表明HIV是心肌炎的一个病因；HIV可直接通过细胞溶解素的作用产生肌细胞损伤或通过一个类似于AIDS相关亚急

21、性脑炎神经细胞损伤的“单纯旁观者破坏”作用机制。后者推测为HIV在心肌间质淋巴细胞和巨噬细胞内的复制所导致的淋巴因子释放或酶毒性的paracrine作用。事实上HIV直接侵袭而造成心肌细胞CD4受体丢失的可能性极少；可能的肌细胞损伤是由于HIV病毒粒子的侵入。已确定EB病毒有较强的侵袭力，可进入CD4阴性的受体细胞并导致HIV的复制26。3.5.5 扩张型心肌病 超声心动图及尸检研究证实AIDS患者中扩张型心肌病的发病率在10%30%以上；超声心动图的特点为四个腔室扩大，弥漫性室壁动度减弱，左室射血分数减低，而且在HIV感染的早期可出现左室舒张功能减低17。在一项952例AIDS无症状患者的超

22、声心动图随访（时间60±5.3个月）研究中，经超声心动图确定为扩张型心肌病的患者76例（8%），平均年发病率为15.9/1000,CD4计数<400个细胞/mm3的AIDS患者发生扩张型心肌病的概率较高27。AIDS发生心肌病的病因尚不清楚，有研究初步认定HIV-1可介导心脏损害的直接作用，HIV基因可以激活心肌细胞表面蛋白，诱导循环中的心脏自身抗体，触发有害的自身免疫反应17。有一项研究发现尽管患者没有心肌或心包病变，但死亡率为34%，而那些有心包病变的患者死亡率为71%，而有扩张型心肌病的患者死亡率则高达85%，心包积液和扩张型心肌病大发生都与CD4计数显著降低有关17。3

23、.6.心脏传导系统受累 淋巴细胞浸润性心肌炎、机会感染和药物性心脏中毒都能损伤AIDS患者的心脏传到系统，其临床表现主要为心电图异常变化，包括I度房室传到阻滞、左前半束支阻滞和左束支阻滞25。晚近有研究表明HIV感染常影响心脏的自律性，可造成严重的心脏环形自律性调节功能障碍，导致心率的变异性异常28。3.7冠状动脉病变 自1996年引入HAART以来，有许多关于年轻HIV患者采用蛋白水解酶抑制剂而发生心肌梗塞的报道，推测蛋白水解酶抑制剂与HIV感染患者心血管事件的高危险性有关。然而美国加利福尼亚大学的一项从1996年至2001年的冠心病住院率研究报告并没有显示HIV感染患者应用蛋白水解酶抑制剂

24、而增加心血管事件的发病率 。有趣的是另外一些研究提示采用HAART后心肌梗塞的发病率有增加趋势。针对这一问题的争议，有一项更大系列的前瞻性、多中心对照研究涉及23000多名HIV感染患者，随访时间为3年，最终结果将确立采用HAART是否与冠心病的发病率增加有关，初步结果将在2003年公布7。3.8 心脏损害的其他影响因素 目前认为AIDS相关性心肌病变所涉及的病因包括源于HIV1 或同时伴有心脏肥大的病毒心肌炎、心脏逆转录病毒、过多的内源性儿茶酚胺分泌、恶病质、硒缺乏和非治疗性药物如酒精、可卡因和海洛因的心脏毒性作用6。SFGH实验中滥用违禁药物的男性同性恋组，在HIV 感染的不同阶段与对照组

25、同性恋HIV阴性者比较已出现严重的左室舒张功能不全，特别是核苷类和双戊烷已证明有药理学毒性作用29。Herskowitz等报告的6 例AIDS 病人的心功能不全与应用AZT、ddI和ddC治疗有关，其中3例中止AZT治疗后心功能改善。另外，现已知心肌病变与AIDS卡波氏肉瘤病人应用阿霉素有关；同样心律失常与应用二性霉素B有关，心功能不全亦与应用三甲氧苄氨嘧啶（TMP）磺胺甲基异恶唑、内白细胞素2和2-干扰素有关。胞质分裂速度在心功能抑制中起作用；胞质分裂包括TNF、内白细胞素1、2和干扰素，是由免疫细胞分泌的可溶性蛋白。HIV 阳性病人产生“超水平”的胞质分裂，可导致心肌功能不全29。4 结论

26、 AIDS是一组临床症候群，对其病因、发病机制及流行病学态势的研究还有待于在更广泛的大系列临床工作中进行深入探索。AIDS所涉及的心脏损害包括心包病变、心包积液、心内膜炎、心肌炎、肺动脉高压、心脏传导系统病变及扩张型心肌病等，其亡率显著高于无心血管并发症的患者，因此对于HIV感染早期无心血管疾病症状的患者应定期采用超声心动图进行随访或筛选检查，无论对于提高患者生存质量还是降低死亡率都有重要意义。参考文献1.Gottlieb MS,Schroff R,Schranker HM,et al.Pneumocystis caribii pneumonia and moucosal candidiasi

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