工艺用水的设计、验证、运行和维护ppt课件

1、制药工艺用水的设计、验证、制药工艺用水的设计、验证、运转和维护运转和维护 廖爱国 浙江尖峰药业一、概 述v1、制药工艺用水的定义v2、纯化水与注射用水的区别v3、GMP对工艺用水系统的要求1、制药工艺用水的定义2019年版中国药典v工艺用水：药品消费工艺中运用的水，包括：v饮用水：符合生活饮用水规范国家GB5749-85。v纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反浸透法或其他适宜的 v 方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。v注射用水： 为纯化水经蒸馏所得的水。v无菌注射用水：为注射用水照注射剂消费工艺制备所得。2、注射用水与纯化水的主要区别 /注射用水纯化水制备途径不同上述上述内毒数要求不同0.25

2、Eu./ml/微生物限度10个/100ml100个/ml使用范围见验证指南3、GMP对工艺用水系统的要求1GMP 第三十四条第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的繁殖和污染；纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的繁殖和污染；储罐和保送管道所用资料应无毒、耐腐蚀；储罐和保送管道所用资料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应防止死角、盲管；管道的设计和安装应防止死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不零落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水储罐的通气口应安装不零落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用注射用

3、水的储存可采用80oC以上保温、以上保温、65oC以上保温循环或以上保温循环或4oC以下存放。以下存放。 接下页接下页3、GMP对工艺用水系统的要求2GMP第七十一条第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量规范，并定期检验，检验有记录工艺用水应符合质量规范，并定期检验，检验有记录应根据验证结果，规定检验周期应根据验证结果，规定检验周期接下页接下页3、GMP对工艺用水系统的要求3GMP附录一，第附录一，第5条条水处置及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水到水处置及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水到达设定的质量规范。达设定的质量规范。GMP附

4、录一，第附录一，第4条条 药品消费过程的验证必需包括工艺用水系统药品消费过程的验证必需包括工艺用水系统二、工艺用水纯化水、注射用水的设计要求v1、水质与水的净化技术与工艺流程。v2、纯化水/注射用水制备的设计要求。v3、纯化水/注射用水系统的设计要求1、水质与水的净化 水中的杂质包括： 1电解质 2溶解气体水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性形状存在，分子量大；通常用总有机碳TOC和化学耗氧量度COD来反映这类物质在水中的相对含量。 4悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物 5微生

5、物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原前处置、脱盐、后处置1.2 水的净化技术 一v 纯化水的制备以原水饮用水为原料，经逐级提纯水质，经适当的储存和分配运用水点出水，符合药典纯化水的要求；v 纯化水v制备系统 + 储存分配系统贮罐，分配，灭菌+1.2 水的净化技术脱盐技术v 视含盐量用电渗析、离子交换、反浸透技术除盐，或三者的不同组合。反浸透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。1.2水的净化技术后处置技术v紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤1.2 制 备 工 艺饮用水原水泵石英砂过滤器活性碳过滤器5um保安过滤一级RO二级RO高压泵中间水箱纯化水箱紫外杀菌除菌过滤运用点1运用点2运用点3絮凝剂阻

6、诟剂1.2 水的净化技术二 注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的储存和分配运用水点出水，符合药典注射用水的要求； 注射用水内螺旋多效蒸馏水机纯化水蒸馏+注射用水的储存、分配灭菌系统2.纯化水/注射用水制备的设计要求。2.1 普通原那么 以水源水质特性及用水要求为根据 应思索源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述一切处置技术2.2 预处置设计要求 一v预处置设备可据水质情况配备v 水源中悬浮物含量较高需设置砂滤多介质v水源中硬度高，需添加软化工序v水源中有机物含量较高，需添加凝聚，活性炭吸附v水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反浸透的影响，

7、需加氧化复原处置通常加NaHSO3v水源中CO2含量高时，需采用脱气安装v水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌2.2 预处置设计要求二v 选用多介质过滤器和软化器，那么要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、储存、保送须防腐。 v 选用活性碳过滤器，要求有反洗，消毒功能。 2.3 脱盐过程及其后处置设计要求1v去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、储存、保送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐； v假设采用反浸透安装，其进口处须装保安过滤器材或是3； v经过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表； v循环管线应设电导仪手动自动记录； v 2.

8、3 脱盐过程及其后处置设计要求2v紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或改换紫外灯管 ；v阴、阳混床及反浸透安装，EDI，应设有定期反洗安装v前处置阶段管材选用B工程塑料等耐压，应耐腐蚀资料，在反浸透高压泵后，应选用不锈钢材2.4 注射用水系统设计要求 蒸馏水机的设计要求蒸馏水机的设计要求A.A. 材质：材质：316L316L不锈钢资料，抛光并钝化处置不锈钢资料，抛光并钝化处置 B.B. 焊接焊接 C.C. 控制控制 D.D. 冷凝器冷凝器 E.E. 排气排气 3. 纯化水/注射用水储存及分配系统设计3.1 纯水/注射用水储存及分配系统设计的重要原那么尽量运用新

9、颖制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：坚持循环储管和运输管道无死角和盲管：无盲管3D规那么无球阀无玻璃液位计管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个保送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒/灭菌安装：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，假设采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器3.2注射用水的储存，分配系统的设计要求1 A、316L不锈钢制造，内壁电抛光并钝化处置。 B、贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。 C、采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要顺应压力和凝水流量。 D、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水

10、的措施。 E、贮罐内维持一定的压力，并设有平安排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防保送泵吸口发生气蚀。 F、保送泵耐受高温，并选择机械密封，为坚持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。 G、泵的光滑剂采用水本身。 H、 管路采用热熔或氩弧焊接衔接，或者采用卫生夹水分段衔接。3.2注射用水的储存、分配系统的设计要求 I、管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。要防止软管衔接的结水问题。 J、管路采用循环布置，回水流入储存罐，回水应装用压力调理阀和流量显示器。 K、运用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。 L、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜资料

11、应耐受高温消毒，常 为聚丙氟乙烯材质。 M、储存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制 调理器。 N、用蒸汽消毒时，保证最冷点消毒温度在121oC以上。 P、整个系统设置必要的取样阀，取样阀应防止死角，耐受灭菌操作。3.3、灭菌方法通常有以下灭菌方法1 热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环，1小时以上 纯化水系统采用2 热力灭菌-1210C以上，30分钟以上， 注射用水储存分配系统采用3 化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处置阶段4 臭氧消毒5 紫外线消毒 热力灭菌时，要求系统的各个角落均要到达蒸汽的设定温度并坚持一定时间，假设疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网

12、中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，能够污染整个系统或使灭菌周期缩短。 活性炭可采用巴氏消毒4、纯化水、注射用水系统的验证 1 、系统安装确认、系统安装确认 1.1 文件预备文件预备-流程图、设计参数、调试流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作记录、仪表鉴定记录、操作SOP 1.2 安装确认安装确认-对照图纸、规范检查安装对照图纸、规范检查安装及水电汽气、仪表等安装、衔接情况及水电汽气、仪表等安装、衔接情况 1.3 管道确认管道确认-焊接质量、清洗纯化水、焊接质量、清洗纯化水、碱液、冲洗、钝化、消毒碱液、冲洗、钝化、消毒 1.4 仪器仪表确认仪器仪表确认-准确度、灵敏度准确度

13、、灵敏度 2、 系统运转确认系统运转确认 2.1 检查设备运转检查设备运转-按设备逐个检查按设备逐个检查 2.2 操作参数检测操作参数检测-按设计和操作手册检按设计和操作手册检测测 2.3 检查管路管件检查管路管件-管道、阀门、密封圈管道、阀门、密封圈纯化水、注射用水系统的验证 3、 系统验证 验证时间-一周5天或7天为一周期，延续3次 取样频率-储水罐、总送回水口天天取，各运用点一 周期1次，延续3次 合格规范-按药典4 、系统监控 取样点水质不合格应重新取样验证 验证合格后，应继续监测1年。储罐、总管、运用点每周1次， 最远点每天1次 系统改建、长期停产后要重验证 调查在全年四季源水水质动

14、摇及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。 三个阶段合计一年时间。5、纯化水、注射用水系统的日常维护部位维护项目维护周期1、原水箱罐内清洗一次/季2、机械过滤器正洗 反洗P0.08MPa或SDI 43、活性碳过滤器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳过滤器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更换消毒/3月 更换/年 定期补充6、RO膜2柠檬酸清洗P0.4MPa 或每半年7、RO膜消毒剂浸泡 停产期8、纯化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外灯管 定时更换 进口7000h 国产2000h10、注射用水罐、管道 清洗 灭菌 一次/每周11、除菌过滤器在线消毒灭菌 更换 每月检测 每

15、年更换12、呼吸器在线消毒灭菌 更换每两月检测 每年更换纯化水、注射用水系统的日常检查部位检查项目检查周期1、饮用水防疫站全检至少一次/每年2、机械过滤器P SDI 一次/2h3、活性碳过滤器P 一次/2h4、活性碳过滤器余氯 一次/2h5、RO膜P 电导率 流量 一次/2h6、紫外灯管计时器时间 二次/每天7、纯化水电导率 酸碱度 氨 氯化物 一次/2h8、纯化水 全检 每周9、注射用水 电导率 PH 氨 氯化物 一次/2h10、注射用水 全检 每周11、注射用水温度 储灌 回水温度 一次/2h 疏水性呼吸器的积水问题1、呼吸器作用：向贮罐注水水时，空气向外排出， 贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空形状。2、疏水性材质: 聚四氟乙烯 3、过滤器底部结水的质量风险： 微生物的生长、 罐体吸扁、 冷凝水倒流4、采取的防止措施 a 滤器顶部不易直通上端，易改用弯头 b 滤器底部加排液阀 c 在过滤器的外壳，加一柔性加热隔热套， 可以防止冷凝水的产生。 40 d b与c结合运用