FDA警告信典型案例分析

1、FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析 目录目录 1. 1.什么是什么是FDAFDA警告信警告信 2. 2.引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷 3. 3.警告信案例分析警告信案例分析FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n什么是什么是FDAFDA警告信？警告信？n 警告信是警告信是FDAFDA针对企业严重违法行为的一个针对企业严重违法行为的一个事先通知，目的是给企业一个机会，在启动事先通知，目的是给企业一个机会，在启动强制措施前，企业自愿并立即采取相应的改强制措施前，企业自愿并立即采取相应的改进措施。进措施。n 企业的改进措施包括停止发货、召回违规产企业的改进措施包括停止发货、召

2、回违规产品、改进内部程序与控制措施等。品、改进内部程序与控制措施等。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n什么是什么是FDAFDA警告信？警告信？n 对企业违法行为进行警告不是法律赋予对企业违法行为进行警告不是法律赋予FDAFDA的责任。警告信是非正式的，只有告戒性质。的责任。警告信是非正式的，只有告戒性质。n 根据违法的实际情况，在发警告信之后或同根据违法的实际情况，在发警告信之后或同时，时，FDAFDA可能采取强制措施，包括召回、没收、可能采取强制措施，包括召回、没收、禁止使用、行政扣留、民事罚款、起诉等。禁止使用、行政扣留、民事罚款、起诉等。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例

3、分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 药品被污物、微生物、毒性化学物质、或一药品被污物、微生物、毒性化学物质、或一定数量的其他化学物质污染，或因发现有明定数量的其他化学物质污染，或因发现有明确污染途径的潜在的污染（设施设备系统、确污染途径的潜在的污染（设施设备系统、生产系统）。生产系统）。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 没有展示原料药批次符合已建立的质量标准，如没有展示原料药批次符合已建立的质量标准，如USPUSP、 客户标准，而标签上曾声明符合某标准。（质量系统）客户标准，而标签上曾声明符合某标准。（质量系统）n 没有履行

4、药物申请中的承诺，包括没有履行药物申请中的承诺，包括DMFDMF文件。文件。DMFDMF文文件中所有要求的文件应准确，并是现行的，如生产工件中所有要求的文件应准确，并是现行的，如生产工艺过程、杂质档案，以及与原料药生产有关的其他标艺过程、杂质档案，以及与原料药生产有关的其他标准与程序。（质量系统）准与程序。（质量系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 售出的原料药产品不符合已建立的质量标准。售出的原料药产品不符合已建立的质量标准。（质量系统）（质量系统）n 故意混批以稀释或掩盖污物或其他有害的污故意混批以稀释或掩盖污物或其他有害的污染物，或

5、混批以掩饰一个关键的质量缺陷，染物，或混批以掩饰一个关键的质量缺陷，以便得到合格批次。（生产系统）以便得到合格批次。（生产系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 未能从化学、微生物方面证明用于原料药最未能从化学、微生物方面证明用于原料药最后工序的水和其他溶剂适用、而没有对产品后工序的水和其他溶剂适用、而没有对产品质量有副面影响。（物料系统）质量有副面影响。（物料系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 关键工艺步骤缺乏充分验证，尤其是原料药关键工艺步骤缺乏充分验证，尤其是原料药的最后分离与

6、纯化工艺，或有证据表明原料的最后分离与纯化工艺，或有证据表明原料药工艺过程控制不充分。工艺控制不充分表药工艺过程控制不充分。工艺控制不充分表现在：重复出现失败批，或出现最后收率大现在：重复出现失败批，或出现最后收率大范围的波动。（质量系统、生产系统）范围的波动。（质量系统、生产系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 对原料药工艺采用回顾性验证的方式进行验证，工对原料药工艺采用回顾性验证的方式进行验证，工艺发生了重大变更，或没有杂质档案数据，或由于工艺发生了重大变更，或没有杂质档案数据，或由于工艺的变数，重复出现批失败的情况。（质量系统、生艺

7、的变数，重复出现批失败的情况。（质量系统、生产系统）产系统） n没有对每个原料药的工艺建立杂质档案。（试验室系没有对每个原料药的工艺建立杂质档案。（试验室系统）统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 没有展示返工产品（没有展示返工产品（Reprocessed productReprocessed product）符合所）符合所有已建立的标准、规程和产品特性。（质量系统、试有已建立的标准、规程和产品特性。（质量系统、试验室）验室）n 没有检测可能转入产品中的生产过程中使用的溶剂没有检测可能转入产品中的生产过程中使用的溶剂的残留。溶剂残留的测定方

8、法要求有一定的灵敏度。的残留。溶剂残留的测定方法要求有一定的灵敏度。（试验室系统）（试验室系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 没有正式的工艺变更控制程序，以评估可能没有正式的工艺变更控制程序，以评估可能影响产品质量起始物料、设施、公用系统、影响产品质量起始物料、设施、公用系统、设备、工艺过程和包装材料的变更。（所有设备、工艺过程和包装材料的变更。（所有系统）系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 没有保存批记录和质量控制记录。（质量系统）没有保存批记录和质量控制记录。（质量系统）n

9、制定原料药的使用期限基于不完整的稳定性研究结制定原料药的使用期限基于不完整的稳定性研究结果。或没有进行强化降解试验，对可能在贮存期间升果。或没有进行强化降解试验，对可能在贮存期间升高的降解产物进行分离、鉴别和安全性确认。（试验高的降解产物进行分离、鉴别和安全性确认。（试验室系统）室系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n引发警告信的常见缺陷引发警告信的常见缺陷n 检验方法不完善，或没有经过验证。或使用检验方法不完善，或没有经过验证。或使用的对照品确认数据不充分、或对照品无法追的对照品确认数据不充分、或对照品无法追踪。（试验室系统）踪。（试验室系统）n 包装与贴签过程可能会导致标签错误

10、的重大包装与贴签过程可能会导致标签错误的重大风险。（包装贴签系统）风险。（包装贴签系统）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1 1工厂名称工厂名称Spolana a.s国别国别捷克检查日期检查日期2000.06.27-29483483答复日期答复日期2000.07.25警告信日期警告信日期2000.10.30检查范围检查范围原料药（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：QC用于原料、成品和稳定性试验的分析仪器和设备没有建立书面校验规程。另外，委外校验的数据和结果也没有QC/QA的检查、审核和批准。 检查发现：检查

11、发现：- 分析仪器设备没有根据一个规程定期校验；-许多仪器没有校验标签；-校验记录不完整，没有原始数据、色谱图、光谱图和计算过程。-校验记录没有经过审核与批准。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-2000.07.25 答复8月30日前建立仪器校验通用规程，10月31日前建立各仪器校验规程与标准。这些程序将规定校验频率，校验项目，校验范围，记录、报告、数据保存的与QA/QC审核的程序等。-FDA要求提供这些书面程序，以便审核。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例1/1/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：某一杂质内

12、部工作标准品没有对照USP对照品正确地标定。 检查发现：检查发现：标定时使用的仪器没有根据其使用目的校验。 缺陷分析：缺陷分析：-答复时承诺在2000年12月31日前对仪器校验后，重新对工作标准品标定。-FDA认为，该工厂年末前仍会用未标定的工作标准品检验。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2 2工厂名称工厂名称西安一工厂国别国别中国检查日期检查日期2009.07.27-30483483答复日期答复日期2009.09.02警告信日期警告信日期2010.01.28检查范围检查范围原料药（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷1 1 缺陷描述

13、：缺陷描述：质量部门不能保证对物料正确检验，并报告检验结果。 检查发现：检查发现：用一批原料Y584-090301的红外光谱代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始记录，以支持放行。 缺陷分析：缺陷分析：答复不充分，仅粗略地对记录进行了复核，没有综合性调查。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：质量部门不能对红外光谱替代使用进行有效控制。 检查发现：检查发现：质量部门不能履行自己的职责，保证原料药按GMP要求控制，以满足事先确定的质量标准要求。 缺陷分析：缺陷分析：答复中提到撤换相应检验人员和部门经理，没有一

14、个全面的计划，确保检验数据的可靠性。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例2/2/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：红外光谱的原始数据可以改动。 检查发现：检查发现：没能充分控制日常检验中原始数据的任意改动。 缺陷分析：缺陷分析：答复中仅提到购进并安装新的计算机服务器贮存与打印原始数据，但没有提供工厂如何保证数据的可靠性。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3 3工厂名称工厂名称桂林一药厂国别国别中国检查日期检查日期2006.03.13-16483483答复日期答复日期2006.04.24警告信日期警告信日期2006.07.23检查范围检查范围兽用和人用原料药（

15、API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：不能确保GMP有关的记录真实准确，这些记录包括但不限于批生产记录、过程控制记录和确认报告。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 检查发现：检查发现：左旋咪唑批记录和确认报告中的数据不可靠。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例3/3/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-答复中提到修订批生产记录管理程序、原始数据管理程序，解聘责任人员，重新对员工GMP培训。-FDA认为答复中没有提及确认报告真实性如何保证。培训只有2006年4月1日的开

16、始时间，没有提到什么时间完成。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4 4工厂名称工厂名称沈阳一药厂国别国别中国检查日期检查日期2007.08.27-30483483答复日期答复日期2007.10.01警告信日期警告信日期2007.10.31检查范围检查范围原料药（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：生产设施设备没有得以维护，以避免原料药受到污染。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 检查发现：检查发现：设备口上方的天花板损坏，且没有清洁；设备口附近的窗户敞开；油漆小滴流

17、入设备口；设备上有油漆剥落碎片；加料管道中有一棕色残渣。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷1 1 缺陷分析：缺陷分析：-答复中提到2006年5月后没有生产，但管道中残留的棕色杂质有可能与工艺过程有关。如是这样，这些杂质很可能是产品生产时长时间累积起来的。-从现场看，产品会受到潜在的污染。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷2 2 缺陷描述：缺陷描述：质量管理部门没有全面监控和评估生产与试验室有关的控制。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例4/4/缺陷缺陷2 2 检查发现与分析：检查发现与分析：本次483发现的

18、问题，在2003年检查后于10月7日出具的483中的缺陷重复发生，包括稳定性样品没有定期检验等。上次检查后的承诺没有履行。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5 5工厂名称工厂名称Tomita Pharmaceutical Co., Ltd国别国别日本检查日期检查日期2007.07.31-08.02483483答复日期答复日期-警告信日期警告信日期2008.01.14检查范围检查范围原料药（API）FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：没有对OOS结果进行调查，以确定需要采取的纠正与预防措施。 FDA警告信典型案例分析

19、警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 检查发现：检查发现：检查过程中最少发现7起OOS结果，该结果没有展开试验室以外的调查，以确认事件的起因。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例5/5/缺陷缺陷1 1 案例分析：案例分析：任何OOS结果都应该根据规定的程序进行调查，并记录。调查程序应包括数据分析、调查范围的评估、问题原因、纠正与预防措施及结论。 OOS调查应联系到与失败或偏差有关的其他批批次。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6 6工厂名称工厂名称Pierre Fabre Medicament Production国别国别法国检查日期检查日期

20、2009.09.01-09.08483483答复日期答复日期2009.09.29警告信日期警告信日期2010.03.26检查范围检查范围制剂FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6/6/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：没有全面深入调查无法解释的偏差和失败批次。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例6/6/缺陷缺陷1 1 检查发现与缺陷分析：检查发现与缺陷分析：一注射剂产品验证批生产收率超出正常控制范围，工厂调查后认为是由于灯检时发现单位体积中微粒含量较高引起。 FDA认为问题的根源没有找到，检查中发现后续的二个验证批次收率也出现了超标。微粒对产品质量的影响也没

21、有全面地评估。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7 7工厂名称工厂名称Eli Lilly & Company国别国别美国检查日期检查日期2009.07.08-31483483答复日期答复日期2009.08.21警告信日期警告信日期2010.02.05检查范围检查范围原料药FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7/7/缺陷缺陷1 1 缺陷描述：缺陷描述：工厂没有对关键偏差或不符合质量标准的失败批进行充分调查。 FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例7/7/缺陷缺陷1 1 检查发现：检查发现：偏差调查后对36个批次产品进行了处置，处置依据是没有

22、验证的检验方法的检验结果。 缺陷分析：缺陷分析：36个批次中24批根据调查结果得以放行，但没有评估为什么这些批次符合其适用目的。FDA要求提供测定方法与其原理，对制剂产品的影响和产品安全性有关信息等。FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例8 8工厂名称工厂名称Taro Pharmaceuticals U.S.A.,Inc.国别国别美国，工厂在加拿大检查日期检查日期2008.07.28-31483483答复日期答复日期2008.09.26警告信日期警告信日期2009.02.05检查范围检查范围制剂FDA警告信典型案例分析警告信典型案例分析n案例案例8/8/缺陷缺陷1 1 检查发现：检查发现：有5个失败批次的倍他米松戊酸酯没有调查出根源，这些批次在稳定性试验时出现某杂质和总杂不合格，批间有大的波动。 缺陷