羟基与羰基的保护

1、1羟基的保护与去保护羟基的保护与去保护2羟基的保护羟基的保护 羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链。、聚醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等多种官能团。多种官能团。 在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反

2、应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇的全合成。醇的全合成。3应用最广泛的几种保护基应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护硅醚保护基基l 苄醚保护苄醚保护基基l 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 其他保护基其他保护基 u三甲基硅醚三甲基硅醚 (TMS-OR) (TMS-OR)u叔丁基二甲

3、基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR(TBDPS-OR ) 羟基保护主要将其转变为相应的羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，醚或酯，以醚更为常以醚更为常见。一般用于羟基保护的醚主要有见。一般用于羟基保护的醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为多见。化学中较

4、为多见。4硅醚保护的优点硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有： l易保护，也容易去保护易保护，也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。及电子效应是影响反应的主要因素。 l 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺

5、如TBAFTBAF脱除，脱除，其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅- -氧氧之间的亲和性。之间的亲和性。 硅硅- -氮键的结合远比硅氮键的结合远比硅- -氧键来的弱，硅原子优先与羟基上氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。 5硅醚保护的稳定性硅醚保护的稳定性 硅醚对酸和碱都敏感；硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有但是不同的硅醚对酸，碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素相对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为

6、：在酸中的稳定性为：TMS (1)TES (64)TBDMS (20,000)TIPS (700,000)TBDPS (5,000,000) 在碱中稳定性为：在碱中稳定性为：TMS (1)TES (10-100)TBDMSTBDPS (20,000) TIPS (100,000) 一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要选用不要选用TMSTMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。Si ORTMS-ORSi ORTES-ORSi ORTBDM

7、S-ORSi ORTIPS-ORSiPhPhORTBDPS-OR6硅醚去保护硅醚去保护硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去硅醚可以用酸或碱或四烷基氟化胺脱去 在用在用TBAFTBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或层析或HPLCHPLC很难除干净，而季铵盐的质谱丰度很难除干净，而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: (Bu4N+: 242)242)又特别的强有时会干扰质谱，因此这时需要使用四甲又特别的强有时会干扰质谱，因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。 一般情况下，在一般情况下，在TBDMSTBDM

8、S基团存在时，断裂基团存在时，断裂DEIPS( DEIPS( 二乙基异二乙基异丙基硅基丙基硅基) ) 基团是较容易的。但实际得出的一些结果是相反的。基团是较容易的。但实际得出的一些结果是相反的。在这些例子中，在这些例子中，分子结构中空间阻碍分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。是产生相反选择性的原因。 烷基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容烷基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保护。易去保护。降低硅的碱性还可以用于改变降低硅的碱性还可以用于改变LewisLewis酸催化反应的结酸催化反应的结果，并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基果，并且有助于选择

9、性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。可以提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。 7三甲基硅醚三甲基硅醚(TMSOR)(TMSOR)12HOOOTESHOBzOHOAcOAcOTMSOOOTESMe2HSiOBzOHOAcOAcOTMSCl, imdazoleJ. Org.Chem. 1996, 61, 2065 许多硅基化试剂许多硅基化试剂( (如如TMSClTMSCl，TMSOTfTMSOTf) )均可用于在各种醇均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容

10、易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解, ,三甲基硅三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发度而利于气相色谱和质谱分析。挥发度而利于气相色谱和质谱分析。 TMSCl, imdazoleOCH2OBnOHOOCH2OBnOTBDMSODMFJ. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 61908叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 -(TBDMS-OR or TBS-OR)-(TBDMS-OR or TBS-OR)A:一般来说，在分子中羟基位阻不大时主要通过一般来说，在分

11、子中羟基位阻不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大时则采用较强的但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂硅醚化试剂TBSOTf来实现。来实现。OHCNCH3HTBSOCNCH3HTBSOTfJ.Org.Chem. 1987, 52, 622Py. CH3CNB:生成的叔丁基二甲基硅醚在多种有机反应中是相当稳生成的叔丁基二甲基硅醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。C:在伯、仲醇中，在伯、仲醇中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。基相对来说较易于与伯醇反应。9E:TBS醚的

12、断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除体系去除TBS，若有对强，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系去除。体系去除。 OOTBSONHBocTBSOOOTBSONHBocHOAcOH/H2O/THFTetrahedron Lett. 1988, 29, 6331C:它对碱稳定它对碱稳定, 在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的在碱性水解

13、时的稳定性约为三甲基硅醚的104倍。相对来说对酸敏感些。倍。相对来说对酸敏感些。TBS醚的生成和断裂的难醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。同的分子进行选择性保护。10叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 -(TBDPS-OR)-(TBDPS-OR) i-Pr2NEt/t-BDPSiCl/CH2Cl2OHTBDPSOHOOHJ.Org. Chem, 1992, 57, 1722 A:A:在酸性水解条件下在酸性水解条件下TBDPSTBDPS保护基比保护基比TBDMSTBDMS更加稳定（约更加稳定（约

14、100100倍），而倍），而TBDPSTBDPS保护基对碱的稳定性比保护基对碱的稳定性比TBDMSTBDMS要差。要差。 B: B:由于该保护基的分子量较大，容易使底物固化而易由于该保护基的分子量较大，容易使底物固化而易于分离。于分离。TBDPSTBDPS保护基对许多与保护基对许多与TBDMSTBDMS保护基不相容的试剂保护基不相容的试剂显出比显出比TBDMSTBDMS基团更好的稳定性。基团更好的稳定性。OOTHPC6H5Bu4N+F-/THFHOTHPOC6H5SiPhPhCan. J. Chem. 1975, 53, 297511三异丙基硅醚保护三异丙基硅醚保护 -(TIPS-OR)-(T

15、IPS-OR) 酸性水解时，有较大体积的酸性水解时，有较大体积的TIPSTIPS醚比叔丁基二甲基硅醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。醚要更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPSTIPS基基碱性水解时比碱性水解时比TBDMSTBDMS基或基或TBDPSTBDPS基稳定。相对于仲羟基，基稳定。相对于仲羟基，TIPSTIPS基对伯羟基有更好的选择性基对伯羟基有更好的选择性。OPMBMOMON(OCH3)CH3HOOPMBMOMON(OCH3)CH3TIPSOTIPSOTf/CH2Cl22,6-lutidineJ. Org. Chem. 1995, 60, 7796

16、12苄醚类保护及脱除苄醚类保护及脱除 苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚 2.1 2.1 苄基醚保护羟基苄基醚保护羟基 A:A:一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中流即可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用慢可用DMFDMF做溶剂，提

17、高反应温度，或加做溶剂，提高反应温度，或加NaI,KINaI,KI催化反应。催化反应。 XXXPhPhPhMeO13OOTrAcHNHOOMeOOTrAcHNBnOOMeBnBr, NaHDMFBull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1529OOHOOK2CO3/EtOHBnCl14 B:苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想是理想的催化剂，用的催化剂，用Pt时会产生芳环上的氢化作用。时会产生芳环上的氢化作用。 非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O-脱苄；脱苄； 在氢化体系中加入在氢化

18、体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解，但可使可以防止苄基被裂解，但可使双键发生还原。双键发生还原。苄基的脱保护苄基的脱保护:15OAcHNOBnMeONHAcHOAcHNOHMeONHAcH10%Pd/C/H2J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 174616苄基的氢解苄基的氢解SolventReaction rate(mm H2 / min /0.1g cat)THF40Hexanol25Methanol5Toluene2Hexane6苄基的氢解（脱保护）有溶剂的作用，如下列表苄基的氢解（脱保护）有溶剂的作用，如下列表 Effect of solvent on the

19、hydrogenlysis of benzyl ether17对甲氧基苄基醚对甲氧基苄基醚 OOHOBnHHOMPMOBnHHNaH, DMFOMeClH2C 特点：羟基上对甲氧基苄基保护的方法和苄基类似。特点：羟基上对甲氧基苄基保护的方法和苄基类似。一般而言，对甲氧基苄醚在合成中更为常用。一般而言，对甲氧基苄醚在合成中更为常用。 但脱除除了氢解的方法外，还可以氧化除去。但甲但脱除除了氢解的方法外，还可以氧化除去。但甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。护。Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459OMP

20、MOBnHHOOHOBnHHDDQCH2Cl2-H2O18Cleavage of MPM, DMPM, and TMPM ethers with DDQ in CH2Cl2/H2O at 20 oCProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iiiProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iii3,4-DMPMEETHP MOMEETHP OOOOOOTHPMOMEE20 THP THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时它体，因为在四氢吡喃

21、环上新增了一个手性中心。（有时它会使会使NMRNMR谱的表达有点困难）。尽管如此，谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有机合它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于分离，成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被出去。通对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被出去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入可被用来引入THPTHP基团。基团。3.1 THP(2-3.1 THP(2-四氢吡喃四氢吡喃) )保护羟基保护羟基TBDPSOHOC6H5TBDPSO

22、THPOC6H5DHP/PPTSCOTHPC6H5OHCROHC C C6H5OHRPPTS/EtOH/50oC21 MOM MOM是一般是通过是一般是通过MOMClMOMCl-DIEA -DIEA 引入；其对酸还是引入；其对酸还是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。3.2 MOM3.2 MOM保护羟基保护羟基OPMBOHTBDPSOMOMCl,DIEA, CH2Cl2OPMBOMOMTBDPSOOPMBOMOMTIPSOCO2CH3OOPMBOHTIPSOCO2CH3OHCl(gas)/iPrOH,55oC223.3 EE3.3 EE（

23、CHCH3 3CHCH2 2OCHOCH3 3CH-ORCH-OR）保护羟基）保护羟基EEEE的性质和的性质和THPTHP很相似。很相似。OOHOHOOTBDMSH2C CHOEtTsOHOOEEOHOOTBDMSJ.Am.Chem.Soc. 1981,103,2427CO2C2H5EEOOHHOPPTSJ.Am.Chem.Soc. 1986,108,1035233.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基保护羟基 SEM- SEM-作为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护作为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护可以通过四烷基氟化

24、胺来脱去。可以通过四烷基氟化胺来脱去。SEMSEM醚对分解四氢吡醚对分解四氢吡喃基喃基(THP)(THP)和叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二甲基硅醚(TBS)(TBS)的酸性条件的酸性条件(AcOH-H2O, THF, 45(AcOH-H2O, THF, 45o oC, 7C, 7小时小时) )是稳定的。是稳定的。ROH+TMSOCH2CH2OCH2ClDIEA,CH2Cl2ROOTMSROOTMSROH+CH2O+H2C CH2+Me3SiFBu4N+F-TL, 1980,334324其他羟基保护基其他羟基保护基BnOOBnOBnOBnOHHOAllyl Br/NaOHBnOOBnOBnOBnOH

25、AllylOJ.Org.Chem. 1969, 23674.1 4.1 烯丙基保护羟基烯丙基保护羟基 有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见的，原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然，见的，原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然，烯丙醚不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试烯丙醚不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。但它在中等强度的酸性条件（剂。但它在中等强度的酸性条件（1 1N N HClHCl，回流，回流，1010小时）小时）下稳定。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方下稳定。在大量其它保护基存在下有

26、许多温和的脱保护方法。其总体上的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中法。其总体上的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。的主干。ROCH2CH=CH2Rh(I)ROCH=CHCH3pH2CH3CH2CHOROH+254.2 4.2 酰化成酯保护酰化成酯保护 醇通过酯的保护一般在糖化学中较为多见，一般主要通醇通过酯的保护一般在糖化学中较为多见，一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最

27、为常用，由于该方法不其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入能乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂（酰化催化剂（DMAP, 4-PPYDMAP, 4-PPY）等。）等。 苯甲酰化的常用方法是苯甲酰化的常用方法是BzClBzCl或或Bz2O/Bz2O/吡啶。特戊酰化的吡啶。特戊酰化的常用方法是常用方法是PvClPvCl / /吡啶吡啶, 0-75, 0-75。这些酰基化对伯醇选择性。这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇，选择性特戊酰基要大于仲醇，选择性特戊酰基 苯甲酰苯甲酰 乙酰基；有时特戊酰乙酰基；有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。基可化学选择性的上在伯醇上。26NN HOHCNNN BzOBzCNBzCl/PyrJ.Org.Chem. 1981, 46, 5252OHCH3HOOHPvCl, PyrOPvCH3HOOHJ.Am.Chem.Soc. 1980,102,7962NOAcCO2CH3HHNOHCO2CH3HHK2