足剂量左乙拉西坦是疗效的保证培训讲学

1、足剂量左乙拉西坦是疗效的保证患病率7.0，全国有900万癫痫病人；活动性癫痫患病率4.6；活动性癫痫的治疗缺口：61.8%-75.6%；治疗中存在的问题1 诊断问题2 用药不规范 用药量小 不合理的2种或2种以上药物合用3 中药暗中加西药4 没有经过科学验证的疗法 皮下埋藏药片、“穴位”埋线、 割治、头皮埋 磁铁、“治疗仪”5 偏方、巫术6 外科治疗 不讲求科学慎重定位，追求数量。用药前思考最佳首选药物是什么？什么是最佳初始剂量和加量计划？不良反应的发生率如何？什么是合理的目标剂量？最恰当的药物组合是什么？主要内容简单介绍: 药物量效关系12534足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：

2、左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5总体评价增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性刘丽丽. 临床合理用药杂志 2014; 7(29) : 77Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13.疗效 耐受性 在一定范围内，用药的剂量决定着靶部位的浓度，而药物的效应则与靶部位浓度呈正相关关系AEDs的许多不良反应与剂量相关，减少药物剂量可减少不良事件药物剂量合理的目标剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡7疗效和副作用的最佳平衡疗效最佳副作用最小Edward Faught. Epileptic Disord 20

3、12; 14 (2)_ 114-2AEDs在体内的量效关系疗效AEDs的三种可能剂量-疗效模式疗效随剂量呈线性增加疗效在较低剂量时即比较稳定，增加剂量获益不明显达到阈剂量后才出现明显疗效Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2剂量疗效的理论型式剂量比发作减少中位值（） A曲线代表：苯妥英钠 血药浓度治疗窗：10-20g/ml中毒量：20-30g/ml 出现眼球震颤 30-40 g/ml出现运动失调 40g/ml 共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18g/ml时已具有非线性动力学性质。AEDs在体内的量效关系副作用图：AUC与剂量

4、的关系：非线性药物动力学：线性药物动力学剂 量B左乙拉西坦具有线性药代动力学特征Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的血药浓度-时间曲线图左乙拉西坦的Tmax（血药达峰时间）和t1/2（半衰期）不随剂量变化，说明该药在体内表现出线性药代特征（注：LEV的Tmax=1.3 hr，t1/2为：Adults 68 hr, elderly 1011 hr, children 6 hr）主要内容简单介绍: 药物量效关系121234足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使

5、用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5总体评价首个AED达无发作的常见剂量AEDSDose range卡马西平400mg/d丙戊酸钠600-1000mg/d拉莫三嗪125-200mg/d左乙拉西坦1000mg/dPerucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56.左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低IMS Report for Keppra 2015 NPS Tracking Study左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量左乙拉西坦在成人患者中的日剂量平均日剂量（mg/d）亚洲国家的

6、左乙拉西坦平均日剂量1000mg/天2000mg/天平均日剂量：1056mg/天最小有效剂量:成人：1000mg/d儿童： 20mg/kg/d最大推荐剂量：成人：3000mg/d儿童： 60mg/kg/d左乙拉西坦量的推荐剂量范围： 左乙拉西坦产品说明书 2009版左乙拉西坦目标剂量？1000mg?2000mg?3000mg?4000mg?左乙拉西坦中国批准的说明书推荐治疗剂量为1000mg/天-3000mg/天主要内容简单介绍: 药物量效关系121734足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5总体评价例一：左乙拉西坦的量效关

7、系例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg）18左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.研究概况研究概况19Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.此交叉研究分为4期：基础期、两个连续治疗期（A期和B期）及停药期（或进入随访期）其中治疗期由24周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和12周的评估期（稳定剂量）组成主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率）次

8、要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基础期降低50%及75%以上的患者百分率）安慰剂安慰剂LEV1000mgLEV2000mgLEV1000mgLEV1000mg安慰剂LEV2000mgLEV2000mgLEV2000mg安慰剂LEV1000mgA期n=324B期n=278基础期治疗期停药/随访期治疗序列结果结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性20Boon P,et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.降低百分比（%）每周部分性癫痫发作频率较安慰剂降低百分比P0.001结果结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性左乙拉西坦

9、的疗效具有剂量依赖性21患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦2000mg的有效率（发作频率较基础期降低 50% ）显著高于1000mg（P=0.018）Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 安慰剂LEV1000mg/天 LEV1000mg/天安慰剂 安慰剂LEV2000mg/天 LEV2000mg/天安慰剂 LEV1000mg/天LEV2000mg/天 LEV2000mg/天LEV1000mg/天0510152025303540有效患者（%）安慰剂 左乙拉西坦1000mg/天 左乙拉西坦2000mg/天 例二：左乙拉西坦

10、的量效关系例二：左乙拉西坦的量效关系（1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）22左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析所纳入研究概况所纳入研究概况23研究方案病例数（ITT)安慰剂1000mg2000mg3000mgBen-Menachem et al. 随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 12 基础期+ 4周加量期+ 14周固定剂量添加治疗 286105-181Cereghino et al. 随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 12 基础期+ 4周加量期+ 14周固定剂量添加治疗 2949598-101Shorvon et al. (Par

11、t 1)多中心随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究-part1（平行研究）；8-12 周基础期+ 4周加量期+ 12周固定剂量添加治疗 324112106106-Boon et al. (Part 2) Crossover交叉研究-part 2；8-12 周基础期； 2个治疗期 （含4周加量期+ 12周固定剂量添加治疗 ） 治疗序列： Placebo - 1000 mg/day LEV 、 Placebo - 2000 mg/day LEV 1000 mg/day LEV - placebo 、 1000 mg/day LEV - 2000 mg/day LEV 2000 mg/day LEV p

12、lacebo 、 2000 mg/day LEV - 1000 mg/day LEV324165*216*213*Betts et al+. (未纳入疗效分析)随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 4 周基础期， 无加量期， 24周固定剂量添加治疗 11939-42-* 在交叉研究两个阶段中应用同一剂量的患者只记入一次； +. 38 名LEV 4000mg 组病人未纳入安全性分析（因属于超适应症用量）纳入分析的研究：疗效分析3个、安全性分析4个H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 942946左乙拉西坦

13、的疗效随剂量的增加而增加左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加24患者百分比（%）13.1%28.5%*34.3%*41.3%*P0.003*P0.001（n367） (n277) （n175） （n269）H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 9429461000mg、2000mg和3000mg剂量组的无发作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率（28.5%、34.3%、41.3%）均显著高于安慰剂，且从1000mg至3000mg呈递增趋势主要内容简单介绍: 药物量效关系122534足剂量左乙拉西坦是否可显

14、著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5总体评价左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似（1000mg vs. 2000mg） 26不良事件发生率P=NS报告有不良事件发生的患者百分率分别为67.5%、75.5%和72.0%，组间差异无统计学意义Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）H.J.Meencke et al. European Journal Neurology.

15、2012,13,942-946安慰剂组及/或左乙拉西坦组加量期不良反应发生率5安慰剂组及/或左乙拉西坦组剂量稳定期不良反应发生率5主要内容简单介绍: 药物量效关系122934足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5总体评价总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好对AEDs添加治疗难治性部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的Meta分析：AED研究数量总计患者数AED组患者数日剂量（mg）左乙拉西坦410236721000-4000*加巴喷丁5997578600-1800拉莫三嗪11124376275-400奥卡西平29

16、61659600-2400替加宾376949416-56托吡酯91049680200-1000唑尼沙胺3499269100-400Meta分析纳入的研究（治疗时间8周）终点指标：有效率（癫痫发作频率较基础期减少50%的患者比例）停药率*有效率分析包括3项研究，日剂量范围1000-3000mg；停药率分析包括4项研究，日剂量范围1000-4000mgOtoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好左乙拉西坦的有效率（癫痫发作频率较基础期减少50%的患者比例）显著高于加巴喷丁（2.64，95%CI：1.

17、514.63）和拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.043.34），且略高于奥卡西平但无统计学差异左乙拉西坦的停药率显著低于奥卡西平（0.55，95%CI：0.33-0.92）和托吡酯（0.52，95%CI： 0.290.93）左乙拉西坦与其他AEDs的间接比较（OR）Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.AED有效率比值比（95%CI）P值停药率比值比（95%CI）P值左乙拉西坦 vs 加巴喷丁2.64（1.51-4.63）0.0011.21（0.68-2.15）0.522左乙拉西坦 vs 拉莫三嗪1.86（1.04-3.34）

18、0.0361.09（0.64-1.83）0.756左乙拉西坦 vs 奥卡西平1.53（0.88-2.66）0.1300.55（0.33-0.92）0.022左乙拉西坦 vs 替加宾1.40（0.72-2.73）0.3260.62（0.35-1.11）0.109左乙拉西坦 vs 托吡酯1.02（0.59-1.77）0.9300.52（0.29-0.93）0.027左乙拉西坦 vs 唑尼沙胺1.80（0.94-3.45）0.0780.71（0.36-1.38）0.310左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准Otoul C, et al. Clin Neurop

19、harmacol 2005; 28:72-78.停药率比值比 有效率比值比托吡酯（n=1049）奥卡西平（n=961）拉莫三嗪（n=1243）近期的Meta分析也表明左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.2011年发表的一项Meta分析对新一代AEDs治疗成人/儿童难治性部分性癫痫的疗效和耐受性进行了评估和比较共纳入70项对照研究（维持治疗时间8周以上）-安慰剂对照62项，总计12902人-头对头研究8项，总计1370人主要终点指标：-有效率（癫痫发作频率较基线减少50%的患者比例）-与安慰剂比较-相

20、对疗效（OR）-绝对疗效（NNT，得到1例有利结果需要治疗的患者数）-停药率-相对停药率（OR）-NNH（每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件）左乙拉西坦具有疗效更好的趋势 vs.所有其它AEDs有效率比值比（OR）OR （95% CI） 1.110.59, 2.060.750.52, 1.091.521.06, 2.200.670.46, 0.971.240.74, 2.050.990.67, 1.471.260.73, 2.161.310.92, 1.87左乙拉西坦奥卡西平拉莫三嗪托吡酯加巴喷丁普瑞巴林唑尼沙胺替加宾0.5 0.7 1 1.5 2有利于其它AEDs 有利于该AE

21、DCosta J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.与所有其它AEDs的有效率比值比显示，托吡酯的疗效显著优于所有其他AEDs，左乙拉西坦疗效其次不建议引用这个文献因为左乙拉西坦并非最优，而且最优药物托吡酯并不是公认最有效药物，降低了结果的效能左乙拉西坦安全性更好 vs.其它所有AEDs停药率-OR值OR （95% CI） 1.601.12, 2.290.780.57, 1.061.681.07, 2.630.650.42, 1.001.030.77, 1.401.080.72, 1.631.390.88, 2.190.620.43, 0.89

22、左乙拉西坦奥卡西平拉莫三嗪托吡酯加巴喷丁普瑞巴林唑尼沙胺替加宾0.5 0.7 1 1.5 2有利于该AED 有利于所有其它AEDs左乙拉西坦和加巴喷丁的停药率显著低于所有其他AEDs奥卡西平和托吡酯停药率比值比显著高于所有其他AEDsCosta J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.与所有其它AEDs的停药率比值比显示，左乙拉西坦停药率更低，耐受性更好左乙拉西坦是短期疗效和耐受性左乙拉西坦是短期疗效和耐受性综合效益更好的综合效益更好的AEDs之一之一Bayesian Network Meta 分析显示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠和加巴喷丁具有更好的短期疗效和耐受综合效益交点越位于右下方（即NNT低和NNH高），其疗效和耐受性综合效益越好；交点越位于左上方（即NNT高和NNH低），其疗效和耐受性综合效益越差。NNT：需治疗人数，表示得到1例有利结果需要治疗的患者数 NNH：每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov 76(5) 649-67开浦兰符合理想的抗癫痫药物药代动力学特