阻塞性肺疾病急性加重治疗中的价值

1、1从指南看，从指南看，希舒美希舒美在在AECOPD*治疗中的价值治疗中的价值* *慢性阻塞性肺疾病急性加重慢性阻塞性肺疾病急性加重2目录目录 国内外指南的解读（GOLD和中国COPD指南） AECOPD的定义 AECOPD的危害 AECOPD的常见原因 AECOPD的常见病原体 指南推荐的诊治方案 大环内酯类在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中的治疗中的价值3GOLD和中国和中国COPD的指南介绍的指南介绍慢性阻塞性肺病全球创议（GOLD），来自全球呼吸病学、流行病学、社会经济学、公共健康及健康教育等不同领域的杰出的专家们，组成了COPD全球创议执行小组，在充分回顾

2、了现有的COPD指南以及COPD发病机制的有关新的进展后，制定了COPD全球创议(GOLD)主要目的在于提高人们对GOPD的认识水平，并期望对成千上万的COPD患者有所帮助，并鼓励人们对本病开始全新的研究GOLD指南每年更新一次中国COPD指南是由中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的。我国在1997年参照GOLD 制定了COPD诊治规范(草案)，并于2002年制定了慢性阻塞性肺疾病诊治指南它们的制定对有关卫生组织和政府部门关注本病防治，提高医务人员对COPD 的诊治水平，促进COPD 的研究，从而降低其在我国的患病率与病死率起到很好的作用2007年版是对2002年COPD诊治指南的

3、最新修订Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2007)中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-174AECOPD 定义定义GOLD定义： COPD患者的呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗中国COPD诊治指南定义： AECOPD是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药者，通常在疾病过程中患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现 Global S

4、trategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2007)中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-175AECOPD的危害的危害COPD患者每年急性加重平均次数2.92次/年（3-8次/年） ，为频繁加重者；平均加重次数2.92次/年(0-2次/年） ，为非频繁加重者，频繁加重患者需住院治疗的比例显著高于非频繁加重者（43%比11%）AECOPD 是患者死亡的最主要原因，住院死亡率为住院死亡率为1124%据美国的研究统计，癌症每年可导致55万人死亡，而AECOPD每年可导致每年可导致11万人死亡万人

5、死亡, 50万人住院万人住院，180亿美元的花费Anzueto A,et al. American Thoracic Societ 2007, 4:554-564 6频繁的急性加重提高频繁的急性加重提高COPD患者病死率患者病死率Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925931A组组: 无加重发作无加重发作B组组: 12次次/年加重发作年加重发作C组组: 3次次/年加重发作年加重发作n=304时间时间 (月份月份)p0.0001p0.0002ABCp=0.06901020304050601.00.20生存率生存率该研究是一项前瞻性

6、研究，采用多变量技术对304例COPD患者急性加重治疗后预后情况进行分析，随访时间为5年7频繁的急性加重显著降低患者生活质量频繁的急性加重显著降低患者生活质量*P100% Connors AF Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:959-967.SUPPORT：the Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments。了解预后、评估预后的指标和治疗的风险的研究.该研究评估了一组前瞻性的患者队列，他们是来自5家医院的1016

7、例AECOPD成人患者9中华结核和呼吸杂志。中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：）：8-17AECOPDAECOPD的细菌学的细菌学中国中国COPDCOPD诊治指南诊治指南组别病原微生物I级及II及COPD急性加重流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌III级及IV级COPD急性加重无铜绿假单胞菌感染危险因素流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、肠杆菌III级及IV级COPD急性加重有铜绿假单胞菌感染危险因素以上细菌及铜绿假单胞菌我国参照GOLD 于1997年制定了COPD诊治规范(草案)，并于2002年制定了慢性阻塞性肺疾病诊治指南，2007年是对2002年版CO

8、PD指南的更新。10痰液中新出现的菌株对痰液中新出现的菌株对AECOPDAECOPD的提示的提示AECOPD频率频率急性加重次数急性加重次数 / 总就诊数总就诊数 (%) 病原体病原体新出现新出现无新出现无新出现RR(95% CI)任何89/270(33.0%)213/1385(15.4%)2.15(1.832.53)流感嗜血杆菌38/145(26.2%)257/1503(17.1%)1.69(1.372.09)卡他莫拉菌41/84(48.8%)261/1571(18.7%)2.96(2.393.67)肺炎链球菌8/25(32.0%)294/1630(18.0%)1.77(1.142.75)铜

9、绿假单胞菌3/22(13.6%)297/1631(18.2%)0.61(0.211.82)Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.11COPDCOPD细菌感染急性加重微生物学与严重程度细菌感染急性加重微生物学与严重程度 GOLDGOLD慢性阻塞性肺病细菌感染急性发作患者抗生素分层治疗慢性阻塞性肺病细菌感染急性发作患者抗生素分层治疗分组分组界定界定微生物微生物A组组轻度发作没有不良预后危险因素流感嗜血杆菌肺炎链球菌卡他莫拉菌肺炎衣原体病毒B组组中度发作存在预后不良危险因素(合并症, 严重 COPD, 每年发作3次，过去3月中使用过抗生素)A

10、类+耐药肺炎链球菌肠杆菌科细菌C组组重度发作有铜绿假单胞菌感染危险B 类+铜绿假单胞菌GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: http:/ Accessed September 15, 2008.预后不良危险因素=合并症, 严重 COPD, 每年发作3次，过去3月中使用过抗生素12AECOPDAECOPD主要治疗方案主要治疗方案GOLD

11、GOLD国际循证医学指南，2007年更新支气管舒张剂：肾上腺素能药物加或不加抗胆碱药物 急性发作时可联合使用在呼吸困难恶化，痰量增多，脓性痰液增多或需要机械通气时使用抗生素激素: 中等剂量给予710 天氧疗保持PaO2 60 mm Hg强调无创通气的作用呼吸衰竭，严重呼吸困难，以及呼吸肌疲劳（辅助呼吸肌矛盾运动）时应用机械通气一般治疗: 补液，营养，低分子肝素，监测和治疗合并症(特别是心脏病）GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructiv

12、e Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: http:/ Accessed September 15, 2008.13AECOPD的院外治疗的院外治疗GOLD给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素* 数小时内进行评估数小时内进行评估病情没有缓解或改善病情没有缓解或改善症状、体征缓解或改善症状、体征缓解或改善继续治疗，如有可能，药物减量继续治疗，如有可能，药物减量考虑长期药物治疗考虑长期药物治疗加用口服糖皮质激素加用口服糖皮质激素数小时内再评估数小时内再评估症状、体征继续恶化症状、体征继续恶化住院治疗

13、住院治疗*参考住院治疗GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: http:/ Accessed September 15, 2008.14AECOPDAECOPD的院外治疗的院外治疗中国中国COPDCOPD指南指南 COPD加重期的院外治疗包括适当增加以往所用支气管舒张剂的剂量及频度 COPD 症状加重，特别是咳嗽痰量增多并呈脓性时应积极

14、给予抗生素治疗 抗生素选择应依据患者肺功能及常见的致病菌，结合患者所在地区致病菌及耐药流行情况，选择敏感抗生素（可参考住院患者抗生素治疗）中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-1715AECOPDAECOPD住院指征住院指征中国中国COPDCOPD指南指南 症状显著加剧 出现新的体征或原有体征加重 (如紫绀,水肿) 新近发生的心律失常 有严重的伴随疾病 初始治疗方案失败 高龄COPD患者的急性加重 诊断不明确 院外治疗条件欠佳或治疗不力中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-1716AECOPDAECOPD收入收入ICUICU的指征的指征 中国中国COPDCOPD诊治指南诊治指南

15、 严重呼吸困难且对初始治疗反应不佳 精神障碍，嗜睡，昏迷 经氧疗和无创性正压通气(NlPPV)后，低氧血症(PaO270mmHg)无缓解甚至有恶化，和(或)严重呼吸性酸中毒(pH7.30)无缓解，甚至恶化。中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-1717AECOPDAECOPD抗生素住院治疗抗生素住院治疗GOLDGOLD口服口服备选口服备选口服肠外肠外A 组无危险因素1 种主要症状不适用抗生素A组组有危险因素2 种主要症状阿莫西林，青霉素四环素复方新诺明阿莫西林克拉维酸大环内酯类 (Zithromax, 克拉霉素，罗红霉素)2代或3代头孢菌素B组组阿莫西林/克拉维酸氟喹诺酮类(加替沙星,

16、 左氧氟沙星，莫西沙星)-内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复合制剂2代或3代头孢菌素氟喹诺酮类(左氧氟沙星, 莫西沙星)C组组氟喹诺酮类环丙沙星左氧氟沙星 (750 mg)氟喹诺酮类环丙沙星左氧氟沙星(750 mg)具有抗假单胞菌活性的 内酰胺类GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: http:/ Accessed September 15,

17、2008.18中华结核和呼吸杂志。2007；30（1）：8-17AECOPDAECOPD抗生素住院治疗抗生素住院治疗 中国中国COPDCOPD诊治指南诊治指南级别抗生素I级及II级COPD急性加重青霉素、内酰胺酶/酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸）、大环内酯类（阿奇霉素阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等）、第1代或第2代头孢菌素（头孢呋辛、头孢克洛）、多西环素、左氧氟沙星等，一般可口服III级及IV级COPD急性加重无铜绿假单胞菌感染危险因素内酰胺酶/酶抑制剂、第2代头孢菌素（头孢呋辛）、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、第3代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）等III级及IV级COPD急性加

18、重有铜绿假单胞菌感染危险因素第3代头孢菌素（头孢他啶）、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等，也可联合用氨基糖苷类、氟喹诺酮类（环丙沙星等）I级(轻度) FEV1/FVC70%，FEV1:占预计值百分比80%II级(中度) FEV1/FVC70%，50%FEV1占预计值百分比8 0 %III级(重度) FEV1/FVC70% ，30% FEV1占预计值百分比5 0 %Iv级(极重度) FEV1/FVC70% ，FEV1占预计值百分比30%或 FEV1 占 预 计 值 百分 比 50 % ， 或 伴有慢性呼吸衰竭19阿奇霉素在阿奇霉素在GOLDGOLD和中国和中国COPDC

19、OPD指南中的地位指南中的地位指南名称阿奇霉素的地位GOLD（2007）A组（组（有危险因素、2 种主要症状）：备选口服阿奇霉素阿奇霉素中国COPD指南（2007）I级及II级COPD急性加重：阿奇霉素阿奇霉素GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: http:/ Accessed September 15, 2008.中华结核和呼吸杂志

20、。2007；30（1）：8-1720目录目录 国内外指南的解读（GOLD和中国COPD指南） AECOPD的定义 AECOPD的危害 AECOPD的常见原因 AECOPD的常见病原体 指南推荐的诊治方案 大环内酯类在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中的治疗中的价值21COPDCOPD的急性加重与气道和肺内局部炎症反应的急性加重与气道和肺内局部炎症反应急剧加重相关急剧加重相关巨噬细胞巨噬细胞TNF-IL-8LTB4细菌细菌 病毒病毒 非感染性物质非感染性物质上皮细胞上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞气道炎症反应进一步放大Global Strategy for the Dia

21、gnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2008)22大环内酯类能减轻慢性气道炎症，减少大环内酯类能减轻慢性气道炎症，减少粘液的形成粘液的形成Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 大环内酯类抗微生物作用非抗菌免疫调节作用减少细菌数和感染、降低细菌毒力抗炎作用抑制分泌减轻慢性气道炎症、减少粘液的形成-中性粒细胞的凋亡-防御能力-趋化因子-促炎症 因子的形成-粘附分子的表达-活性氧的产生23针对针对AECOPD，大环内酯类的非抗菌作用，大环内酯类的非抗菌作用Global Str

22、ategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2008)Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 COPD急性加重的发病机理大环内酯类的非抗菌作用炎症细胞巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞、嗜酸粒细胞等多种炎症细胞被激活抑制气道的上皮细胞、肺泡巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞等炎症细胞，促进中性粒细胞的凋亡等炎症介质趋化因子（如IL-8等） 、促炎症因子释放抑制趋化因子和促炎症因子的释放氧化暴发氧化应激加剧，激活炎症因子、促进粘液分泌、损伤肺功能等抑制氧化

23、应激、抑制粘液分泌过多促进某些炎症介质的释放以提高宿主防御能力24Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-48 一项体外研究。11例COPD患者给予（希舒美） 250mg，口服，每天一次，连续5天，然后每周2次，连续12周。然后收集支气管肺泡灌洗液，血液等标本，检测肺泡巨噬细胞吞噬能力、甘露糖结合凝集素和表面活性蛋白 甘露糖受体 的表达、气道上皮细胞的凋亡等治疗前后肺泡巨噬细胞的吞噬能力的变化COPD患者使用阿奇霉素（希舒美）治疗后，肺泡巨噬细胞（AM）的吞噬能力显著升高（治疗前：9.9%；治疗后：15.1%）。阿奇霉素（希舒美阿奇霉

24、素（希舒美）可显著增强）可显著增强COPD患者肺泡患者肺泡巨噬细胞的吞噬能力巨噬细胞的吞噬能力治疗前治疗后吞噬作用百分比(%)2010025COPD患者使用阿奇霉素（希舒美）治疗后，支气管上皮细胞凋亡减少（治疗前：30.0%；治疗后：19.7%），外周血中的甘露糖受体（MR）升高，炎症标志物减少。Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-48 阿奇霉素（希舒美阿奇霉素（希舒美）可显著升高外周血中甘露糖）可显著升高外周血中甘露糖受体的表达受体的表达平均甘露糖受体治疗前治疗后3002001000凋亡比例（%）治疗前治疗后6030026 治疗

25、AECOPD，大环内酯类不仅通过抗菌作用，还通过非抗菌作用，来减轻患者气道慢性炎症，减少粘液分泌，提高肺功能 阿奇霉素阿奇霉素（希舒美（希舒美）可增强可增强COPD患者肺泡吞噬细胞患者肺泡吞噬细胞的吞噬能力，显著升高外周血中甘露糖受体的表达，的吞噬能力，显著升高外周血中甘露糖受体的表达，从而减轻炎症反应从而减轻炎症反应大环内酯类治疗大环内酯类治疗COPD可能的作用机制可能的作用机制Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-4827小结小结

26、2007版的中国COPD指南强调COPD是可以预防和可以治疗的，大环内酯类也是治疗AECOPD的推荐方案之一COPD的急性加重与气道和肺内局部炎症反应急剧加重密切相关大环内酯类通过其抗菌作用和广泛的免疫调节作用，来减轻AECOPD患者的症状，提高其肺功能阿奇霉素可增强COPD患者肺泡吞噬细胞的吞噬能力，显著升高外周血中甘露糖受体的表达，从而减轻炎症反应28目录目录 国内外指南的解读（GOLD和中国COPD指南） AECOPD的定义 AECOPD的危害 AECOPD的常见原因 AECOPD的常见病原体 指南推荐的诊治方案 大环内酯类在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中

27、的治疗中的价值29阿奇霉素治疗门诊阿奇霉素治疗门诊AECOPD，可改善，可改善患者症状和体征患者症状和体征Respiratory Medicine (2005) 99, 663669入选65例重度和极重度稳定期COPD门诊成人患者，在随访的一年内，有21例患者发生急性加重，这21例AECOPD患者给予阿奇霉素 500mg,qd, po, 连续3天，同时短期口服泼尼松25 mg/die在治疗结束后3-5天和10-14天进行疗效评估治愈：症状和体征完全消失并在随访期未复发；改善：症状和体征显著改善但没有完全消失有效率=治愈率+改善率n=21n=17阿奇霉素治疗AECOPD患者的有效率阿奇霉素每天一次，连续3天的疗程能改善门诊AECOPD患者的症状和体征30阿奇霉素有效治疗门诊阿奇霉素有效治疗门诊AECOPDJ Bras Pneumol. 2007;33(1):43-50 一项多中心、102例感染性AECOPD门诊患者（30-70岁）随机分组：阿奇霉素组（n=49）：500mg,qd, po, 连续3天阿莫西林组（n=53）： 500mg,tid, po, 连续10天在治疗结束后第10天和第30天进行疗效评估治愈：症状和体征完全消