喹诺酮类抗菌药在呼吸系统感染中的合理应用

1、喹诺酮类抗菌药在呼吸系统感染中的合理应用周 新1， 刘又宁2， 邓伟吾3， 何礼贤4， 姚婉贞5， 卓超6关键词：喹诺酮类；感染，呼吸系统；肺炎，社区获得性；肺炎，医院获得性中图分类号：R978；R4532 文献标志码：C 文章编号：10097708(2009)02008906Rational use of quinolones in respiratory tract infectionsZHOU Xin， Liu Youning，DENG WeiWU， HE Lixian， YA0 Wan-Zhen， ZHUO Chao中国感染与化疗杂志2009年3月20目第9卷第2期Chin J Inf

2、ect Chemother，Mar20119，V019，No2一、喹诺酮类药物使用现状与存在的问题喹诺酮类药物问世已有40多年，早期人工合成的口服喹诺酮类药物受抗菌谱及药动学特点的限制，仅用于尿路感染和肠道感染的治疗。20世纪80年代初含氟喹诺酮类药物的发展，使该类药物的用途日益扩大1。环丙沙星是第1个可全身静脉使用的氟喹诺酮类药物，此后又陆续研发了氧氟沙星、培氟沙星、伊诺沙星等品种。含氟喹诺酮类药物具有亲脂性、组织穿透力强和肺组织中的浓度高等特点，适用于治疗呼吸系统感染性疾病。90年代以来含氟喹诺酮类药物又有了新的发展，新喹诺酮类药物有左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星和吉米沙星等。这些新喹诺酮

3、类药物明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时又对肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌等非典型病原体也有良好的抗菌活性，也被称为“呼吸喹诺酮”。喹诺酮类药物研发的一大障碍是出现某些少见的不良反应问题，如曲伐沙星的肝毒性、格帕沙星的心脏毒性、司帕沙星的光毒性、加替沙星对糖代谢的严重干扰等，使这些品种的临床应用受到很大限制，有的已退出市场。我国仍有司帕沙星和加替沙星等品种的仿制品在使用，令人担忧。此外，近年来我国细菌耐药性监测数据显示2，病原菌对喹诺酮类药物的耐药性增长较快，尤其是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等，耐药菌株对不同品种喹诺酮类药物呈现交叉耐药。细菌耐药性的增多与临床上喹诺酮类

4、药物不合理使用有关，另外也可能与我国畜牧养殖业过量应用喹诺酮类药物有关。目前存在的问题：喹诺酮类药物被广泛用于急性上呼吸道感染的治疗。急性上呼吸道感染是内科门急诊中最常见的疾病，它包括普通感冒、流行性感冒和咽炎等。急性上呼吸道感染最常见的病原体为病毒，仅少数为细菌引起。细菌引起的急性上呼吸道感染主要为溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金葡菌等。内酰胺类(如青霉素)、大环内酯类等抗生素治疗大多数急性上呼吸道细菌性感染可获得良好疗效。喹诺酮类药物不应作为治疗急性细菌性上呼吸道感染的首选药物。发热原因不明的疾病，常较长时间使用喹诺酮类药物治疗。剂量不足或过度使用。低剂量、长时间使用喹诺酮类药物

5、也是造成细菌耐药的原因之一。临床医师忽视患者临床症状，片面看待痰标本分离到的细菌，不能正确区分该菌是定植菌还是引起感染的病原菌，长时间过度使用喹诺酮类药物。有些临床医师不了解喹诺酮类药物不同品种的抗菌活性特点、适应证以及不良反应等。例如治疗不存在铜绿假单胞菌危险因素的社区获得性下呼吸道感染时，不适当地选用环丙沙星、氧氟沙星等。二、喹诺酮类药物在常见呼吸系统感染中的应用地位(一)社区获得性肺炎(CAP) CAP常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体以及嗜肺军团菌等非典型病原体。存在各种基础疾病或易感因素、重症感染住院治疗的CAP患者也有肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和金葡菌感染

6、的可能。选用抗菌谱能覆盖肺炎链球菌的药物是CAP初始治疗的基本需要。20世纪90年代后肺炎链球菌对青霉素耐药率的上升以及非典型病原体在CAP中的作用被重新认识，北美、欧洲和我国都制定或修订了CAP的诊治指南3-5。在肺炎链球菌出现对青霉素耐药的同时，也出现了对大环内酯类抗生素的耐药。国内数项研究表明，青霉素不敏感肺炎链球菌(PISP及PRSP)占临床分离肺炎链球菌的20406-8。肺炎链球菌对青霉素耐药主要通过青霉素的结合蛋白(PBP)的改变，使其与青霉素的结合能力降低所致。我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药率更高，可达7080或以上。2007年美国感染病学会和呼吸学会(IDSAATS)修订

7、的CAP诊治指南(表1)特别强调，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素呈高水平耐药(MIC16mgL)菌株的高发地区(>25)，门诊CAP初始经验性治疗应采用呼吸喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星)或内酰胺类(高剂量阿莫西林、阿莫西林一克拉维酸、头孢曲松、头孢泊肟和头孢呋辛)联合大环内酯类抗菌药物3。IDSAATS最新CAP诊治指南中推荐的CAP初始经验性治疗方案见表1。表1 CAP经验性抗菌治疗的推荐方案Table 1Recommended empirical antibiotics for community-acquired pneumoniaOutpatient treatment

8、1Previously healthy and no use of antimicrobials within the previous 3 monthsA macrolide (strong recommendation)Doxycycline (weak recommendation)2Presence of comorbidities, such as chronic heart, lung, liver, or renal diseasel diabetes mellitus)alcoholism; malignancies)asplenial immunosuppressing co

9、nditions or use of immunosuppressing drugs; use of antimicrobials within the previous 3 months(in which case an ahernatire from a different class should be selected)A respiratory fluoroquinolonemoxifloxaein, gemifloxacin, or levofloxacin(750mg)(strong recommendation)A -lactam plus a macrolide(strong

10、 recommendation)3In regions with a high rate(>25)of infection with high-level (MIC16mgL) macrolide-resistant Spneumoniae, consider the use of alternative agents listed above in(2)for patients without comorbidities(moderate recommendation.)Inpatient, nonICU treatmentA respiratory fluoroquinolone (

11、strong recommendation)A -laetam plus a macrolide (strong recommendation)Inpatient, ICU treatmentA -lactam(cefotaxime, eeftriaxone, or ampicillin-sulbactam)plus either azithromycin(1evelevidence)or a fluoroquinolone(strong recommendation)(For penicillin-allergic patients, a respiratory fluoroquinolon

12、e and aztreonam are recommended)Special concernsIf Pseudomonas is a considerationAn antipneumococeal, antipseudomonal-lactam(piperacillin-tazobactam, cefepime, imipenem, or meropenem)plus either ciprofloxacinor levofloxacin(750 mg dose)or the above 1-lactams plus anaminoglycoside and azithromyeinor

13、the above p-lactams plus an aminoglyeoside and an antipneumococcal fluoroquinolone(for penicillin-allergic patients, substitute aztreonam for the above -lactam)(Moderate recommendation#level nl evidence.)If CAMRSA is a consideration, add vancomycin or linezolid(moderate recommendation)我国肺炎链球菌对大环内酯类抗

14、生素的耐药率常高达80%以上，该类抗生素对肺炎链球菌感染所致CAP治疗的作用值得质疑。呼吸喹诺酮类药物对青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)具有良好的抗菌活性。耐药率很低，在5以下，也有研究报道呼吸喹诺酮类药物对肺炎链球菌100敏感6-9。非典型病原体是CAP的主要病原体之一，且可与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等合并存在。上海地区2001年至2002年的CAP病原学调查结果显示，肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌3种非典型病原体的感染率合计高达3367。我国一项规模较大的城市成人CAP病原学多中心调查结果表明10，肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌分别占207、66和51，而肺炎链球菌占10.3%。非

15、典型病原体与细菌混合感染的比例也超过了10。目前美国等多个国家CAP诊治指南均主张，对于所有需要住院治疗的CAP患者，初始经验性治疗必须覆盖肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体。中华医学会呼吸病学分会2006年重新修订的CAP诊治指南中也指出，对于所有重症CAP患者，初始治疗必须覆盖非典型病原体，而对于非重症的CAP患者，初始治疗是否需要覆盖非典型病原体，则取决于临床医师的判断11。我国2006年版CAP诊治指南中推荐CAP的初始经验性治疗方案见表2。嗜肺军团菌引起的肺炎是重症CAP的常见类型之一。除大环内酯类抗生素外喹诺酮类药物也是治疗军团菌肺炎有效的抗菌药物，被有些专家或指南列

16、为首选药物。表2我国CAP初始经验性治疗的抗菌药物选择不同人群初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者(1)青霉素类(青霉素、阿莫西林等)；(2)多西环素(强力霉素)；(3)大环内酯类；(4)第一代或第二代头孢菌素；(5)呼吸喹诺酮类(如左氧氟沙星、莫西沙星等)老年或有基础疾病患者(1)第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛等)单用或联合大环内酯类；(2)内酰胺类-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林-克拉维酸氨苄西林舒巴坦)单用或联合大环内酯类；(3)呼吸喹诺酮类需入院治疗、但不必收住ICU的患者(1)静脉应用第二代头孢菌素单用或联合静脉应用大环内酯类；(2)静脉应用呼吸喹诺酮类；(3

17、)静脉应用内酰胺类-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦)单用或联合静脉应用大环内酯类；(4)头孢噻肟，头孢曲松单用或联合静脉应用大环内酯类需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素(1)头孢曲松或头孢噻肟联合静脉应用大环内酯类；(2)静脉应用呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；(3)静脉应用内酰胺类-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦)联合静脉应用大环内酯类；(4)厄他培南联合静脉应用大环内酯类B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素(1)具有抗假单胞菌活性的内酰胺类抗生素(如头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等)联

18、合静脉应用大环内酯类。必要时还可同时联用氨基糖苷类；(2)具有抗假单胞菌活性的内酰胺类抗生素联合静脉应用喹诺酮类；(3)静脉应用环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类对肺炎支原体、肺炎衣原体有效的药物包括大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类抗菌药物。由于内酰胺类抗生素不能覆盖非典型病原体，在经验性治疗CAP时，往往需要联合应用大环内酯类抗生素。一项大规模回顾性研究表明北美、欧洲、南美、非洲和亚洲CAP病原体中非典型病原体均占20或略高11。如果治疗全都选择内酰胺类联合大环内酯类抗生素，相对于20的非典型病原体就会造成大环内酯类抗生素的过度使用，对于已经出现耐药的肺炎链球菌等胞外菌将进一步增加耐药选择性

19、压力。而呼吸喹诺酮类药物能同时覆盖CAP的常见细菌和非典型病原体，可以单用，因此呼吸喹诺酮类药物被认为是治疗CAP的理想药物选择。(二)医院获得性肺炎(HAP) HAP根据发病时间的不同可分为早发HAP和晚发HAP 2种，两者在病原体、抗菌药物的选择和治疗预后等方面都有不同。早发HAP是指患者人院后25 d内发生的肺炎，其病原菌多为社区获得性病原体，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)和较敏感的肠杆菌科细菌。而晚发HAP的病原菌常为耐药性较高的细菌，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食假单胞菌，以及甲氧西林耐药金葡菌(MRS

20、A)等。针对这些特点，美国IDSAATS关于HAP诊治指南推荐早发与晚发HAP的初始经验性治疗方案，见表3和表412。国外和国内关于早发HAP经验性治疗方案中喹诺酮类药物左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星为可选择的抗菌药物之一。在晚发HAP的经验性初始治疗方案中，喹诺酮类药物如左氧氟沙星或环丙沙星作为抗假单胞菌药物，推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用。表3早发无多重耐药菌危险因素的HAP初始经验性治疗方案Table 3 Initial empiric antibiotic therapy for spitalacquired pneumonia or ventilator-associated eu

21、monia in patients with no known risk factors for multidrug-resistant pathogens，early onset，and any disease severityPotential pathogenRecommended antibioticStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMethicillin-sensitive Staphylococcus aureusAntibiotic-sensitive enteric gramnegative bacilliEscheri

22、chia coliKlebsiella pneumoniaeEnterobacter speciesProteus species Serratia marcescensCeftriaxoneorLevofloxacin，moxifloxacin orciprofloxaeinorAmpicillinsulbaetamorErtapenem表4晚发有多重耐药菌危险因素的HAP、VAP、HCAP初始经验性治疗方案Table 4 Initial empiric therapy for hospital-acquired pneumonia，ventilator-associated pneumon

23、ia，and healthcare-associated pneumonia in patients with late-onset disease or risk faeoirs for multidrug-resisitant pathogens and all disease severityPotential pathogensCombination snaibiotic therapyPathogens listed in Table 3 and MDR pathogensPseudomonas aeruginosaKlebsiella pneumoniae(ESBLs+)Acine

24、tobacter speciesMethieillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)Legionella pneumophilaAntipseudomonal cephalosporin (cefepime，eeftazidime)orAntipseudomonal carbepenem(imipenem or meropenem)or-Laetam-lactamase inhibitor(piperacillin-tazobactam)plusAntipseudomonal fluoroquinolone (ciprofloxaein or le

25、vofloxaein)orAminoglycoside(amikacin, gentamicin, or tobramyein)plusLinezolid or vancomyeinMacrolide plus a fluoroquinolone(三)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病程中，患者常因下呼吸道感染等原因而病情急性加重，细菌和非典型病原体感染是AECOPD发病的主要原因之一。近年研究发现COPD患者稳定期，气道内已存在定植菌，气道内细菌定植可加重气道炎症，在AECOPD时气道内定植菌浓度明显增加13。目前认为AECOPD患者应用抗菌药物治疗有

26、临床意义，积极高效的抗菌治疗不仅可以迅速缓解患者症状，而且可以有效地降低气道内细菌负荷量，预防下一次急性加重。为了合理选择抗菌药物，可将AECOPD患者分为3组，A组：轻度加重，无危险因素。主要病原为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体和病毒；B组：中度加重，有危险因素。主要病原菌为A组中的病原菌加耐药菌(如产内酰胺酶菌株、PRSP)、肠杆菌科细菌(肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌属及肠杆菌属)；C组：重度加重，有铜绿假单胞菌感染可能。根据上述不同组别的AECOPD，2006年全球COPD会议组织(GOLD)推荐了抗生素治疗方案见表514。我国中华医学会呼吸病学会COPD诊治指南

27、(2007年修订版)也推荐了相应的抗生素治疗方案15，见表6。喹诺酮类药物在治疗AECOPD中有一定的地位。左氧氟沙星、莫西沙星可以作为中、重度AECOPD，无铜绿假单胞菌感染危险因素时的药物选择。环丙沙星和左氧氟沙星可以作为有铜绿假单胞菌感染危险因素的重度AECOPD的药物选择，但需要与其他抗铜绿假单胞菌活性的药物联合使用。三、关于喹诺酮类药物的选择、剂量和疗程喹诺酮类药物的选择应考虑药物的抗菌活性、疗效与安全性等特点。参考各种疾病诊治指南的推荐，并且要结合当地呼吸道感染的常见病原菌类型及耐药情况，结合药物经济学，决定选择何种喹诺酮类药物。目前在我国临床上使用的喹诺酮类药物品种较多，根据国内

28、外循证医学证据表明。环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星是治疗呼吸系统感染疗效显著、安全性较好的药物。环丙沙星主要用于铜绿假单胞菌所导致的肺部感染性疾病。在我国，环丙沙星对铜绿假单胞菌的耐药率较高，选用时必须参考当地的药敏试验结果。喹诺酮类药物的药动学特点是浓度依赖性药物。左氧氟沙星、莫西沙星等新的喹诺酮类药物半衰期较长，使用方法为每日1次静脉或口服。环丙沙星等较早应用的品种也可以每日12次使用。表5 AECOPD的抗菌治疗Table 5 Antibiotie treatment in exacerbations of COPD表6 我国AECOPD住院患者抗菌药物治疗方案组别病原微生物抗

29、菌药物I级及II级AECOPD流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等青霉素、内酰胺酶-酶抑制剂（阿莫西林-克拉维酸）、大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等）、第一代或第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢克洛）、多西环素、左氧氟沙星等，一般可口服III级及IV级AECOPD无铜绿假单胞菌感染危险因素流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、肠杆菌属等内酰胺类-酶抑制剂、第二代头孢菌素（头孢呋辛）、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）等III级及IV级AECOPD有铜绿假单胞菌感染危险因素以上细菌及铜绿假背地里胞菌第三代头孢菌素（

30、头孢他定或头孢吡肟）、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等，也可联合用氨基糖苷类、氟喹诺酮类（环丙沙星等）常用剂量：静脉用左氧氟沙星0.40.5 g/d，莫西沙星0.4 g/d，吉米沙星0.32 g/d，环丙沙星0.40.8 g/d（口服1.01.5 g/d)。近年来国外指南推荐在严重肺部感染时使用大剂量喹诺酮类药物10，如左氧氟沙星0.75 g/d，环丙沙星0.81.2g/d。大剂量喹诺酮类药物的临床应用适应证在我国尚未批准，我国患者是否能耐受大剂量喹诺酮类药物，目前尚缺乏临床研究资料。喹诺酮类药物的治疗疗程取决于肺部感染的病情严重度、感染的病原菌以及患者的免疫功能状况

31、。一般在免疫功能正常者CAP和HAP的疗程为714 d，军团菌肺炎1421 d，AECOPD的疗程为510 d，若为铜绿假单胞菌等多重耐药细菌感染时可适当延长治疗时间。短程抗菌治疗作为抗菌药物合理应用的一种新策略已经被广泛倡导16。肺部感染的短程抗菌治疗时间有不同定义与看法，目前倾向性意见是AECOPD不短于3 d，CAP不短于5 d，HAP不短于7 d。轻中度呼吸系统感染时可选用口服喹诺酮类药物，住院患者或病情较严重者可先静脉用药，当患者病情稳定，症状改善后序贯应用口服药物治疗。喹诺酮类药物的口服生物利用度高，环丙沙星为4971、吉米沙星为71，莫西沙星为91、加替沙星为96、左氧氟沙星为9

32、9。总之，与会专家一致认为喹诺酮类药物治疗呼吸系统感染有重要的地位，其良好的疗效和安全性已得到了临床的肯定。国内外指南经验性治疗方案中关于喹诺酮类药物应用指征和适用范围的推荐意见是正确的。但是喹诺酮类药物的耐药现状以及药物的不良反应也不容忽视。积极推广和普及我国CAP、HAP、COPD诊治指南以及抗菌药物合理应用指导原则是今后需要加强的工作。应进一步开展对喹诺酮类药物的作用机制、细菌耐药性监测和耐药机制等的基础研究，开展喹诺酮类药物治疗呼吸系统感染的临床研究。参考文献：1汪复张婴元实用抗感染治疗学M北京：人民卫生出版社，2004：3013202汪复2006年中国CHINET细菌耐药性监测口中国

33、感染与化疗杂志，2008'8(1)：193 Mandell LA。Wunderik RG，Anzueto A，et a1Infections Diseases Society of AmericaAmerican ThoracicSociety consensus guidelines on the management of eommunity-aequired pneumonia in adultsJClin Infect Dis2007，44 Suppl 2：s27一s724Woodhead MBlasi FEwig S。et a1Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infectionsJEur Respir J，2005。26(6)；1 138一I 18