抗病毒药物课件

1、2021/6/1612021/6/1621.1.病毒病毒 .病毒病毒是能感染所有生物细胞的微小有是能感染所有生物细胞的微小有机体机体 .利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，增殖， 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，染或停留在宿主细胞内， .被某种发病因子激活，就可以在动物被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病2021/6/1631.11.1由病毒引起的疾病由病毒引起的疾病 流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊

2、髓灰质炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行髓灰质炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等病毒疾病等2021/6/164T T淋巴细胞中的爱滋病毒淋巴细胞中的爱滋病毒2021/6/165爱滋病毒爱滋病毒2021/6/166SARSSARS病毒病毒2021/6/167肝炎病毒肝炎病毒2021/6/168乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒2021/6/169狂犬病毒狂犬病毒2021/6/16101.21.2理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物 .指的是指的是能有效地干扰病毒的复制，又能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢不影响正常细胞代谢 至今还没有

3、一种抗病毒药物可达到此目的至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 .许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性人体亦产生毒性2021/6/16111.3 1.3 研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 .因为病毒没有自己的代谢系统，必须因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制依靠宿主细胞进行复制 .某些病毒又极易变异某些病毒又极易变异2021/6/16121.41.4现状现状 .抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快寄生虫及抗真菌药物的快 .目前还没有真正能完全治愈病毒感染目前还没有真正能完全治愈病

4、毒感染疾病的药物，疾病的药物， .但随着病毒分子生物学和病毒宿主细但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展新的发展n非细胞型非细胞型微生物，即无完整细胞结构。n仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心核心和外面的蛋白外壳外壳（衣壳）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜包膜。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。n病毒体：病毒体：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。n病毒蛋白质：病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。1.结构蛋白：结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结

5、构构成。2.非结构蛋白：非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。 n病毒生活代谢特征：病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。n增殖方式增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。n生活周期生活周期： 吸附并穿透侵入易感细胞。 脱壳。 合成核酸多聚酶。 合成核酸。 合成蛋白质及翻译后修饰。 各部分

6、组装成病毒颗粒。 从宿主细胞释放出更多的病毒体。 2021/6/16172 2 抗病毒药物的抗病毒药物的分类分类 2.1三环胺类（金刚烷胺）三环胺类（金刚烷胺） 2.2核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 2.3其它类（膦甲酸钠）其它类（膦甲酸钠）2021/6/16182.1.12.1.1对称的三环状胺及其作用对称的三环状胺及其作用 .对称的三环状胺对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入2021/6/16192.1.22.1.2其

7、其抗菌谱抗菌谱 .有效预防和治疗所有有效预防和治疗所有A A型流感毒株型流感毒株 .对德国水瘟病毒、对德国水瘟病毒、B B型流感病毒、一般型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNARNA病病毒具有一定的活性毒具有一定的活性 在体外和动物模型中，对人体不同亚型的在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型原型A A流感病毒也有抑制作用流感病毒也有抑制作用2021/6/16202.1.32.1.3临床应用临床应用 .在在4848小时内对由小时内对由A A型流感病毒引起的呼型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效吸道感染疾病有效 .而对而对B B型流感病毒引起的呼吸道感

8、染则型流感病毒引起的呼吸道感染则无效无效2021/6/16212.1.42.1.4代谢代谢 .口服吸收好口服吸收好 .可通过血脑屏障可通过血脑屏障 .T.T1/21/215-2015-20小时小时 .尚无尚无其其代谢产物的报导代谢产物的报导n一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。n不良反应较轻。n大剂量或血药浓度为 1.05.0g/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫痫发作甚至昏迷和心律失常。n在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强金刚烷胺引起神经毒性的可能性。n有研究表明，金刚烷胺对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺

9、乳期妇女慎用。 2021/6/16232.2.1 2.2.1 三氮唑核苷三氮唑核苷 .Ribavirin.Ribavirin 又名又名利巴韦林利巴韦林 1-D-1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1-1，2 2，4-4-三氮唑三氮唑-3-3-甲酰胺甲酰胺2021/6/16242021/6/1625临床应用临床应用 .广谱广谱抗病毒药抗病毒药 .用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 .也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染感染 .静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 .对流行性出血热有效对流行性出血热有效2021/6/1626作用机制作

10、用机制 .体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和和mRNAmRNA。 .也可抑制免疫缺陷病毒（也可抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV），感染），感染者出现艾滋病前期临床症状者出现艾滋病前期临床症状2021/6/16272.2.22.2.2阿昔洛韦阿昔洛韦 Acyclovir Acyclovir 又名：无环鸟苷又名：无环鸟苷 为抗病毒首选药物为抗病毒首选药物 治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指标有一定的抑制作用。标有一定的抑制作用。 与与干扰素合用，协同作用显著。干扰素合用，协同作用显著。2021/6/1628阿昔洛韦阿昔洛韦的作用机制的

11、作用机制 三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯。酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。阿昔洛韦三磷酸酯的胸苷激酶底物。阿昔洛韦三磷酸酯的浓度比细胞内浓度比细胞内DNADNA聚合酶浓度低许多时，聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的就能完全抑制病毒的DNADNA聚合酶。在疱聚合酶。在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收阿昔疹病毒感染细胞内，由于优先吸收阿昔洛韦比正常细胞快。洛韦比正常细胞快。 2021/6/1629HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOH

12、OOHNNNNH2NOOHOOH【临床应用】【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】【不良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。【药物相互作用】【药物相互作用】 -内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。2021/6/1631HNNOOON3HO化学名3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine）又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT，商品名：克度；立妥威（Retr

13、ovir） ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可产生以下作用： 竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链； 终止DNA链延长。因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用。 2021/6/1633n可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药68周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关。n本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复。n其他不良反应有恶心、

14、头痛、发热、疲乏等。n使用本药时应定期查血象和心电图。 n丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸钠、苯妥英钠等可增高ZDV血药浓度；n氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韦、抗癌药物可增强ZDV对骨髓的抑制，故应尽量避免与其他有骨髓抑制作用的药物合用。 2021/6/1636药物名称 化学结构 说 明 更昔洛韦 Ganciclovir HNNNNH2NOHOHHOO 用丙三醇替代 Acyclovir 中乙二醇作为醚性侧链。1988 年在英国首次上市， 是第一个治疗人体巨细胞病毒感染的抗病毒药物。 喷昔洛韦 Penciclovir HNNNNH2NHOHHOO 与 Ganciclovir 相比是侧链的醚键中氧以碳原

15、子替代成为脂烃链。 口服难以吸收，多外用。 法昔洛韦 Famciclovir NNNNH2NHOOOO 是 Penciclovir 鸟嘌呤环的脱氧化合物，且侧链羟基成为双乙酯，可以看成一种前药。口服后迅速吸收，其活性代谢物为 Penciclovir。 2021/6/1637西多福韦 Cidofovir NNNH2OPOOHOHOOH 与 Acyclovir 相比较有较大的结构变化，鸟嘌呤环上的-NH2 及=O 互相变更了位置，且侧链是一种半缩醛型的磷酸酯。 主要特性是 t1/2 长达 6小时，为长效药物。 万乃洛韦 （缬昔洛韦） Valacyclovir HNNNNH2NOOOONH2 是 A

16、cyclovir 的缬氨酸酯前药。口服生物利用度是 Acyclovir 的 35 倍，具有较好的效果。进入体内后水解释放出 Acyclovir。 2021/6/1638 更昔洛韦更昔洛韦 (Ganciclovir) (Ganciclovir)NNHNNNH2OOOHOHH更昔洛韦Ganciclovir作用机制作用机制 通过竞争性抑制通过竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸的病毒的病毒DNADNA，从而抑制单纯，从而抑制单纯疱疹病毒的疱疹病毒的DNADNA聚合酶，释聚合酶，释放焦磷酸后，单磷酸放焦磷酸后，单磷酸阿昔阿昔洛韦洛韦嵌入病毒嵌入病毒DNADNA链的末端，链的末端，也能

17、减缓病毒的复制。也能减缓病毒的复制。2021/6/1639喷昔洛韦喷昔洛韦 (Penciclovir) (Penciclovir) 为更昔洛韦的结构类似为更昔洛韦的结构类似物，它对疱疹病毒及水物，它对疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒都有较痘带状疱疹病毒都有较好的抑制作用。该药与好的抑制作用。该药与阿昔洛韦一样抑制病毒阿昔洛韦一样抑制病毒DNADNA合成，且只有在细合成，且只有在细胞内代谢成鸟苷三磷酸胞内代谢成鸟苷三磷酸后才具有生物活性。后才具有生物活性。NNHNNNH2OOHOHH喷昔洛韦Penciclovir2021/6/1640法昔洛韦法昔洛韦 (Famciclovir) (Famciclovi

18、r)NNHNNNH2OOCH3OOCH3OH 法西洛韦Famciclovir前体药物前体药物其抗病毒作用与其抗病毒作用与 阿昔洛韦阿昔洛韦相似。相似。在治疗生殖器疱在治疗生殖器疱疹上优疹上优阿昔洛韦阿昔洛韦。法昔洛韦法昔洛韦是是阿昔阿昔洛韦洛韦的有效替代的有效替代药物。药物。2021/6/1641西多洛韦西多洛韦 (Cidofovir) (Cidofovir) 开环核苷酸类似物，开环核苷酸类似物，能抑制病毒能抑制病毒DNADNA聚合聚合酶，对人细胞病毒酶，对人细胞病毒有很强的抑制作用。有很强的抑制作用。NHNNNONH2OPOHOHOHOH西多福韦Cidofovir2021/6/1642万乃洛韦万乃洛韦 ( Valacyclovir ) ( Valacyclovir ) 系系阿昔洛韦阿昔洛韦的的LL缬氨酸酯，是一种前体药缬氨酸酯，是一种前体药物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活性的性的阿昔洛韦阿昔洛韦及人体必需氨基酸及人体必需氨基酸LL缬氨酸。缬氨酸。NNHNNNH2OOOOHNH2CH3HCH3万乃洛韦（缬昔洛韦） Valacyclovir2021/6/1643HIVHIV蛋白