可治性罕见病—法布雷病Anderson-Fabry

1、法布雷病 Aiiderson-Fabiy一、疾病概述1898年，两位皮肤科医生William Aiiderson（德）和Johannes Fabiy（英）各 自报道1例弥漫性躯体血管角质瘤，遂命名为法布雷病（Fabiy disease, MM 301500）, 乂称"Anderson-Fabry 病"（Anderson-Fabry disease, AFD）。因位于 Xq22 的GLA基因发生突变，其编码的a-半乳糖昔酶A（a-GalA, 一种溶酶体酶）出现 活性缺乏，无法代谢清除三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceranude, Gb3）和球 形三脂酰基鞘鞍醇

2、（globotriaosylspliingosine, lyso - Gb3）为主的鞘糖脂，导致这 些底物在人体各器官、组织等处大量贮积，最终引发脏器病变和临床症状。作 为一种罕见的X连锁遗传的溶酶体贮积病（lysosomal storage diseases, LSDs）, 国外报道人群发病率为1/476 0001/117 000"。近年关于新生儿发病率在1 5003 100"】，证实在成人中存在一定的低估率。而国内尚无人群发病率统计数 据，有报道在终末期肾衰透析患者中Fabiy病的患痫率为0.12切。二、临床特征临床常为全身多系统受累。其中特征性临床表现多早发于幼年时期

3、：如皮肤的 血管角质瘤（小而凸起的紫红色斑点，多位于“坐浴区”），眼部的角膜涡状混浊， 以及神经系统的慢性肢端“烧灼样”疼痛、排汗异常（少汗/多汗）。而非特异性 的临床症状多见于高血压、心脏（不明原因的左心室肥厚/心房扩大、心脏瓣膜 病变、心律失常和传导异常）、肾脏（蛋白尿、肾病综合征甚至慢性肾衰竭）、神 经系统（高频听力减退，脑卒中）、肺通气/换气功能障碍、胃肠道（常见中下 腹腹痛反复发作、阵发性腹泻和便秘）等10o男性患者常在中青年死于严重脏 器损害如终末期肾衰竭或心脑血管并发症，男性半合子平均生存期较对照人群短 20年，女性杂合子平均生存期则缩短约10年。三、诊断根据阳性家族史、典型的临

4、床表现、异常降低的a-GaIA酶活性或升高的 Gb3/lyso - Gb3水平、病理电镜下发现特征性髓样小体（斑马小体）即可诊断， 而GLA基因检出突变方可进一步明确诊断。迄今，GLA基因已有700多种突变 报道，来自各个种族切。四、鉴别诊断1、疼痛幼儿出现疼痛多考虑为儿童生长痛，其特征为下肢为主、肌肉痛、夜间发作， 热敷能缓解，随年龄减轻至消失；幼年类风湿关节炎多有红细胞沉降率（ESR）、 C反应蛋口及类风湿因子异常升高，全身/关节炎症症状持续6周以上，伴关节 畸形。2、高血压除去原发性因素，高血压尚需与其他疾病鉴别。如肾性高血压，其肾脏病变 先于高血压出现。内分泌疾病如嗜辂细胞瘤（血儿茶酚

5、胺升高及肾上腺CT异常）、 原发性醛固酮增多症（血浆醛固酮、肾素活性升高）等均可导致高血压。血管因 素如肾动脉狭窄（肾动脉造影）。3、肾小球疾病男性多存在肾功能减退，需与自身免疫病（多系统受累、免疫指标异常）、感 染（既往感染史及用药史）、药物/毒物性因素（有药物毒物接触史）等病因引 起的肾脏损害相鉴别。五、治疗U前，对法布雷病的治疗主要包括疾病特异性治疗和非特异性治疗。非特异性治疗如镇痛、预防脑卒中（中风）、心脏介入治疗（包括安装起搏 器）、透析、肾脏移植等对症干预。主要是针对各脏器受累情况给予相应的处理。 所有非特异性治疗均来自临床经验，而非随机对照研究。治疗药物包括卡马西平、 H2受体阻

6、断剂，血管紧张素受体阻断剂（ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 等。对症治疗可以延畏患者生命，但不能根治酶活性缺乏及解除底物蓄积。特异性治疗即酶替代治疗（enzyme replacement treatment, ERT）和酶增强治疗。 ERT 通过人工重组酶清除主要贮积部位的Gb3,可减少主要临床事件风险， 稳定肾功能，逆转左心室肥厚，改善心肌功能，减轻疼痛，达到改善生命质量的 目的。目前重组酶主要有两种剂型:一种为卩一半乳糖昔酶A（agalsidasep）提 取自中国仓鼠卵巢细胞系，用法为lmg/ （kg. 2周），静脉滴注24h：另一种 为a半乳糖昔酶A（agalsidase

7、a）.釆用基因重组的方法从人类成纤维细胞系制 备获得，用法为o. 2mg/（kg. 2周），静脉滴注40 mine但国内訂前尚缺乏此类 药物。2013年，中国法布雷病专家协作组Q】在法布雷病诊治专家共识中也 指出酶替代治疗在临床上的使用指征。但ERT有输注反应及产生抗体的风险， 同时因其价格昂贵（约20万美金/年）导致临床应用受限。此外，酶增强治疗/化学伴侣治疗（chemical chapeione theiapy, CCT）是与 突变酶蛋白结合的小分子，能稳定蛋口构象或协助蛋白的正确折叠，成熟和运输 到其功能位置（如溶酶体），进而清除沉积的底物"I。酶增强最近已成为一种潜 在的法布

8、雷病替代治疗，但因其只对部分错义有效，具有一定局限性"I"。法布雷病理想的治疗方案是结合特异性及非特异性治疗，且有涉及多专业的 医师定期随访。而有阳性家族史的孕妇宜开展产前分子遗传学检查，将有助于早 期诊断和治疗。六、典型病例患者男，21岁，山东人。因间断发热、血压升高伴肢端疼痛9年余就诊。 患者9年前无明显诱因下出现低热，可自行消退，伴双手、双下肢远端指（趾） 间关节发作性发白，变凉和较剧烈疼痛，当时血压为190/100nmiHgo疼痛会因 气温改变、运动等诱因加剧发作，每次持续时间为20miii至数小时，能自行。缓解。肢端疼痛发作频率由最初23次/年逐渐增加至现在约1次

9、/10天，部 位山四肢远指（趾）关节发展至四肢远端及双膝关节。患者先后就诊于多家医院， 高血压相关检查项U、颈动脉及腹部动脉计算机断层成像血管造影术（CTA）等检 查均未见明显异常。血清肌酊水平为129143 pmol/LfeGFR -EPI=6068 mL/（min/l. 73 m2）,血压为 150/80 mmHg 左右，体温为 37.3口。2010 年 9 月 7 日入住肾脏内科。体格检查：双足及手部皮肤、腹部可见散在的暗红色皮疹，压 之不褪色。患者母亲及三姨、四姨（母亲的姐妹）均有四肢肢端疼痛发作史，且 母亲有泡沫尿。实验室检查示：尿蛋白阴性，红细胞计数610个/高倍视野，24h尿蛋白

10、 定量120 mg,血红蛋白103g /L.血尿素氮15.7 nmiol/L,血清肌酊238卩 moVLeGFR - EPI= 32 mL/（ niin. 1.73 nr）o腹部B遥检查示双肾弥漫性病变。 眼科检查：结膜下方血管扩张，角膜基质浅层轮辐状浑浊，晶体后皮质楔形浑浊， 眼底小静服扭曲、静脉淤血。肺功能检查示：轻度限制性肺通气功能障碍，弥散 功能正常。超声心动图、心电图和头颅MRI检查示，未见明显异常。患者外周 血口细胞半乳糖背酶A(a- GalA)活性为3.7 mnol/(h. mg. pr)正常值37 miiol/(h. mg. pr)。行肾脏穿刺活组织病理检查，光学显微镜下见足细胞肿胀、 泡沫样改变；电子显微镜下，肾脏各种细胞(肾小球足细胞、系膜细胞、肾小管 上皮细胞等)胞质内均可见大量髓样小体，结合GLA基因检测结果，诊断为法 布雷病。治疗及转归：给予该患者对症治疗