神经系统遗传性疾病

1、王显锏王显锏 1、了解遗传性共济失调； 2、了解腓骨肌萎缩症的临床特点。本章要求本章要求3定义定义：神经系统遗传性疾病是指由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在数量、：神经系统遗传性疾病是指由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变，使发育的个体出现神经系统缺陷为主要临床表现的疾结构或功能上发生改变，使发育的个体出现神经系统缺陷为主要临床表现的疾病。病。遗传性遗传性：家族性家族性基因遗传、非家族性基因遗传、非家族性基因突变基因突变酶的缺乏或活性不足酶的缺乏或活性不足遗传性疾病遗传性疾病：代谢性：脂质、糖原、氨基酸、铜等代谢障碍代谢性：脂质、糖原、氨基酸、铜等代谢障碍变性：中枢神经

2、、肌肉变性：中枢神经、肌肉肿瘤样增生性和发育性（外胚叶）肿瘤样增生性和发育性（外胚叶）周围神经：轴突和髓鞘周围神经：轴突和髓鞘共同性症状共同性症状：智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍，抽搐、眼球震颤、：智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍，抽搐、眼球震颤、不自主运动，共济失调不自主运动，共济失调,瘫痪、感觉异常、肌张力改变和肌肉萎缩等。瘫痪、感觉异常、肌张力改变和肌肉萎缩等。特异性症状：特异性症状：K-FK-F环、眼底樱桃红班，结合膜毛细血管扩张、面部皮脂腺瘤等。环、眼底樱桃红班，结合膜毛细血管扩张、面部皮脂腺瘤等。概概 述述41、概念概念：由遗传因素所致以共济失调为主要表现的一大类中枢

3、神：由遗传因素所致以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病，其特征包括明显的家族遗传背景，小脑损害为主的经系统变性疾病，其特征包括明显的家族遗传背景，小脑损害为主的病理改变和共济失调为核心症状的临床表现。病理改变和共济失调为核心症状的临床表现。2、病变范围病变范围：小脑、小脑传入系统、小脑传出系统为主：小脑、小脑传入系统、小脑传出系统为主3、临床特点临床特点 1)共济失调为主要症状共济失调为主要症状 2)发病、进展、对称发病、进展、对称 3)遗传性，显性、隐性和偶发遗传性，显性、隐性和偶发 4)其它症状，锥体束，锥体外路、植物神经、周围神经其它症状，锥体束，锥体外路、植物神经、周围神经

4、 5)CT、 MRI示小脑和脑干萎缩示小脑和脑干萎缩 6)分类复杂分类复杂第二节第二节 遗传性共济失调遗传性共济失调51 1）上升性小脑传入系统变性，是最常见的常染色）上升性小脑传入系统变性，是最常见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率体隐性遗传性疾病，发病率2/102/10万万2 2）518518岁起病岁起病3 3）共济失调：双下肢）共济失调：双下肢双上肢双上肢言语言语眼球眼球4 4）早期腱反射消失，病理征阳性）早期腱反射消失，病理征阳性5 5）其它：深感觉、肌肉萎缩、视神经、听神经、）其它：深感觉、肌肉萎缩、视神经、听神经、足和脊柱畸形、心脏（足和脊柱畸形、心脏（50%50%以上可出现，是以上

5、可出现，是Friedreich型共济失调的一个突出特点）、糖尿病型共济失调的一个突出特点）、糖尿病一、一、FriedreichFriedreich型共济失调型共济失调6 辅助检查辅助检查 心电图显示心律失常，心脏传导阻滞；超声心动图可发现对称性、向心电图显示心律失常，心脏传导阻滞；超声心动图可发现对称性、向心性、肥厚性心肌病。心性、肥厚性心肌病。CT或或MRI脊髓变细，没有明显的小脑萎缩，视脊髓变细，没有明显的小脑萎缩，视觉诱发电位示视神经受累，觉诱发电位示视神经受累，FRDA的成纤维细胞在氧化应激条件下，的成纤维细胞在氧化应激条件下，线粒体中有铁积聚，呼吸功能受损。线粒体中有铁积聚，呼吸功能

6、受损。 诊诊 断断 1、儿童或少年期起病，呈常染色体隐性遗传、儿童或少年期起病，呈常染色体隐性遗传2、自下肢向上发展的进行性共济失调、自下肢向上发展的进行性共济失调3、明显深感觉障碍，腱反射消失等，通常可以诊断、明显深感觉障碍，腱反射消失等，通常可以诊断4、构音障碍、伸性跖反射，脊柱侧凸或后凸畸形、弓型足、心肌病、构音障碍、伸性跖反射，脊柱侧凸或后凸畸形、弓型足、心肌病5、MRI示脊髓萎缩和示脊髓萎缩和FRDA基因基因GAA异常扩增可诊断异常扩增可诊断7定义定义：是遗传性共济失调的主要类型，其共同特征是中年发病、常染色：是遗传性共济失调的主要类型，其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传，有高度

7、遗传异质性和共济失调。体显性遗传，有高度遗传异质性和共济失调。临床特点是有眼球的扫视性侵入活动。临床特点是有眼球的扫视性侵入活动。其共同临床表现是其共同临床表现是：1、30-40岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及70岁起病者。岁起病者。2、首发下肢共济失调首发下肢共济失调双上肢双上肢眼震、眼慢扫视运动阳性、痴呆和远眼震、眼慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩；检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态端肌萎缩；检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和本体感觉丧失。和本体感觉丧失。3、均有遗传早现现象，即在同一均有遗传早现现象，即在同

8、一SCA家系中发病年龄逐代提前，症状家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重，是逐代加重，是SCA非常突出的表现。一般起病后非常突出的表现。一般起病后10-20年患者不能行走。年患者不能行走。二、脊髓小脑性共济失调（二、脊髓小脑性共济失调（SCASCA）8SCA1:周围神经病、锥体束征，在病程晚期有肌张力障碍。周围神经病、锥体束征，在病程晚期有肌张力障碍。SCA2：面肌束颤、眼睑退缩、眼球慢扫视运动、反射性低、周围神：面肌束颤、眼睑退缩、眼球慢扫视运动、反射性低、周围神经病和痴呆。经病和痴呆。SCA3：锥体束和锥体外系受累的体征、面肌和舌肌束颤、眼肌麻痹：锥体束和锥体外系受累的体征、面肌和舌肌束颤

9、、眼肌麻痹和突眼、感觉性周围神经病、肌肉萎缩。和突眼、感觉性周围神经病、肌肉萎缩。SCA6：振动觉和关节位置觉减退，没有锥体束、锥体外系症状和认：振动觉和关节位置觉减退，没有锥体束、锥体外系症状和认知功能障碍，病情进展缓慢。知功能障碍，病情进展缓慢。SCA7：眼肌麻痹、锥体束和锥体外系体征、振动觉减弱、视网膜黄：眼肌麻痹、锥体束和锥体外系体征、振动觉减弱、视网膜黄斑变性。斑变性。SCA8：振动觉减退、反射性强，病情进展缓慢。：振动觉减退、反射性强，病情进展缓慢。SCA10：表现为纯小脑性共济失调，可有全面性和（或）复杂部分性：表现为纯小脑性共济失调，可有全面性和（或）复杂部分性癫病发作。癫病发

10、作。各亚型有各自的特点：各亚型有各自的特点：9 辅助检查辅助检查 CT或或MRI示小脑萎缩，有时见脑干萎缩，脑干诱发电位可出现异示小脑萎缩，有时见脑干萎缩，脑干诱发电位可出现异常，肌电图示周围神经损害，脑脊液检查正常，分子遗传学检查。常，肌电图示周围神经损害，脑脊液检查正常，分子遗传学检查。 诊诊 断断 根据共济失调病史及家族史根据共济失调病史及家族史,构音障碍，锥体束征及其他相关伴随构音障碍，锥体束征及其他相关伴随症状，神经影像示小脑、脑干萎缩可作临床诊断，分子遗传检查症状，神经影像示小脑、脑干萎缩可作临床诊断，分子遗传检查有助于确诊。有助于确诊。10是是遗传性周围神经病最常见的类型遗传性周

11、围神经病最常见的类型，发病率为，发病率为1/25001/25001 1、遗传性感觉运动神经病、遗传性感觉运动神经病2 2、周围神经远端，也有前根和后根、周围神经远端，也有前根和后根3 3、轴突变性和脱髓鞘、轴突变性和脱髓鞘 第二节第二节 腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症11 临床表现临床表现 1 1） I I型（脱髓鞘型）型（脱髓鞘型） 儿童期和青春期，男多于女儿童期和青春期，男多于女 肌萎缩：双下肢肌萎缩：双下肢 远端开始止于股部下远端开始止于股部下1/31/3，双上肢、手开始止于肘部，双上肢、手开始止于肘部 足部畸形：垂足、弓形足。足部畸形：垂足、弓形足。 感觉和植物神经感觉和植物神经 电生理：运

12、动神经传导速度减慢。复合肌肉动作电位和感觉电位的电生理：运动神经传导速度减慢。复合肌肉动作电位和感觉电位的 波幅明显下降波幅明显下降 神经活检显示神经源性肌萎缩。神经活检显示神经源性肌萎缩。2 2） IIII型（轴突型）型（轴突型） 成年起病成年起病 程度较轻程度较轻 电生理：运动神经传导速度正常。复合肌肉动作电位和感觉电位的电生理：运动神经传导速度正常。复合肌肉动作电位和感觉电位的 波幅明显下降波幅明显下降12 诊诊 断断 根据儿童和青春期起病，缓慢进展的对称性双下肢无力，以根据儿童和青春期起病，缓慢进展的对称性双下肢无力，以及及“鹤腿鹤腿”足下垂、弓形足。伴有感觉障碍，腱反射减弱或足下垂、

13、弓形足。伴有感觉障碍，腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减慢，神经活检有脱髓鞘和（或）消失，运动神经传导速度减慢，神经活检有脱髓鞘和（或）轴索变性，常有家族史，结合基因检测的异常，可以确诊轴索变性，常有家族史，结合基因检测的异常，可以确诊 鉴别诊断鉴别诊断 1、远端型肌营养不良、远端型肌营养不良2、远端型脊肌萎缩症、远端型脊肌萎缩症3、遗传性共济失调伴肌萎缩症（、遗传性共济失调伴肌萎缩症（Roussy-Levy综合症）综合症）4、慢性炎症性、慢性炎症性脱髓鞘脱髓鞘性多发性神经病（性多发性神经病（CIDP)13腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症 14弓形足弓形足 15 LuftLuft（19621962）

14、首次报道，经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起，是能量）首次报道，经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起，是能量代谢障碍所致的骨骼肌极度不能耐受疲劳。病变以侵犯骨骼肌为主，称为线代谢障碍所致的骨骼肌极度不能耐受疲劳。病变以侵犯骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。粒体肌病；如同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。 临床表现临床表现： 1 1、 线粒体肌病：线粒体肌病：2020岁左右起病，男女均可受累。临床上骨骼肌极度不岁左右起病，男女均可受累。临床上骨骼肌极度不能耐受疲劳为主要特征，轻度活动即感疲乏，休息后好转，常伴有肌肉酸痛能耐受疲劳为主要特征，轻度活动即感疲乏，

15、休息后好转，常伴有肌肉酸痛及压痛，但肌萎缩少见。及压痛，但肌萎缩少见。 2 2、线粒体脑肌病线粒体脑肌病主要包括：主要包括： （1 1）慢性进行性眼外肌瘫痪（慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEOCPEO）。 （2 2）Kearns-SayreKearns-Sayre综合征（综合征（KSSKSS）：表现为三联征，：表现为三联征，2020岁前起病、岁前起病、 CPEOCPEO、视网膜色素变性、心脏传导阻滞。视网膜色素变性、心脏传导阻滞。 （3 3）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELASMELAS）综合征）综合征。 （4 4）肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（肌

16、阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（MERRFMERRF）综合征）综合征。 第三节第三节 线粒体肌病及线粒体脑肌病线粒体肌病及线粒体脑肌病16 神经皮肤综合征是源于外胚层组织的器官发育异神经皮肤综合征是源于外胚层组织的器官发育异常引起的疾病，临床特点为多系统、多器官损害。常引起的疾病，临床特点为多系统、多器官损害。 一、神经纤维瘤病一、神经纤维瘤病 由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病，分二型：系统损害的常染色体显性遗传病，分二型：NF1和和NF2。第四节第四节 神经皮肤综合征神经皮肤综合征17发病发病：3/10万万 无男女和

17、种族差异，无男女和种族差异，90%在在1-7岁被发现岁被发现临床临床： 皮肤和末稍神经的多发性神经纤维瘤；皮肤和末稍神经的多发性神经纤维瘤； 皮肤牛奶咖啡斑，大小不一，边缘不整，好发于躯干不暴皮肤牛奶咖啡斑，大小不一，边缘不整，好发于躯干不暴露部位，露部位，青春期前有青春期前有6个以上大于个以上大于5mm（青春期后大于（青春期后大于15mm），全身和腋窝雀斑也是特征之一。），全身和腋窝雀斑也是特征之一。 Lisch结节：裂隙灯可见虹膜有粟粒状橙黄色小结节，为结节：裂隙灯可见虹膜有粟粒状橙黄色小结节，为错构瘤，随年龄增长而增多。错构瘤，随年龄增长而增多。 骨病变，骨缺失、伪关节、脊柱侧弯等；骨病

18、变，骨缺失、伪关节、脊柱侧弯等； 神经鞘瘤；神经鞘瘤； 神经发育迟滞。神经发育迟滞。神经纤维瘤神经纤维瘤牛奶咖啡斑牛奶咖啡斑20发发 病病：25岁以前发病（早发）和岁以前发病（早发）和40岁以后发病（晚发）诊岁以后发病（晚发）诊断后平均死亡时间断后平均死亡时间15年。年。临临 床床：早发者双侧听神经瘤和多发性神经系统肿瘤；早发者双侧听神经瘤和多发性神经系统肿瘤；晚发者仅双侧听神经瘤；晚发者仅双侧听神经瘤； 40%患者有白内障；患者有白内障；皮肤症状缺乏。皮肤症状缺乏。 21临床特征临床特征：面部皮脂腺瘤、癫痫和智能障碍。发病率为：面部皮脂腺瘤、癫痫和智能障碍。发病率为1/101/10万，患病率

19、为万，患病率为5/105/10万，男女之比万，男女之比2 2：1 1。1 1）脑：结节性钙化）脑：结节性钙化巨大神经元和胶质细胞组成的错构巨大神经元和胶质细胞组成的错构 组织、癫痫和智能障碍。组织、癫痫和智能障碍。2 2）皮肤：口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶性分布，呈淡红）皮肤：口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶性分布，呈淡红 色或红褐色，为尖或蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹。色或红褐色，为尖或蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹。 85%85%有有3 3个以上色素脱失斑，沿躯干四肢分布。个以上色素脱失斑，沿躯干四肢分布。20%20%有鲨有鲨 鱼皮斑，见于腰骶区，还可见牛奶咖啡斑，甲床下纤维鱼皮斑，见于腰骶区，还可见牛奶咖啡斑，甲床下纤维 瘤等。瘤等。3 3）眼部症状：）眼部症状：50%50%患者有视网膜和视神经胶质瘤。患者有视网膜和视神经胶质瘤。4 4）其它：心和肾脏等）其它：心和肾脏等5 5）予后：）予后：1010岁左右为死亡高峰。岁左