临床药代动力学

1、第1节 概 述l药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代吸收、分布、代谢和排泄谢和排泄随时间变化动态规律的一门学科 换言之，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系l研究意义：研究意义：通过研究药物在体内的动力学过程，制定最佳的给药方案以及给药剂量、给药频度，指导临床合理用药第第2节节 药物的体内过程药物的体内过程 吸吸 收收 absorption 分分 布布 distribution 代代 谢谢 metabolism 排排 泄泄 elimination药物体内过程吸吸 收收 指药物未经化

2、学变化而进入血液循环的过程指药物未经化学变化而进入血液循环的过程 静脉给药直接进入血液循环，不存在吸收过程 口服、肌注、皮下注射、直肠给药等，进入循环要有 一定的通路和时间，这个过程为吸收 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响消化道给药的吸收消化道给药的吸收n口腔吸收：口腔吸收：如舌下给药，可通过口腔黏膜吸收 口腔崩解片、口颊片n胃吸收：胃吸收：药物的脂溶性及pH值是决定胃吸收量的 主要因素。由于药物在胃内滞留时短，吸收量有限n小肠吸收：小肠吸收：药物吸收的主要部位n直肠吸收：直肠吸收：栓剂等直肠给药，通过直肠黏膜吸收影响消化道吸收的

3、因素影响消化道吸收的因素n 药物的性质：药物的性质：药物的解离度及药物分子的脂溶性。 一般来说，分子型的药物较离子型的易吸收n 药物的剂型：药物的剂型：溶液剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、 缓控释剂等n 首关效应：首关效应：药物经肠道吸收或随血流首次进入肝 脏时，药物被肠液或肠酶破坏及在肝脏受到药酶代谢，导致进入体循环的药量减少。 例如：普奈洛尔、硝酸甘油由于首关效应，仅有例如：普奈洛尔、硝酸甘油由于首关效应，仅有10%的药的药 物进入体循环物进入体循环n药物相互作用：药物相互作用：不同药物合用，有时会生成复合物、不同药物合用，有时会生成复合物、 离子对及络合物等，减少了药物离子对及络合物等，减少了

4、药物 的吸收的吸收 例如：阿奇霉素与铝、镁盐同服可生成络合物，影响吸收，从而降低血例如：阿奇霉素与铝、镁盐同服可生成络合物，影响吸收，从而降低血药峰浓度药峰浓度n食物的影响：食物的影响： 食物的食物的pH值、脂溶性、纤维素含量、值、脂溶性、纤维素含量、 对胃肠道的刺激程度等，都会影响对胃肠道的刺激程度等，都会影响 到药物的吸收到药物的吸收注射给药的吸收注射给药的吸收n静脉注射：静脉注射：药物直接进入血液循环n肌肉注射：肌肉注射：吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关n皮下注射：皮下注射：吸收速度较肌肉注射慢 经皮肤给药的吸收经皮肤给药的吸收n剂型剂型:贴剂、霜剂、凝胶剂等贴剂、霜剂、

5、凝胶剂等n除小分子外，药物主要经过透皮吸收除小分子外，药物主要经过透皮吸收n吸收速率主要决定于油吸收速率主要决定于油/水分配系数水分配系数n主要是发挥局部作用主要是发挥局部作用n也有经过透皮吸收发挥全身作用的制剂也有经过透皮吸收发挥全身作用的制剂呼吸道给药的吸收呼吸道给药的吸收n经鼻黏膜或肺泡吸收经鼻黏膜或肺泡吸收n由于肺泡面积大，血管丰富，呼吸道给药能很由于肺泡面积大，血管丰富，呼吸道给药能很快吸收快吸收n临床上的剂型有：鼻喷剂、吸入剂等临床上的剂型有：鼻喷剂、吸入剂等分分 布布n药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布分布n药物在体内

6、的分布与药物作用的强度、速度、持续时药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及毒副作用和组织的蓄积性都有密切的关系间及毒副作用和组织的蓄积性都有密切的关系n药物到达某组织的分布速度，主要决定于该组织的药物到达某组织的分布速度，主要决定于该组织的血血流量和膜的通透性流量和膜的通透性影响因素影响因素n灌注速率：灌注速率：药物在血流丰富组织的分布远比血流少的组织迅速n膜屏障：膜屏障：血脑屏障及胎盘屏障n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：进入循环系统的药物，部分以游离状态存在于血浆中，部分与血浆蛋白结合，仅游离型药物才能转运到作用部位产生药理效应 血浆蛋白结合血血液液血细胞血细胞(45%)血浆血浆

7、(55%)红细胞红细胞蛋白质蛋白质(7%)血小板血小板水水(91%)白细胞白细胞糖类糖类(0.1%)无机盐无机盐(0.9%)脂质脂质(1%)白蛋白白蛋白a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白脂蛋白脂蛋白球蛋白球蛋白其他蛋白等其他蛋白等 酸性药物主要与白蛋白结合 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白 结合 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋 白结合注意注意:这种结合是可逆的，结合与解离处于动这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡态平衡蛋白结合蛋白结合血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n药物与血浆蛋白结合的程度。常以结合药物的浓度与总浓度的比值表示n比值大于90%，表示高度结合n小于20%，表示低度结合n结合率的大

8、小是影响药物在体内分布的重要因素蛋白结合对药物作用的影响n对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增n两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应n某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶等发生可逆的非特异结合，可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度代代 谢谢 也称药物的生物转化。指药物进入人体后，受也称药物的生物转化。指药物进入人体后，受机体作用发生的机体作用发生的化学结构变化化学结构变化药物被代谢后：药物被代谢后： 多数可能转化为无活性物质 也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的 代谢物 有

9、时生成不同活性的代谢物 甚至有时可能生成有毒物质因而代谢过程并不等于解毒过程因而代谢过程并不等于解毒过程 生物转化分为两相生物转化分为两相n相反应相反应：药物在酶的作用下氧化、还原或水解等，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化n相反应：相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与体内葡萄糖醛酸、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、磺酸等结合，或乙酰化、甲基化，使水溶性增加或活性下降并易于排泄影响因素影响因素年龄年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的

10、药物代谢功能也会降低遗传差异遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异病理状态病理状态 ：如肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期如肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长比正常患者长药物诱导和抑制药物诱导和抑制 诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等（加速代谢） 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期 抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 特点：常与抑制剂的血药浓度有关排排 泄泄n药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄外的过程称

11、为排泄n药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。其中最重要的是肾、肝胆排泄肾排泄肾排泄n肾脏是最重要的排泄器官n包括： 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管的重吸收：n肾排泄率滤过率分泌率重吸收率 肾小球滤过肾小球滤过：肾小球毛细血管通性大，分子量低于20000的物质均能通过，除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管 肾小管分泌肾小管分泌： 包括两个主动转运系统： 一个主动分泌弱酸性药物一个主动分泌弱酸性药物 一个分泌弱碱性药物一个分泌弱碱性药物 两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制 例：例：丙磺舒属酸性药物，可能抑制其他酸性药物如对氨基水杨酸、吲哚美辛、

12、青霉素等的排泄。所以临床上青霉素和丙磺舒合用，可以抑制青霉素的代谢，提高青霉素的血药浓度和作用时间注意：注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响肾小管的重吸收肾小管的重吸收：滤过液中的药物在肾小管 被吸收回血主动重吸收：主动重吸收：发生在肾近曲小管，主要回收身体必需的营养物质被动重吸收：被动重吸收：主要在肾远曲小管，属被动扩散吸收 胆汁排泄胆汁排泄n以原形或与葡萄糖醛酸及谷胱甘肽结合后主动转运到胆汁以原形或与葡萄糖醛酸及谷胱甘肽结合后主动转运到胆汁中，然后随粪便排出中，然后随粪便排出n肝脏三个彼此独立的载体主动转运系统，分别如下肝脏三个彼

13、此独立的载体主动转运系统，分别如下： 阴离子转运系统 (有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等) 阳离子转运系统 (有机碱类如奎宁、红霉素等) 中性化合物转运系统如强心苷等n肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象，例如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄 肝肠循环（肝肠循环（hepatoenteral circulation） 药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收例子：例子：洋地黄苷、苯巴比妥、卡马西平、吲哚美辛等药物在体内可进行肝肠循环，使药物作用时间延长第第3节节 临床药代动力学研究进展临床药代动力学研究进展l群体药代

14、动力学及其临床应用群体药代动力学及其临床应用l手性药物的药代动力学研究手性药物的药代动力学研究l中药药代动力学研究中药药代动力学研究1、群体药代动力学及其临床应用、群体药代动力学及其临床应用前前 提：提： 从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念概概 念：念：l所谓群体群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体l群体药动学群体药动学即药代动力学的群体分析法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应

15、参数、个体间变异、个体自身变异l群体分析法群体分析法就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药代动力学参数和群体存在的变异群体药动学具有以下优点：群体药动学具有以下优点：(1) 取样点少，适合临床开展，易为病人接受(2) 定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义(3) 群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学(PK-PD)研究2、手性药物的药代动力学研、手性药物的药代动力学研究究l手性药物从原子组成来看是完全一样，但其空间结构完

16、全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性药物 l手性药物之间，除了某些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同l然而尽管药物的分子结构完全相同，但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异手性特征对吸收过程中的影响l药物在胃肠道的被动扩散，看不到手性对映体之间的差异l当药物的吸收有某种主动转运方式参与时，对映体之间因立体构象的不同而与载体的亲和能力存在差异，使得吸收后的对映体的比例发生了变化手性特征对分布过程中的影响分布过程两个影响因素：l药物的油水分配系数，为一物理常数，不存在手性差异的影响l与血浆及组织蛋白的结合能力，药物与蛋白质的三

17、维结合，立体构象的差别必然反映在结合程度的强弱上手性特征对代谢过程中的影响 l影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量，药物与药酶反应的活性，与葡萄糖醛酸等活性物质的结合能力，以及游离药物的浓度等几个因素l除肝血流量外的几个因素均属于分子之间的三维结合，药物的手性特征必然会产生影响l只有游离药物可以进入原尿，对映体与血浆蛋白立体结合的多少会影响到其在肾小球的滤过l肾小管分泌属主动转运，有载体参与，所以药物立体构象的影响也会十分明显l手性药物的研究还有助于人们进一步认识药物的作用(或相互作用机制)手性特征对排泄过程中的影响3、中药药代动力学研究、中药药代动力学研究意意 义义：l阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数l发现新活性代谢产物和创新中药新药l中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度(1) 血药浓度法 通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度，计算各种药动学参数缺点：l中药复方有效成分难以确定，其效应具有多重性，而且中药复方是作为一个整体发挥作用的，其中的某一成分不能完全反映中药的活性l对检测方法要求高 (2) 生物效应法 中药复方成分可分为有效成分和毒性成分两部分，可针对性地分别进行研究，推算其药动学参数 关键：如何选择合适的药理效应指标关键：如何选择合适的药理效应指标l选择