儿童支气管哮喘急性发作期治疗进展(全文)

1、儿童支气管哮喘急性发作期治疗进展（最全版）支气管哮喘 （简称哮喘 ）是一种特应性疾病，其特点是慢性呼吸道炎症， 临床表现为不同程度和不同时间出现的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽，伴 有可逆性的呼气气流受限 1。2010 年国内儿童哮喘流行病学调查显示， 中国城区儿童哮喘总患病率为 3.02% ，比 10 年前上升了 52.53% 2 。随 着哮喘发病率的增高，国内外针对哮喘的诊治指南也有较快的更新。哮喘 分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作的定义根据 2017 年版全球哮喘防治创议 （Global Initiative for Asthma ， GINA） 1 是指哮喘症状和肺功能

2、急性或亚急性加重，包括呼吸困难、咳嗽、喘息、 胸闷等症状加重及肺功能进行性下降。哮喘急性发作会导致患儿急诊就诊 和住院，严重者甚至威胁生命。因此，急性发作期的有效治疗与哮喘缓解 期的控制治疗同等重要。现主要比较不同指南在儿童哮喘急性发作期治疗 方面的异同，包括总体治疗原则、呼吸支持、抗哮喘药物等方面。1 治疗原则2016 年版儿童哮喘诊断与防治指南 （2016 年国内指南 ）3 指出在哮喘 急性发作期的治疗主要是根据年龄、急性发作的严重程度及诊疗条件选择 治疗方案，连续评估治疗反应，在原基础上进行个体化治疗。 2017 年版 GINA 与之相仿，并建议在哮喘急性发作期间及之后继续使用原控制治疗

3、 药物 （D 级）。急性发作期治疗分为家庭管理、门诊急诊初级治疗、住院治疗及随访（2017 年版 GINA） 。家庭管理时强调早期治疗，越早期的治疗干预越能有 效减轻或预防哮喘急性发作。 (1) 家庭管理：包括制定哮喘行动计划 (何时及怎么应对哮喘急性发作)，药物治疗有速效B 2受体激动剂(short acting beta 2 agonists ，SABA) 、口服糖皮质激素 (GC) 、吸入糖皮质激素 (inhaled corticosteroids , ICS)联合福莫特罗单一制剂。(2)门诊急诊初级治疗：包 括吸氧、SABA、GC、抗胆碱能药物等。对于中重度哮喘患儿低氧血症时 予吸氧，

4、 SABA 间歇或持续治疗， 如对以上治疗效果欠佳， 则加用全身 GC。 (3)住院治疗：如初始治疗 1 h 肺功能未改善 治疗后第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) 或呼气流量峰值 (PEF)<40% ，则建议住院治疗，采用联合其他药 物治疗，包括静脉滴注硫酸镁或氦氧吸入治疗。 (4)随访：多个指南均建议 任何一次哮喘急性发作控制后均要早期随访，病情控制后何时随访有少许 差异，如 2007 年版美国国家哮喘教育和预防计划 (National Asthma Education and Prevention Program , NAEPP)建议为 3 5 d4; 2017 年版GINA建议

5、为27 d。随访内容根据2017年版GINA包括哮喘行动 计划内容回顾,评估哮喘症状、危险因素、检查吸入装置、治疗依从性及 肺功能，制定长期控制治疗方案并维持原控制剂量24周(D级),或考虑升级治疗。2 呼吸支持关于氧疗的氧饱和度每个指南有少许不同, 2016 年版国内指南建议存 在低氧血症哮喘患儿采用鼻导管或面罩吸氧, 以维持血氧饱和度在 94% 以 上；2017 年版 GINA 建议氧饱和度维持在 93%95%(611 岁为 94% 98%) ； 2014 年版英国哮喘指南 (Scottish Interco llegiate Guidelines , SIGN)建议氧饱和度维持在 94%

6、98%5; 2012年版儿童哮喘国际共识(In ter nati onal Consen sus on Childhood Asthma,ICON）建议氧饱和度95% 6。对未行气管插管者，国内外指南多建议禁用镇静剂（D级）,有研究显示镇静剂与哮喘死亡存在关联7。机械通气的使用证据不足，2017年版GINA指南未提供相关推荐，2014年版SIGN建议低氧血症或 高碳酸血症加重、意识模糊或呼吸停止等病情继续恶化者，应及时给予辅 助机械通气治疗，并严密监测病情。3抗哮喘药物3.1 吸入 SABA吸入SABA是所有哮喘患儿首选的缓解药物，是哮喘急性发作时的一 线用药，近期荟萃分析表明SABA异氰酸酯

7、胶（pMDI）经储物罐给药治疗使哮喘急性发作年幼儿的住院率下降 44%，使年长儿的急诊住院时间缩短 33 min 8。2014年版SIGN建议应尽可能早期使用，药物选择及剂量： 每次吸入沙丁胺醇 2.55.0 mg或特布他林510 mg ，以上2种药物疗 效无明显差异，但异丙肾上腺素雾化吸入疗效不如前者9。使用方法：氧驱动（氧气流量68 L/min）或空气压缩泵雾化吸入，第1小时可每20 min 1次，以后根据病情每14 h重复吸入治疗。或使用 pMDI经储雾罐吸 药，每次单剂喷药，2017年版GINA指出中重度哮喘发作时，第1小时SABA连用410喷，每20 min 1次，可及时有效改善气流

8、受限10（A 级），2012年版ICON建议为210喷。之后每34 h 410喷，最多 每12 h 610喷（2017年版GINA）。如在34 h接受10喷SABA治 疗后仍未改善，则需住院治疗（D级）。2017年版GINA和2016年版中国指南对吸入SABA的药物剂量及使用方法的推荐类似。2017年版GINA 和2014年版SIGN均认为对中重度哮喘患儿，pMDI经储物罐吸药较雾 化器更有效11,12。研究发现，pMDI经储物罐吸药的急诊住院时间较短，但2种给药方法在肺功能改善方面的疗效相当9,13,14(A级)。如无条件使用吸入 SABA，可使用肾上腺素皮下注射，但应加强临床 观察，预防心

9、血管等不良反应的发生。药物剂量及使用方法：2007年版NAEPP建议每次皮下注射 11 000 (1 mg/mL) 肾上腺素0.01 mL/kg ，最大剂量不超过0.5 mL。必要时可每20 min重复1次，但不超过3次。 2017年版GINA指出肌肉注射肾上腺素是与血管神经性水肿或过敏相关 哮喘的标准治疗，但不推荐用于其他因素引起的哮喘急性发作。似受体激动剂静脉应用不推荐作为严重哮喘的常规治疗15(2017年版GINA, A级)o 32受体激动剂静脉应用的药物剂量及方法：2014年版SIGN同2016年版国内指南，即沙丁胺醇 15 g/kg缓慢静脉注射并持 续10 min以上；病情严重需静脉

10、维持滴注时剂量为12 g/(kg min) <5 g/(kg min)。关于特布他林的静脉使用，2017年版GINA指出，在<5岁儿童中，特布他林2/kg静脉注射5 min以上，之后5 g/(kg h) 持续静脉注射16(C级)。指南指出，3 2受体激动剂静脉应用时易出现低 钾血症和心律失常等严重不良反应，使用时要严格掌握指征及剂量，期间 需严密观察患儿，并做心电图、血气及电解质等监护，根据临床症状和不 良反应及时调整剂量。关于特布他林的皮下注射，研究显示特布他林持续皮下注射可能对严重哮喘有益，但随机对照试验并未评估其疗效和安全性17,18,19 o 2007年版NAEPP建议特布

11、他林0.01 mg/kg 皮下注射，每20 min重复1次(最 多3次）。口服B2受体激动剂不能改善婴幼儿哮喘急性发作的临床症状或 缩短住院时间20 ,2014年版SIGN指南不推荐其作为哮喘急性发作期治 疗。2007年版NAEPP指出B2受体激动剂全身治疗与雾化吸入治疗相比 无明显优势。关于长效B2受体激动剂福莫特罗联合布地奈德单一吸入制剂，研究显 示口服甲泼尼龙片的急诊哮喘患者接受福莫特罗联合布地奈德单一吸入 制剂治疗的疗效与SABA的疗效及安全性相似21,能降低411岁儿童 哮喘急性发作率（B级）22 o 2012年版加拿大胸科学会（Ca nadian Thoracic Society

12、, CTS）认为其可作为12岁哮喘患儿的应急缓解药物 23o 2017年版GINA也提出某些国家不推荐福莫特罗联合布地奈德单 一吸入制剂用于治疗<12岁的哮喘急性发作患儿。3.2 GC全身应用GC是儿童重症哮喘发作的一线治疗药物，早期使用可以减 轻疾病的严重程度，建议在发病1 h内即幵始用药24 o荟萃分析发现GC 口服用药与静脉用药疗效相当22。药物选择及剂量：口服泼尼松或泼尼 松龙12 mg/（kg d）（最大剂量：冬2岁者冬20 mg/d , 35岁者冬30 mg/d , >5 岁者冬40 mg/d）（A 级、B 级），疗程 3 5 d（2017 年版 GINA、 2016年

13、版中国指南）。静脉使用甲泼尼龙12 mg/kg2017 年版日本儿 童哮喘指南（Japanese Guidelines for Childhood Asthma , JAGL）为 0.51.5 mg/kg，根据病情可间隔 48 h（2017年版JAGL建议为612 h）25重复使用，疗程不超过 10 d（2007年版NAEPP、2016年版中 国指南）。静脉注射琥珀酸氢化可的松， 2016年版中国指南建议 510mg/kg （2014 年SIGN建议为4 mg/kg ，每隔4 h重复1次），2017年 版JAGL建议为57 mg/kg，每隔68 h重复使用25。口服地塞米松 片也是一个选择用药

14、，其可持续72 h 26，有研究显示口服地塞米松0.6mg/（kg d） 2 d与口服泼尼松5 d的疗效相当27。但口服地塞米松片超 过2 d，则需考虑其代谢方面的不良反应 28 o关于大剂量ICS，即雾化吸入布地奈德悬液 1 mg/次，每68 h 1次, 对儿童哮喘急性发作是否有帮助？有研究认为大剂量ICS（1 600 血/d）分4次使用连续510 d，可减少对口服 GC的需求29,30 ,31 ,32,33。之前 未使用过ICS的患儿，可以使用双倍的最低ICS剂量并维持使用数周或数 月（D级），但对已在使用ICS治疗的年长儿，双倍剂量ICS的疗效不明显。 研究显示大剂量ICS能降低哮喘相关

15、病死率或住院率34（A级），第1小 时内的大剂量ICS治疗可降低未接受全身 GC治疗哮喘患者的住院需求 （2017年版GINA，A级），多数患者予ICS带药回家治疗可预防重度哮喘 急性发作（B级）o荟萃分析表明，ICS治疗可降低哮喘急性发作患儿的住院率，但在肺功能和临床评分方面无改善，不能代替全身GC在哮喘急性发作期治疗中的作用35。2014年版SIGN也认为病情严重时不能以吸入治疗替代全身GC治疗，以免延误病情。且需注意大剂量ICS的不良反应,尤其是反复使用时，要密切监测患儿。目前尚无大剂量ICS在冬5岁儿童中应用的相关研究。3.3 抗胆碱能药物抗胆碱能药物是儿童哮喘联合治疗的组成部分，也是

16、5岁以下儿童哮喘急性发作期时第1小时的附加治疗（2017年版GINA）。荟萃分析表明,联合使用异丙托溴铵可降低严重哮喘发作患儿的住院率，与单独使用SABA或异丙托溴铵相比，住院率分别下降了27%和74%，能显著改善肺功能，但不能缩短住院时间7,36,37。2017年版GINA >2014年版SIGN 和2016年版国内指南建议，对32受体激动剂治疗反应不佳的哮喘中重度 急性发作患儿，应尽早联合使用抗胆碱能药物吸入。药物剂量：异丙托溴 铵每次2喷80 g，或通过雾化器吸入 250 g，每20 min 1次，最多 使用1 h38（2017年版GINA） 0 2016年版中国指南根据体质量建议

17、异丙 托溴铵每次250500 g，或联合沙丁胺醇2.55.0 mg雾化吸入，每 20 min 重复1次，连续使用3次（2014年版SIGN、2007年版NAEPP）。3.4 氨茶碱考虑到静脉注射茶碱或氨茶碱疗效及安全性不如SABA，多个指南均不推荐其用于轻中度哮喘急性发作的治疗39（2017版GINA、2014版SIGN、2017版JAGL），可用于严重哮喘或对初始治疗无效且威胁生命的 患儿（2017版GINA、2014版SIGN）。药物剂量：2016年版中国指南建 议负荷量46 mg/kg（ <250 mg），缓慢静脉滴注 2030 min，继之持 续滴注维持剂量 0.71.0 mg/

18、（kg h）2014 年版SIGN建议为0.50.7 mg/（kg h），已口服氨茶碱者可直接维持剂量持续静脉滴注，注意监测血 清氨茶碱浓度，并严密监测心电图。3.5 硫酸镁研究显示硫酸镁可作为9 g/L盐水的替代溶液（250 mmol/L 溶液中2.5 mL）联合沙丁胺醇及异丙托溴铵雾化吸入40 。荟萃分析指出硫酸镁雾化吸入不能代替SABA治疗哮喘急性发作，硫酸镁雾化吸入可能会改善严重哮喘急性发作的肺功能，表明其在严重哮喘患者中的作用更明显41 o2014年版SIGN不推荐硫酸镁雾化吸入治疗用于治疗轻中度哮喘患儿（A级），对于氧饱和度92%的严重哮喘患儿可在第1小时将150 mg硫酸镁 加入

19、到沙丁胺醇和异丙托溴铵中同时雾化吸入治疗（C级）o除了抗胆碱能药，硫酸镁吸入也是 2017年版GINA中建议作为25岁儿童哮喘急性 发作时第1小时的附加治疗，尤其是症状持续少于6 h的患儿，使用方法为1 h内3次，总剂量为150 mg 42。关于硫酸镁的静脉使用，荟萃分析显示其可有效改善严重哮喘患儿肺 功能，并降低住院率43,44，且未见严重不良反应。另一项大样本随机对 照试验显示，硫酸镁静脉注射或雾化吸入治疗哮喘急性发作与安慰剂相比 无明显优势，但这项研究并未纳入严重哮喘45。表明研究数据资料有限， 硫酸镁静脉使用的证据不足46。指南不推荐硫酸镁静脉滴注作为哮喘急 性发作的常规治疗。2017

20、年版GINA建议，对初始治疗无效且有持续低 氧血症的严重哮喘急性发作患儿，可使用静脉注射硫酸镁（A级）47 ,48,推荐使用方法为4050 mg/kg（最多2 g），缓慢静脉滴注（2060 min）。 不良反应包括低血压、抑郁、肌无力、一过性面色潮红、恶心等，通常在 药物输注时发生。如过量可静脉注射100 g/L葡萄糖酸钙拮抗。3.6 氦氧吸入治疗氦氧吸入治疗，常用氦氧比例为 80 20或70 30 ,可通过雾化器 及面罩吸入。荟萃分析显示，氦氧吸入治疗常用比例为70 30,平均使用时长为120 min，氦氧吸入治疗可显著改善严重哮喘发作者的呼气峰流速，降低住院风险和改善哮喘严重程度49。研究显示，沙丁胺醇通过氦氧持续吸入治疗可以显著改善218岁中重度哮喘患