甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(新版)

1、甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（最新版）甲状腺癌病人中， 90% 以上为分化型甲状腺癌（ differentiated thyroid cancer ，DTC ），而甲状腺髓样癌 （medullary thyroid carcinoma，MTC）的发病率较低，且有其独特的临床病理特征，故而误诊、漏诊和不规范治 疗现象仍然普遍存在。MTC 是起源于甲状腺滤泡旁细胞（ C 细胞）的恶性肿瘤。 C 细胞 属于 APUD 系统，具有合成分泌降钙素（ calcitonin ，Ctn ）及降钙素基 因相关肽的作用，因此， MTC 亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。 MTC 在 临床分型、诊断、治疗、随访及

2、预后等多个方面与 DTC 均有所差异，故 包括美国甲状腺协会（ ATA ）在内的多个机构都针对 MTC 制订了独立的 临床诊治指南。为进一步提高我国 MTC 的诊治水平并提供更加合理及规 范的诊治方案，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会、中国 抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员 会结合近年来 MTC 领域的最新临床研究成果和国内实际的诊治现状，特 制定本共识。1 MTC 的分类及流行病学 根据疾病的遗传特性，将 MTC 分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的 遗传性 MTC （ hereditary medullary thyroid cancer，HMT

3、C ）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变1 。 散发性MTC发病率较高，占发病总数的 75%80% ;遗传性MTC则多 以多发性内分泌肿瘤综合征 2 型（ MEN2 ）中的一部分发病，根据最新的 ATA 甲状腺髓样癌临床指南描述， 可分为多发性内分泌腺瘤 2A（ MEN2A ） 和多发性内分泌腺瘤 2B （MEN2B ）。1.1 MEN2A 约占所有 MEN2 病人的 95% ，又可分为 4 个亚型。1.1.1 经典型 MEN2A 最为常见，除了 MTC 外还可并发嗜铬细胞瘤 和（或）甲状旁腺功能亢进（ hyperparathyroidism，HPTH ）

4、。95% 的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号 外显子的第 634 密码子 2。1.1.2 MEN2A 伴皮肤苔藓淀粉样变 （CLA） CLA 的典型临床表现为 脊柱 T2-T6 对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒 3，几乎所有该类病人 均携带RET基因第634密码子突变4。1.1.3 MEN2A 伴先天性巨结肠（ HD ） 约占 MEN2A 的 7%5， 一般由于RET基因10号外显子突变所致6。1.1.4 家族非多发性内分泌肿瘤性 MTC （ FMTC ） 即携带RET基因 胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或 HPTH 的 FMTC 。1.2 MEN2B 以

5、 MTC 并发黏膜多发性神经瘤为特点， 50% 的病人还 可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤 （ pheochromocytoma，PHEO ），一般不伴有HPTH 。除此之外大部分病人还可表现为 Marfan 征外貌、眼部异常、骨 骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发 生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显 子 M918T 突变，不足 5%的病人携带 15 号外显子 A883F 突变7。2 RET基因筛查、遗传咨询及干预时机2.1 RET基因筛查和遗传咨询临床上1%7%的散发性MTC病人实际具有遗传性 MTC 的基因背景，因此，散发性病例行基因

6、筛查可进一 步明确疾病分型 8。对于 MTC 基因筛查的目的主要有两方面：（ 1） 在家系成员中排查特定种类的遗传性 MTC 。（2）根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略。对于遗传性 MTC 病人，应 常规告知病人，遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险，育龄的RET突变携带者，尤其是 MEN2B 型，建议进行孕前或产前的遗传咨询。推荐1 :对于以下人群可推荐进行 RET基因筛查和遗传咨询：（1 ） 散发性 MTC 病人本人。（ 2）遗传性 MTC 病人本人及一级亲属。（ 3） 在儿童或婴儿期出现 MEN2B 表现病人的父母。（ 4）皮肤苔藓淀粉样变 的病人。（5）先天

7、性巨结肠病病人，携带 RET基因10号外显子突变。（证据等级：D ；推荐等级：B）推荐2 :进行RET基因筛查的具体目标位点包括：（1） MEN2A 的基因筛查。需要检查的 RET基因突变位点主要包括 10号外显子的第 609、 611 、 618、 620 密码子、 11 号外显子的第 630、 634 密码子。若 上述检查未发现明确的突变位点，或临床表型与检查结果不一致时，应进 一步采用RET基因编码区全测序进行筛查。（2） MEN2B的基因筛查： 需要检查的RET基因突变位点主要包括 16号外显子的M918T突变和15 号外显子的A883F突变，若结果为阴性则行需要 RET基因编码区全测

8、序。（证据等级：D ；推荐等级：A）推荐3 :除计划使用选择性 RET抑制剂治疗晚期 MTC夕卜，不常规 筛查MTC病人的体系RET突变。（证据等级：D ;推荐等级：B）推荐 4:在十分罕见的家系中，会出现受检者符合 MEN2A 或 MEN2B 临床诊断标准，但整个 RET 编码区均没有基因突变的情况。这种 情况下有风险的亲属应当采用传统的筛查 MTC 、嗜铬细胞瘤以及 HPTH 的方法来进行阶段性检查。（证据等级： D ；推荐等级：B）2.2 基于RET突变位点的危险度分层目前发现与遗传性 MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点100个，而导致肿瘤发病的常为单点 突变，少见双点甚至多点突

9、变。不同类型的 MTC 对应不同的 RET 基因突 变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。推荐 5：对于遗传性 MTC 根据不同的突变位点进行风险分层。可 分为3级：（1）最高风险（HST ）。包括MEN2B病人和RET密码子 M918T 突变。（2）高风险（H ）。包括 RET密码子 C634突变和A883F 突变。（ 3）中等风险（ MOD ）。包括遗传性 MTC 病人中除 M918T 、 C634、A883F突变之外的病人。（证据等级：D ;推荐等级：B）2.3 遗传性 MTC 的干预时机2.3.1 MEN2A 儿童遗传性 MTC 的预防性甲状腺切除高风险类别儿童通常在出生后

10、几年就发展为 MTC ，因此，应从 3 岁开始每年 进行查体、颈部超声和血清 Ctn 水平检查 9。中风险类别的儿童通常 稍年长时发展出侵袭性较低的 MTC 1 0 ，因此，建议中风险类别儿童 从 5 岁起每年进行体检，行颈部超声和 Ctn 检查。高风险类别儿童应在 5 岁之前进行甲状腺切除术， 并根据 Ctn 水平指导手术时间和范围。中风险类别的儿童应在儿童期或成年期进行甲状腺 切除术，手术时间主要取决于 Ctn 水平。一项纳入 14 例 MEN2A 患儿的 回顾性研究表明，即使患儿已出现微小（冬 1 cm ）的MTC病灶，预防性 全甲状腺切除术一般已足够安全可靠 11 。2.3.2 MEN

11、2B 儿童遗传性 MTC 的预防性甲状腺切除对于MEN2B和携带RET密码子M918T突变的极高风险病人，应尽早行甲状 腺切除术。 最近的一项纳入 345 例 MEN2B 病人的全球多中心回顾性研究 显示，在 1 岁以前行甲状腺切除术能够显著降低复发风险12。因此，极高危类别婴儿出生后应立即进行基因检测，具体干预时间由外科医生或 儿科医生与患儿父母沟通决定。推荐 6： MEN2A/B 患儿在充分评估手术获益与并发症风险的基础 上，可考虑早期手术干预。具体治疗措施应与患儿监护人充分沟通。（证 据等级：C;推荐等级：C）推荐7 :极高风险类别中具有 RET密码子M918T突变的患儿，推 荐干预时间

12、为出生的第一年内进行甲状腺切除术。术者应与患儿监护人协 商，决定行甲状腺切除术的时机。开展首例手术时，应获得所在医院伦理 委员会审批通过。（证据等级： C;推荐等级：C）推荐 8：高风险类患儿推荐干预时间为 5 岁或更早时行甲状腺切除 术，具体时机取决于是否发现肿瘤形成及血清 Ctn 升高的水平。 （证据等 级：C;推荐等级：B）推荐 9：中风险类别的患儿推荐从 5 岁开始进行体格检查，颈部超声和血清 Ctn 水平检测。 行甲状腺切除术的时机应取决于是否发现肿瘤形成及血清Ctn升高的水平。（证据等级：C;推荐等级：B）注：以上与预防性手术的相关推荐，因国内文献极少，主要参考国外 MTC 指南。

13、考虑中国实际国情，国内缺乏相关经验，亦缺乏相关的法 律条文指引，建议在与患儿监护人充分沟通后方可参考。3 MTC 的初始诊断评估3.1 MTC 的生物标记物检测3.1.1 Ctn Ctn 是一类多肽类激素， 主要由甲状腺滤泡旁 C 细胞表达并分泌释放，故在 MTC 病人中特征性地表达。多个大样本前瞻性非随机 对照研究证实，对甲状腺结节病人常规筛查血清 Ctn 能提高 MTC 的检出 率及总体存活率 13。我国学者的一项大型回顾性研究显示血清Ctn 对于诊断 MTC 的灵敏度、特异度均较高，同时其检测费用相对较低14。我国于 2017 年发布的甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识15推荐对于怀疑恶

14、性的甲状腺肿瘤病人，术前应常规行血清 Ctn 检测。考虑检测方法的差别及更新， 血清 Ctn 尚无统一的参考范围。 2015 年 ATA 颁布的 MTC 诊治指南建议各诊疗单位可根据大样本对比研究确定 各自的参考值范围，并强调对于同一病人病情判断，应采用与基线一致的 检测方法（注：考虑到不同文献报道中 Ctn 的检测方法与参考范围亦存在 差异，因此本共识中所有提及的 Ctn 具体数值均以相关的参考文献为准）Ctn 在肝脏和肾脏中代谢，其表达水平主要受血钙浓度的调节。须 注意的是，血清 Ctn 水平可以受生理作用、病理作用、药理作用等多方面 因素的影响。另外，对于肿瘤负荷较大，而血清 Ctn 阴

15、性的病人，须注意 免疫分析法的“脱钩现象”导致的假阴性可能。推荐 10：对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前可考虑常规检测血清Ctn以对MTC进行筛查。（证据等级：C;推荐等级：A）推荐 11 ：由于各大中心采用的检测方法不同， 在对同一 MTC 病人 进行血清 Ctn 监测时，建议采用与基线相同的检测方法。 （证据等级： C; 推荐等级： B）推荐 12：国人对于预防性甲状腺手术接受率低，基因筛查普及率 低。因此，对 HMTC 家系突变基因携带者需采取密切影像学及血清 Ctn 变化随访。（证据等级：C;推荐等级：B）推荐 13：术前血清 Ctn 的升高水平与 MTC 病人体内肿瘤负荷相 关，结

16、合影像学检查有助于评估病情及制定治疗决策。（证据等级：C;推荐等级： C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn夕卜，C细胞也能分泌癌胚抗原（carci noembryo nic an tigen，CEA），因此，MTC 病人的 CEA 水平也可能升高。 尽管 CEA 的特异性不强， 无法作为一个理想的 MTC 筛查指标， 但一经诊断为 MTC ，仍建议同时检测血清 Ctn 和 CEA 浓度作为诊断和随 访指标。部分 MTC 病人可表现为血清 Ctn 和 CEA 均低表达（非分泌型 MTC ）。一项纳入 839 例散发型 MTC 病人的研究中，非分泌型 MTC 病 人占 0.83% 。该类病人肿瘤分化差

17、、 Ki-67 较高、 M918T 突变更多见16 推荐 14：对于 MTC 诊断明确的病人，建议在术前同时检测血清Ctn 和 CEA 水平。以 CEA 升高为首发症状就诊的病人，在排除消化道肿瘤后，建议补充Ctn及颈部超声检查。（证据等级：C;推荐等级：A）推荐 15： CEA 升高程度与肿瘤外侵、淋巴结转移和远处转移呈正相关，可与Ctn 一起用于评估疾病风险。（证据等级：C;推荐等级：B）推荐 16 ： CEA 升高与 MTC 肿瘤去分化相关，可作为根治术后监测肿瘤进展指标。（证据等级：C;推荐等级：B）3.2 辅助检查3.2.1 颈部超声检查 超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像 学

18、手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。超声下 MTC 和 转移性颈淋巴结的声像图特征大多和 DTC 类似。尽管超声检查与操作者 的经验密切相关，但与增强 CT 相比，超声检查的敏感度、特异度和准确 率均高于增强 CT。推荐 17：建议对所有的 MTC 可疑病人进行全面的病史收集、 体格 检查和颈部超声检查。（证据等级：C;推荐等级：A）。3.2.2 MTC 的细针穿刺活检 B 超引导下细针穿刺活检（ fine needleaspiration ， FNA ）是重要的术前病理学诊断手段17。国内外相关指南中，甲状腺结节的穿刺指征类似，可参考我国发布的超声引导下甲状 腺结节细针穿刺活检专

19、家共识及操作指南（ 2018 版） 18 。在此基 础上，若出现血清 Ctn/CEA 水平异常升高，穿刺指针可更加积极。穿刺 冲洗液的 Ctn 检测以及免疫组化染色有助于提高 MTC 的确诊率 19。推荐 1 8 ：在现有各大指南针对甲状腺结节的穿刺指征基础上，当出现CEA、Ctn升高时，细胞学检查应更为积极。（证据等级： C;推荐 等级： C）3.2.3 RET突变检测MTC病人中RET基因突变最为常见，且不同突变位点对应不同的临床行为和预后特点。前文已述，可根据RET基因突变位点的不同，对 HMTC 进行基因筛选、遗传咨询并据此确立早期干预策 略（详见“分子检测与遗传咨询”部分）。而对于散

20、发性 MTC ，目前已有观 点认为，基于不同突变位点的危险分层体系在将来同样可应用于散发性MTC的精细化诊治，但现阶段证据仍然不足。高选择性RET抑制剂的出现，显然将加速该观点的推进。推荐19 : RET基因检测对散发型 MTC病人危险分层以指导诊治具 有重要价值。可以结合病人个体化需求及操作可行性，实施 MTC 基因分 型检测。（证据等级：C;推荐等级：C）3.2.4 其他辅助检查 多数研究者及指南认为应在术前对 MTC 病人进 行系统性的影像学评估。CT对颈部、纵隔淋巴结病变及肺转移灶敏感 20。 MRI 对判断肝脏转移灶更为有效，同时轴位 MRI 和骨显像是最 常用且最敏感的骨转移评估方

21、法。核医学显像方面， 99mTc-MDP 骨显像可用于骨转移灶的排查。 另 外， 18F-FDG PET-CT 和 18F-DOPA 也可用于 MTC 转移灶的评估， 但由 于检测灵敏度较低且价格昂贵， ATA 指南不推荐两者作为远处转移的常规 检查手段。但当血清 Ctn 升高或血清 Ctn 倍增时间缩短时， 18F-FDG 、 18F-DOPA 和 68Ga- 生长抑素受体显像可考虑用于评估 MTC 病人的复发 / 转移 21 。除评估肿瘤累及范围外，还须仔细检查 MTC 病人是否合并 PHEO 和 HPTH ，尤其是对 HMTC 病人，避免手术麻醉风险。推荐 20： MTC 病人术前须接受

22、系统性的影像学评估，明确肿瘤累及范围，为后续治疗提供客观依据。（证据等级：C;推荐等级：B）推荐 21： PET-CT 对术前分期的作用有限， 当血清 Ctn 浓度较高或 血清 Ctn 倍增时间较快时， 18F-FDG 、 18F-DOPA 和 68Ga- 生长抑素受 体显像可用于评估 MTC病人的复发/转移。（证据等级：C;推荐等级：C）推荐 22 ：对于确诊 MTC 者，应常规筛查是否合并肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。（证据等级：C;推荐等级：B）4 初治可手术 MTC 的临床治疗4.1 MTC 的外科治疗 手术是目前首选且惟一被证明可以治愈 MTC 的方法，传统的放化疗则对本病疗

23、效不佳。针对 DTC 的放射性碘治疗同 样不适用于本病病人。对于合并甲状腺外病变的病人，相关治疗应同步进行。4.1.1 原发灶手术治疗 目前国内外对 HMTC 的原发灶治疗的意见趋 于统一。即无论是否存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲 状腺切除术均应作为初始的手术治疗方式 而对于散发性 MTC 病人，由于其较高的多灶和双侧发病概率，主流意见仍推荐将全甲状腺切除作为初始的手术治疗方式。少部分中心认为 对于术前彩超及影像学检查仅考虑单侧且病灶较小的散发性病人，可考虑 行患侧腺叶加峡部切除术 22。针对此种意见，目前尚缺少足够的循证 医学证据，需要大样本临床研究数据支持。推荐 23 ：对

24、于基因检测已明确或有明确家族史的 HMTC ，无论肿 瘤大小，单侧还是双侧病灶，均应行全甲状腺切除术。(证据等级：C;推荐等级： A )推荐24 :对于基因检测已明确的散发性 MTC，可行全甲状腺切除术;此类病人若病灶局限于单侧甲状腺，且无其他危险因素时可行腺叶切除术全甲状腺切除术。(证据等级：D;推荐等级：B)推荐25 :对于未行基因检测、无明确家族史的MTC，建议行全甲状腺切除术。(证据等级：C;推荐等级：C)4.1.2 颈部淋巴结转移灶手术治疗4.1.2.1 中央区淋巴结清扫的指征 无论是散发性或 HMTC ， cN1a 病 人均应行治疗性中央区淋巴结清扫。 对于 cN0 病人，目前国外

25、各大指南均 推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央区清扫术( prophylactic central neck dissection ， PCND )。这一结论基于： ( 1 )无论肿瘤大小， MTC的中央区淋巴结转移发生率均较高(50 %75 %)。(2 )术前和术 中对于中央区淋巴结评估的准确率并不令人满意23。( 3)回顾性研究显示 PCND 有助于改善病人预后4.1.2.2 侧颈淋巴结清扫的指征 对于所有 MTC 病人， cN1b 均提示 须行治疗性侧颈淋巴结清扫， 而对于 cN0 病人的预防性侧颈清扫， 则仍存 在争议。有研究表明，侧颈淋巴结转移率与颈中央区淋巴结转移数量密切相

26、关，4枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结转移率最高可达到 98 % 24。术前基础血清 Ctn 水平也可部分反应淋巴结转移程度 25。推荐 26： cN0 的 MTC 病人建议行预防性中央区淋巴结清扫。 （证 据等级：C;推荐等级：A）推荐 27 ：大多数 cN0 的 MTC 病人无须行预防性侧颈淋巴结清扫， 但仍须结合中央区淋巴结转移情况、 血清 Ctn 水平和原发灶负荷等因素综 合考虑。（证据等级：C;推荐等级：D）推荐 28 ：（ 1）对于术前淋巴结分期为 cN1a 的 MTC 病人，应行 中央区淋巴结清扫。 （2）对于术前淋巴结分期为 cN1b 的 MTC 病人，应 行侧颈区和中央区

27、淋巴结清扫。（证据等级：C;推荐等级：A）4.1.2.3 上纵隔淋巴结清扫推荐 29 ：对于中央区淋巴结较大或较多者建议行选择性上纵隔清 扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移证据的病人，须根据临床特征进行区 别处理。（证据等级：C;推荐等级：B）4.2 MTC 的外放射治疗 MTC 局部复发的危险因素主要包括甲状腺 外侵犯、术后病灶残留、临床分期晚、淋巴结阳性和纵隔受侵 26。当 初始手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑应用外放射疗法 （EBRT）进行治疗以提高局部控制率。但目前尚无令人信服的证据证明术后 EBRT 对 MTC 病人的总存活率的影响。与此同时，适当的EBRT可应用于转移性 MTC的

28、姑息治疗，例如疼痛性骨转移、纵隔或肺部转移引起的呼吸困难或咯血症状、保护颈部重 要结构等。推荐 30 ：当病人局部复发风险较高时，可考虑对颈部和（或）纵 隔区进行外照射放疗。做出 EBRT 治疗决策前，应综合考虑治疗带来的获 益和副反应。（证据等级： C;推荐等级：C）4.3 术后激素替代治疗 全甲状腺切除术后病人应常规给予甲状腺素 替代治疗。由于滤泡旁细胞肿瘤不依赖促甲状腺激素，并且没有证据显示 TSH 抑制疗法可降低 MTC 病人术后的复发率或提高存活率，所以 MTC 行全甲状腺切除术后无须对 TSH 水平进行过度抑制。推荐 31 ：术后采用左旋甲状腺素行甲状腺功能的替代治疗，仅当合并 D

29、TC 时，按照 DTC 风险分层进行 TSH 抑制处理。（证据等级：C;推荐等级： C）4.4 术后放射性碘治疗 MTC 病灶并不摄碘，有研究认为术后 131I可以通过摄碘的甲状腺组织对 MTC 细胞达到间接辐射作用，或通过消除 残余的甲状腺组织来达到减少复发的目的27，但近期研究显示 MTC病人的术后 131I 治疗并未降低其疾病特异性死亡风险， 不推荐 MTC 病人 行术后 131I 治疗。然而，对于 MTC 同时伴有 DTC 的病人，应结合其 DTC 部分的临床病理特征决定是否使用 131I 治疗。推荐 32：对于不伴有 DTC 的 MTC ，不推荐行 131I 同位素治疗。（证据等级：

30、C;推荐等级：B）4.5 伴有 PHEO 的 MEN2A 和 MEN2B 病人的治疗推荐 33： MEN2 病人一经确诊，建议尽早行 PHEO 的筛查，筛查方法可包括血浆肾上腺素和去甲肾上腺素检测， 24 h 尿儿茶酚胺检测， 以 及肾上腺CT和（或）MRI等。（证据等级：C;推荐等级：C）推荐 34 ： MEN2A 和 MEN2B 病人在行任何手术之前，均应行相 关检查排除 PHEO 。女性病人备孕前，应排除 PHEO ;若孕期检查发现已 有 PHEO 病灶，应尽可能在妊娠期第 3 个月之前手术切除。（证据等级： D;推荐等级：C）4.6 MEN2A 病人 HPTH 的处理推荐 35： ME

31、N2A 病人一经确诊，应在行 PHEO 筛查的同时筛查HPTH。（证据等级：D ;推荐等级：B）推荐 36：术中仅需切除肉眼可见的增生甲状旁腺，如果 4 个甲状 旁腺均有增生，则可取一小块甲状旁腺腺体带血管蒂原位保留，其余旁腺 切除；或者行全甲状旁腺切除术，将旁腺异位移植。（证据等级：D ；推荐等级： B ）推荐 37： MEN2A 病人行甲状腺切除术后如果发现 HPTH ，再次 手术之前，应进行增生旁腺的定位检查。再次手术时，应切除所有肉眼增 生的甲状旁腺，并将正常大小的旁腺原位保留。若术中发现单个甲状旁腺 增大，并且有病理学证据表明先前已切除了 3 个甲状旁腺腺体，则应将一 部分腺体带血管

32、蒂原位保留，或者将腺体切除后将其异位移植。（证据等 级：D ;推荐等级：B）5 局部晚期不可手术及远处转移性 MTC 的临床治疗5.1 局部晚期不可手术 MTC 的治疗 总体上 MTC 的侵袭性高于DTC，因此，临床上可以观察到更多 MTC病人在初次就诊时原发灶或区 域淋巴结即已进展至局部晚期， R0 切除的机会极低，且需要付出多种器 官功能丧失的代价。对于此类病人，传统的外科/放疗/化疗多学科治疗模式所能获得的疗效有限，预后较差。近年来，随着靶向药物的发展， 目前已有多种多靶点的小分子酪氨 酸激酶抑制剂， 被报道对不可切除的局部晚期 MTC 有效， 包括凡德他尼、 卡博替尼、乐伐替尼、安罗替

33、尼、索凡替尼、阿西替尼等 28-32 ，其 中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性 MTC 的 临床治疗。值得一提的是，以上临床试验均以总体的有效率、无病存活率 或总存活率作为研究终点。那么应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的 病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率， 当前的报道仍然缺乏，但类似的临床试验招募已在国内和欧美的各大癌症 中心逐渐开始。另一方面，亦有研究显示传统外放射治疗对部分局部晚期 MTC 有 效， Rowell 等 33在对 27 个回顾性研究进行系统综述后发现，约有 21% ( 13/63 )的病人在接受外放疗后，局部病灶达到完全缓

34、解，但该研 究未涉及 MTC 的预后评估。推荐 38 ：对局部晚期不可手术的 MTC 病人可考虑参加相关临床试 验，或行系统治疗。 对于复发性髓样癌， 也可考虑放疗， 参见推荐 53。(证据等级：C;推荐等级：B)5.2 全身系统治疗 转移性 MTC 尚无法治愈， 总体治疗目标是提高局 部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。部分晚期病 人疾病进展缓慢，因此，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治 疗。当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒 性之间的关系，合理选择治疗方案。5.2.1 靶向治疗 MTC 具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。 几乎所有

35、MEN2 和半数的散发性 MTC 病人中都存在体细胞 RET 突变。在 RET野生型的病人中，18 %80 %具有体细胞RAS突变。另外，血管内 皮生长因子受体( vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)也在MTC肿瘤细胞中高表达34 。众多酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitors ， TK I )药物涵盖了 MTC 的治疗靶点，并在 晚期MTC中进行了多项临床试验。然而，目前有川期随机对照临床试验 证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有U期临床试 验证据的药物在 MTC 中的适应证也

36、未获批。 近期文献报道， MTC 伴随大 量免疫细胞浸润与免疫分子表达， 其中 PD-L1 表达与肿瘤复发相关， 提示 免疫检查点抑制剂在晚期 MTC 中有潜在治疗价值 35。推荐 39 ：影像学评估病灶稳定、肿瘤负荷小且血清 Ctn 和 CEA 倍 增时间2年的晚期MTC病人，不应给予系统治疗。(证据等级： C;推 荐等级： B )推荐 40 ：进展性、晚期 MTC 病人首选加入设计良好的临床试验。(证据等级：D ；推荐等级：C)5.2.1.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼是一个口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为 RET、EGFR和VEGFR。基于一项前瞻性、 随机双盲、对比凡德他

37、尼和安慰剂治疗局部晚期或转移性MTC的川期临床试验（ZETA）的结果，美国食品药品监督管理局（FDA ）和欧洲药品管 理局（ EMA ）于 2011 年批准凡德他尼用于治疗进展性、有症状的、不可 手术的局部晚期或转移性 MTC 。卡博替尼的主要治疗靶点为 RET，MET和VEGFR2，也是一个口 服的小分子多靶点TKI。基于一项前瞻性、随机双盲、对比卡博替尼和安 慰剂治疗影像学进展的转移性 MTC的川期临床试验（EXAM ）的结果 36。目前已被 FDA 和 EMA 批准上市，用于治疗晚期转移性 MTC 。盐酸安罗替尼是我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3 、成纤维细胞生长因

38、子受体 1-4 （FGFR1-4 ）及血小板源生长 因子受体（PDGFR）。在单臂、多中心的U期的临床研究中，共有58例局部晚期或远处转移的 MTC 入组， 56.9% 达到部分缓解。 48 周的 PFS 率为85.5%，45例病人的Ctn较基线下降50% : 31 。目前安罗替尼 已向 SFDA 递交申请用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌病人 的治疗。索拉非尼用于碘治疗抵抗的 DTC 的适应证已经在国内获批，其在 晚期MTC中也有一定疗效37。日本的小样本U期研究报道，索拉非 尼治疗 MTC 的客观缓解率为 25% ，疾病控制率为 75% ，其安全性与既往 报道一致 38 。索凡替尼

39、的作用靶点为 VEGFR，FGFR-1 以及集落刺激因子 1 受体 (colony-stimulating factor-1 receptor， CSF1R)。在我国的多中心U期临床研究中，纳入了 27例MTC病人，客观缓解率为 22.2%，中位 PFS为11.1个月。乐伐替尼在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有U期临床研究的结果。 在一项纳入58例晚期、进展性MTC的临床试 验中，乐伐替尼的客观缓解率为 36% ，中位反应时间为 3.5 个月，中位 PFS为9个月，疾病控制率达 80% : 30 。5.2.1.2 高选择性RET抑制剂 RET是MTC的主要驱动基因，也是治

40、疗MTC潜在最有效的靶点。高选择性的RET抑制剂与之前的多靶点 TKI不同，其对RET的亲和力高，对于 RET的融合突变及点突变均有效。目 前已有两个小分子高选择性 RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292， 均在临床试验阶段。初步研究报道，两个药物对既往接受过 TKI 治疗、或 TKI 耐药的 MTC 也有一定疗效， 不良反应可控39-40 。其中 LOXO-292 因其在I / U期临床试验中表现出的良好疗效，已被美国FDA加速获批上市。推荐 41 ：靶向治疗是晚期远处转移性 MTC 的一线系统治疗方案。(证据等级：A ；推荐等级：A)5.2.2 化疗 单药或联合化疗治疗 MT

41、C 的反应率较低， 且维持时间较 短。其中，最有效的方案是 5- 氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗，小规模病例 报道中ORR为60%75%，缓解时间约维持9个月41 。另有阿霉素联合 5- 氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案，在 20 例病人的队列中， 3 例部 分缓解， 10 例病情稳定 42。5.2.3 放射性同位素治疗 应用放射性核素标记的分子治疗晚期 MTC 的经验有限。在一项应用90Y-DOTA -TOC治疗晚期MTC的U期临 床试验中， 18 例（ 58.1 %）Ctn 的倍增时间较前延长 1 倍， 9 例（ 29%） Ctn 水平较前降低。 Ctn 水平降低者的中位生存期显著延长 43。在核

42、 素显像阳性的病人中，应用 131I-MIBG 和 111In- 奥曲肽和 177Lu- 生长 抑素类似物治疗可以使部分病人疾病稳定甚至缓解，可作为姑息治疗的选择 44-46 。由于缺乏高质量循证医学证据，目前仅推荐在设计良好的 临床试验中利用放射性同位素治疗晚期 MTC 。5.3 远处转移病灶的局部治疗 MTC 病人较 DTC 更易出现远处转移， 常见的转移部位包括肺、骨、脑、肝等，根据转移部位不同，可采取相应 的局部治疗方式。推荐 42 ： MTC 单发脑转移可进行手术切除或立体定向放射外科治疗；多发脑转移可进行全脑放疗。（证据等级：D ；推荐等级：C）推荐 43 ：骨转移病人出现脊髓压迫

43、症状可进行激素冲击治疗和手术减压。放疗可缓解骨转移导致的骨痛症状。（证据等级：D ;推荐等级：C）推荐 44 ：骨转移病人可从双膦酸盐或地舒单抗的治疗中获益。 （证 据等级：D ;推荐等级：B）推荐 45 ：局限性、有症状的肺及纵隔转移可考虑局部治疗;多发、进展性的肺及纵隔转移首选系统治疗。（证据等级：D ;推荐等级： C）推荐 46 ：多发肝转移可行肝动脉栓塞化疗（证据等级：C;推荐等级： B）5.4 激素相关症状的治疗5.4.1 腹泻 晚期 MTC 病人往往伴随腹泻， 腹泻可影响病人的生活质量和营养状况，故腹泻严重者应予对症治疗。一般治疗包括禁酒、限制高 纤维食物的摄入，如无改善，则考虑药

44、物治疗。腹泻的一线治疗药物包括 抗胃肠动力药物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反应较小。5.4.2 异位 Cushing 综合征 除 Ctn 外， MTC 偶尔可分泌其他激素，如 CRH 或 ACTH ，导致异位 Cushing 综合征的发生。降低皮质醇的方法 包括：治疗肝脏转移灶（手术或化疗栓塞）、药物治疗（酮康唑、米非司 酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及双侧肾上腺切除术47 。推荐 47 ： MTC 病人合并 Cushing 综合征者预后差，应予积极治疗。治疗策略包括药物治疗及双侧肾上腺切除等。（证据等级：D;推荐等级： C）6 MTC 的随访监测6.1 初次手术疗效及复发风险评估 M

45、TC 初次手术后， 应对病人的手 术治疗效果和复发转移风险进行评估，以便于制定进一步的治疗随访计 划。 MTC 的预后主要与病人初次诊断时的肿瘤分期以及手术切除效果有 关，另外，病人的年龄，基因突变位点，术后 Ctn 倍增时间等因素也与预 后密切相关。初次手术治疗效果是预后的关键因素， 2013 年 Tuttle 和 Ganly仿照 DTC 提出 MTC 的动态复发风险分层，将 MTC 初次术后的病人分为4 类：（ 1 ）生化治愈。手术完整切除肿瘤， Ctn 降至检测水平以下。 （2 ） 解剖治愈。肿瘤标记物（Ctn素和CEA）升高，但无影像学可见病灶。（3） 解剖残留。持续存在的解剖残留或远

46、处转移。（4）疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。生化治愈的病人10年存活率为95%97% : 48 ，Ctn持续升高的病人 5年和10年存 活率分别为80%86%和70% : 49 。推荐 48 ：所有 MTC 病人均应进行终生随访， 应根据基因突变， TNM 分期，手术切除效果，术后 Ctn 及 CEA 水平以及倍增时间，确定随访内 容和随访间隔。（证据等级：C;推荐等级：B）6.2 Ctn 和 CEA 倍增时间 对于 MTC 来说，无论是术前诊断还是术 后判断复发转移， Ctn 的灵敏度和特异度都是最高的。 由于 Ctn 半衰期长， 术后过早检测 Ctn

47、可能对手术疗效评估不准确， 尤其是当病人存在肝肾基 础疾病或术前 Ctn 水平较高的情况下 50。一项研究提示，淋巴结转移 程度不同的病人，术后 Ctn 降至正常范围的时间存在差异，伴有淋巴结转 移且术前Ctn > 1000 ng/L 的病人，Ctn降至正常的平均时间为 57.7 d 51 。术后持续性 Ctn 升高并不一定提示肿瘤复发， 但进行性升高的 Ctn 则与复发转移相关 52 。在一项包含 65 例病人的回顾性研究中，血清 Ctn倍增时间v 6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为 6 到 24 个月的病人其 5 年和 10 年存活率分别为 92% 和3

48、7%，倍增时间24个月的病人在研究结束时均存活，且Ctn倍增时间是该研究多因素分析中惟一可作为独立预后因素的指标。对于 MTC 复发 预测，CEA的特异度低于Ctn，在一项研究中，55例病人中，有80%Ctn 和 CEA 倍增时间是一致的， 因此，临床医生应当同时检测两项指标的倍增 时间 53。推荐49 :初次手术后3个月应检测Ctn及CEA水平，评估手术疗 效，肿瘤标记物低于检测水平以下的病人，可随访观察，随访间隔可设为 612个月。（证据等级：C;推荐等级：B）推荐 50：对于术后 Ctn 及 CEA 水平持续升高，或降至正常后再次 升高的病人，应计算 Ctn 倍增时间，应至少连续检测 4 次，每次间隔至少 6个月，病人随访间隔为 36个月。（证据等级：C;推荐等级：B）6.3 Ctn 升高病人的影像学检查推荐 51 ：术后 Ctn 和 CEA 高于正