临床多重耐药菌感染

1、临床多重耐药菌感染邵逸夫医院现在抗生素管理难度很大，细菌耐药状况不一样，因为我们现在本身就比较耐药。另外，我也不隐瞒我自已的观点，我一直反对卫生部讲的35种，50种抗生素。当时讨论时候我比较明确的观点，老百姓生病以后，你有这个药，你说我不能用这个药，这是有问题的。当然，如果错了坚决不能做，有些想法而已。接下来讨论多重耐药菌的问题，我们治疗非常困难。什么叫多重耐药菌？指的是对三种以上不同类型的抗菌药物耐药的细菌。有时我们临床拿到一张报告，什么都耐，不知道怎么来用，如果说同一种细菌，它的抑菌环越大越好。当然，不同的抗生素，不能比。现在很多的所谓非发酵菌，绿脓、不动菌，按前面的定义来定多重耐药，几乎

2、100%多重耐药。对发酵菌，有另外的定义来定：至少3类药耐药，才叫多重耐药。如果说要去统计，不同的耐药状况，不同的抗生素，要严格按定义来做。针对主要非发酵菌：多重耐药菌：对以下3类抗菌药物耐药：抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶，头孢吡肟）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南）、含有-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类。大家如果关注耐药，有多重耐药（MDR）；广泛耐药（XDR）；全耐药（PDR）。全耐药怎么办？全耐药应根据体外的（药敏情况）联合来做。如果分离出全耐药，很多（菌）都需要高剂量、联合用药（来治疗）。这个跟我（们讲）DDD控制是矛盾的。很多人也说，DDD怎么控制？至少，

3、在我们目前耐药情况下控制是有点难的。所以，有说所有病人都不能超过一个DDD，哪就说错话了。DDD怎么控制？你首先要保证病人安全，保证病人疗效好，再考虑DDD 的问题。如果病人死人再去考虑DDD，哪怎么行呢？所以，有的情况，该联合还是要联合，该高剂量还是要高剂量。因为，耐药水平很高，用的剂量低，等于就没有起作用。这个是很重要的一点。什么样叫多重耐药？广泛耐药？全耐药？所谓广泛耐药，有1-2种敏感。这1-2种是什么药？就是现拿不到的替加环素，还有一个拿不到的多粘菌素。所以我们呼吁国家尽快生产多粘菌素，有些是我们确实没有办法，本身耐药水平那么高，不感染当然没问题。要感染要治疗，就成问题。如果说全耐药

4、，对绿脓，7大类都耐药。对不动（杆菌）来说，因为替加环素还是有效，对不动会耐药，是对10大类药都耐药。对全耐（药菌），一般的（医生）就不能来处理了，要求专职做感染的医生来做这些研究，怎么来对付的问题。包括很多医院说，肺克，以前泰能、美平一用就行，现在泰能、美平都耐药了，就要用新的，联合来解决问题。肠杆菌科系的细菌阴性杆菌，仍然是最多的，主要是大肠和肺克，临床关注的主要是超广谱（内酰胺）酶（ESBLs）,高产头孢菌素酶（AmpC酶），以前关注这二个就够了，现在还要关注碳青霉烯酶KPC，就是碳青霉烯系列也耐药的菌，浙江几家大的医院都有（这些菌）。如果是超广谱酶的，就是产超广谱酶与不产超广谱酶的（相

5、比），（产超广谱酶）它的死亡率肯定高。对这样的病人，起始的有效治疗是很重要的。我们还是习惯用头孢菌素，但头孢菌素对产（产超广谱酶）ESBLs是无效的。碳青霉烯系列，对产（产超广谱酶）ESBLs（菌），目前是最有效的。复合制剂对产ESBLs菌，要给相对高的剂量。因为，它MIC相对偏高。仍然有10%-15%的菌株，比较耐药，复合制剂不行的，要依赖于碳青霉烯类。所以，国外资料已证明，如果产ESBLs，重的感染，就是选碳青霉烯类。14 天的死亡率和30天的死亡率，都明显地比其他低。碳青霉烯类12.9%(8/62)；头孢类26.9%(7/26)；氨基糖苷类26.9%(7/26)；常有医生提问：什么时候用

6、碳青霉烯类，什么时候不用碳青霉烯系列？-要根据你对你的病人的评估，耐药性的评估，对病情轻重的评估。这才能决定。有次会诊，我对ICU主任说：你这个病人为什么刚来的时候不用碳青霉烯类？这个病人年龄80多岁，又是化脓性胆道感染，又是确定产ESBLs菌，为什么要等到手术以后才用碳青霉烯类？他回答说：现在是治疗用药，前面是手术前是围术期用药。这本身就是感染，化脓性胆管炎就是感染。怎么来评估的问题，是临床医生很重要的问题。下面这病例（肠道门诊）：发热、呕吐腹泻2天，年龄70岁，血常规2万2，中性93.7%，CRP：258（我规定肠道门诊流程，做血常规一定要做CRP，不能单做血常规）（它可以告诉你病情轻还是

7、重）。258告诉你很重的病，PCT20.8ng/ml，说明这个病人（病情）一定很重了。（编者注：PCT降钙素原。检索百度：得“PCT（降钙素原）测定及临床意义”（1、全身感染/脓毒症的诊断健康人PCT水平0.05 ng/ml；10 ng/mlPCT2ng/ml-在排除其他已知病因的情况，可以确诊为全身感染（脓毒症）；PCT10ng/ml-基本可以确诊为重度脓毒症或脓毒症休克2、下呼吸道感染的鉴别诊断PCT0.1 ng/ml-排除细菌感染；强烈不推荐使用抗生素0.25 ng/mlPCT0.1ng/ml-提示细菌感染可能性较小，不推荐使用抗生素0.5 ng/mlPCT0.25ng/ml-存在细菌感

8、染的可能，建议开始抗生素治疗PCT0.5ng/ml-提示细菌感染，强烈推荐进行抗生素治疗（宜宾市第二人民医院检验科提供）（上述病人）进来时医生诊断：“细菌感染性腹泻，败血症”。用罗氏芬，2克,q12h。如果说“细菌感染性腹泻，继发败血症” 罗氏芬，2克可以了。这个病人关键问题我去查房：不同意这个诊断，科室里医生都同意这个诊断。为什么？因为：大便常规中没有白细胞，细菌感染性腹泻，是不存在的。所以，这个病人“腹泻是症状，不是诊断”。诊断是什么？只要所有能产生肠毒素的细菌引起败血症，都有可以腹泻。这个病人，我考虑的是产毒素的大肠杆菌引起的败血症。这个腹泻是症状。关键问题：用三代头孢还是不用，评估它是

9、不是产ESBLs。我估计是ESBLs，加上肌酐很高，建议用泰能，0.5,q8h 。一般查房，他们同意我观点，改掉，不同意我朝我看看。否则，我说了，他们不做。这个病人晚上又去看了，改了，很不愿意。过了2天，去病房，他们异样地看我，两次血培养，都是产ESBLs菌大肠杆菌，如果用罗氏芬用下去，这个病人就死掉。讲这个，并不是说增加碳青霉烯类用量，是说要评估好。如果这个病人，用了解3天，血培养出来ESBLs是阴性的，你再把它降下来，保证了病人安全，又适当控制碳青霉烯类使用率。如果太依赖碳青霉烯类，又会产生另外一个问题，就是产耐碳青霉烯类的KPC菌问题。浙江是我最早报第一例（2007年初），现在浙江已经广

10、泛地流行。从全国看，也是很大的问题，碳青霉烯列耐药的“肺克”，2011年，已经到了10%，浙江更高，15%。全国出现了流行，对碳青霉烯类是一个挑战。碳青霉烯类耐药后有没有其他药可治疗？除了对所有的内酰胺类抗菌药之外，往往对氨基糖苷类、喹诺酮类都耐药。现在对碳青霉烯类耐药菌的治疗选择如果碳青霉烯类耐药比较低的，还可以用高剂量的碳青霉烯类。但是，一般来说：不行。多粘菌素，我们拿不到；替加环素，现在是一个选择。磷霉素，少部分人可用。其他的，都不靠谱（联合用药：利福平，酶抑制剂）如果说没有替加环素怎么办？ 8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用。少量的病人，采用另外办法。马斯平+奥格门汀（阿莫西

11、林克拉维酸）+SMZ；有时“马斯平+奥格门汀（阿莫西林克拉维酸）+磷霉素+SMZ”。你看这个，怎么控制DDD？！控制不了。奥格门汀主要用它克拉维酸。酶抑制剂等，有时候能治疗好。替加环素没有进医保，就用这个进医保的试试。（国外资料）产KPC酶的耐碳青霉烯类菌，第一选择：替加环素，多粘菌素。所以，替加环素上市后，尽管是在药店里卖，用量还不少，确实有部分病菌要用它。大家都在药店买没关系，如果有的在医院买到，有的在药店买到，就要有意见，“人家医院有，你们为什么不给我进来？”我们有个病人要用替加环素，“你要我到药店买，这个有问题”。我说：“你付钱后，叫药店送给你”。他说：我去买，好不好，你又不给负责？有

12、比较少的病人地会这样抱怨。多粘菌素，一直我们没有，买来的药也是假药，有的病人确实需要这个药。有个病人从台湾买来，我说：第一点，效果不好，不能告我；你要告我，我不给用。第二，出了不良反应，你也不能告我。签个知情，实际上签知情，也没用，要告你还是要告你。只是有个心理安慰。事实上，多粘菌素也不能单一：多粘菌素治疗耐碳青霉烯类抗生素肺克菌感染过程中出现敏感性下降。（如下图2，用的过程中很快敏感性下降）。有了多粘菌素，很多病人也应该联合用药。很多人不理解，为什么要联合？联合DDD增加了？我先把病人解决好，这是第一位的。这是替加环素，按现在的用药剂量，它的峰浓度是1mg/L，按常规剂量，剂量是偏低的。有的

13、病人需要加大剂量。加大剂量又是有点问题：要加（大剂量），要使病人充分理解你。否则的话，出了不良反应，要告你。要知情：第一，（上面说）联合用药，加大剂量；第二，要么替加环素，加大剂量。这样解决，才行。国外文献，MIC 0.75,单用替加环素，都治好； MIC超过1,病例（MIC）：1；1.5；3，单用替加环素都死亡）它本身峰浓度不是太高，尤其是败血症的，所以要加大剂量。（对）肺部（而言），本身肺浓度比血浓度要高，不加（剂量）也可以。不动杆菌，每家医院都感头痛，-没有药附PPT内容；（它）是不发酵革兰氏阴性杆菌，至少可分45个基因组，其中至少17个已命名。不动杆菌，看普通的药，耐药率很高。辉瑞的舒

14、普深，现在量也很大，因为舒巴坦在，占了不动（杆菌）的便宜。多粘菌素对不动（杆菌）也不太好，很快的耐药（下图）这是我们做的，多粘菌素敏感的，替加环素MIC也比较高。其他药几乎没有敏感的（图上半部）。多粘菌素一耐药，替加环素MIC也降下来，其他药也有敏感的（图下半部）。这就是我提出来的多粘菌素也不能单独应用的道理。替加环素台湾的研究：从全世界看敏感性还常高的。当然，我们现在是定MIC2是敏感的菌。但应看到，有些MIC现在是2了，对这一部分替加环素可能疗效有影响。所以，对替加环素，最好还是用MIC（值来参考）。你看MIC 0.75以下的，就大胆用。如果是0.75、1以上的怎么办？可以替加环素作为（基

15、础），（来）一个联合用药，这样才可比较好的解决临床问题。这是国内最大的鲍曼不动杆菌的替加环素药敏（情况），敏感率82.7%，有一部分中介、耐药的，（对）这一部分（菌）就要联合用药解决问题。（PPT）耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础：鲍曼不动杆菌根据耐药性来选药：多重耐药（3类耐药：头孢菌素，垂直传播（抗假单胞菌活性），酶抑制剂复合物，氟喹诺酮类，氨基糖苷类）广泛耐药：1-2种敏感（粘菌素和替加环素）全耐药：往往要联合。铜绿假单胞菌活性绿脓是人体和环境很重要的病原体，呼吸机相关的死亡率60%，败血症死亡率只有10%，为什么（低）？败血症往往是内源性的，不是很耐药。而呼吸机相关的都有是医源化的

16、，很耐药的。铜绿假单胞菌感染的高死亡率%：肺炎：16%；免疫抑制总数：30%；呼吸相死亡率：38-60%；烧伤感染死亡率：60%；医院获得性泌尿系感染：12%；AIDS死亡总数：50%；血流感染：10%；手术伤口感染：8%；抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物：有很多药可选择，附表内容：氨基糖苷类：庆大，阿米卡星，妥布；喹诺酮类：环丙，左氧；抗铜绿头孢类：头孢哌酮舒巴坦；头孢他啶；头孢吡肟；头孢匹罗；抗铜绿青霉素类：哌拉西林，替卡西林，哌拉西林舒巴坦；替卡西林/克拉维酸；抗铜绿碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南，帕尼培南，多利培南；多肽类抗生素：多粘菌素E、B；单环酰胺类：氨曲南；近期绿脓的耐药性没有增加

17、，在抗绿脓杆菌的药物中，没有很敏感的药，即敏感超过80%的几乎没有。绿脓杆的治疗有二点：1， 明确告诉，要联合用药，联合氨基糖苷类还是联合喹诺酮类，都是可选择的，联合明于优于单用抗菌治疗2， 用的药往往要高剂量，比如，丁胺卡那，要求20mg/kg，我们不敢用那么大。往往用到0.6/(天)。如果你医院绿脓感染多了，联合用药，DDD 肯定高。 为什么绿脓要用相对高的剂量？：看MIC，比如，泰能、美平，肠杆菌科的MIC往往较低，泰能、美平，0.5,q6-8h，肯定够了。如果说绿脓，一定要1.0，q8h甚至1.0,q6h。这道理就是因为敏感性不一样。接下简单介绍替加环素是一新甘氨酰环类药，是四环素的衍

18、生物，但不归四环素类。主要作用，抑制细菌蛋白合成。所以它是抑菌剂，组织浓度比较高的地方，较果比较好。替加环素不受常见的耐药机制的影响重要一点，它是新的一类药，和其他药少有相互作用。碳青霉烯类耐药，它是否耐药？没有直接关系。不像-内酰胺类，一个耐药，其他都耐药。*抗生素作用靶位改变：如青霉素结合蛋白的修饰，-内酰胺类抗生素耐药相关；（包括碳青霉烯类）*抗生素酶的降解：与-内酰胺类抗生素耐药相关；*DNA螺旋酶突变：与喹诺酮类耐药相关；替加环素有效对抗多种耐药机制对常见致病菌（包括耐药菌）抗菌活性强。替加环素药代动力学特性分布胆囊浓度很高；结肠浓度2.3倍；肺泡:78倍；肺组织8.6倍；(我们算下

19、:如血峰浓度1微克/毫升，肺组织浓度可达8微克/毫升，如果MIC在2的时候，它就有效了。如果（MIC）到4、8，就危险，因为它的浓度刚达到。要考虑到这些问题。替加环素药代动力学特性代谢、排泄。主要代谢：近一半经胆汁，1/3经尿排泄。有一个观点，我一直不太同意：尿液浓度低的药物，泌尿系感染不能用。我认为，要治疗输液管、膀胱、肾，要靠它的组织的浓度，小便里的细菌，一泡尿就给拉出去。我的观点和很多人不一样，主要看它组织浓度。当然，也要靠它的后效应。 目前，美国FDA批准用于复杂的腹腔感染，为什么主要用于腹腔感染？因为腹腔中主要是肠杆科系的（细菌）。替加环素有一短板，对绿脓它作用不好。看到绿脓就不要用

20、。除了绿脓以外，它对阳性菌、阴性菌，都是很好的。尤其是对MRSA，效果更好。权威指南推荐替加环素治疗复杂的腹腔感染（cIAI）；IDSA指南：40版热病；南非指南；2011年欧洲专家对IDSA指南的评论与补充。都有推荐替加环素推荐用于不同类型继发性腹膜炎的初始经验治疗（1）。社区获得性局限性腹膜炎；（可能致病菌）：肠杆菌科；肠球菌；厌氧菌；社区获得性弥漫性腹膜炎（在我国不大会用）这些主要是肠杆菌系的感染。在我国，（替加环素）主要的用于三型的的腹膜炎初始经验治疗什么是三型腹膜炎？-院内感染的腹膜炎，经过常规处理疗效不好的，仍然很重的病人。往往有耐药，这时，往往用替加环素。替加环素用于多重耐药性的

21、目标性治疗（1）MRSA：（替加环素，利奈烷胺，达托霉素，万古霉素，复方新诺明）VRE：替加环素，利奈烷胺产ESBL（大肠埃希菌，克雷佰氏菌属）：亚胺培南，美罗培南，达托霉素，厄他培南，替加环素，酰胺基青霉素，磷霉素-很好，一般不会用它（替加环素）主要用在哪里？-主要用在肠杆菌科，产碳青霉烯酶（如KPC），不动杆菌的。替加环素用于多重耐药性的目标性治疗（2）替加环素治疗复杂的腹腔感染（cIAI）三大优势：广谱，强效，安全性良好 它的适应证：只有腹腔感染，它在肺部感染，颅内感染用不用？有人认为四环素类颅内的浓度比较低，（我个人认为四环素颅内浓度是高）。除了腹腔感染，其他部位感染用不用？美国现在是

22、没有关系的。新药临床试验少，适应证自然少。如果说肺部感染，体表感染，没有药可用，根据它的体外敏感情况，达到有效浓度，现在大家也在用。总的来讲，现在耐药率很高，解决这个耐药问题，院感的控制是最重要的。减少这些耐药菌感染，就不需要用这些药了。一旦出现感染，本身这些菌的耐药水平比较高，往往需要高剂量，或者联合用药，或者通过这些新的药来解决。有了新的药会有帮助，但一定要科学地用好，才能延长它的使用寿命。毒性方面：按常规剂量，不会有什么毒性提问：1克拉维酸钾的量的问题：我们医院给临床规定,如按指南.现在用的量是远超规定（每日不超2.0），你怎么看？答：不会超过的：因我的方案，奥格门汀最多用到:一天1.2

23、，q6h,4支，克拉维酸只有0.8（1支1.2，=阿莫西林1克，克拉维酸0.2，没有超过；2MIC和PK/PD抗菌治疗临床应用如何？答: 这是努力方向，现在很多医院药敏不报MIC，只报敏感、耐药. 我跟检验人员说,你们要想办法报MIC。现在没有报怎第办？只能根据流行病学调查，我每年拿一些菌株，看它的MIC分布怎样。根据MIC90，再设定给药方案 .我要我手下人，如果说你考虑产ELBS菌感染，如果用舒普深，不能用3.0,q12h；要用3.0,q8h，这个就是根据PK/PD理论来的。刚刚提到替加环素，如果（MIC）在1以上的，就二个方法：1）联合用药，2）增加剂量，就要根据PK/PD。现在少量的能

24、做，但希望这样做。3根据美国实验室卫生学评判，有些起细菌MIC8以上的，根据PK/PD也可以调整用药，为什么没有药了？-你讲的是耐药，如果说耐药水平不是太高，可以通过提高剂量，达到治疗效果，但一个药不能无限止的加大剂量，无限止的加大剂量后，病人的毒性反映出来，你这个MIC水平，我这个药能不能用，很重要的一点，我这个药最高剂量到多少，如果说最高剂量也满足不了该细菌的要求，就要换掉了。4组织浓度怎么检测？组织浓度现在一般以肺组织浓度为检测指标，肺组织每克有多少量，换算。5你作为抗生素专家，临床专家，主要目标是如何治愈病人，这是第一条。但你又是院长，又要抓抗生素管理，临床药师天天去查抗生素的，你怎么

25、平衡这个关系？-答：你讲这个问题很好。现在的抗生素，不是用得太少，一定是用得太多。太多多在哪里？不必要使用的使用了，不必要长疗程的长疗程了。这个是一个问题，是最大问题。我个人的观点，医政处的主要领导都知道我的观点，我是个憋得尿憋不住话的人，在讨论30种、50种，包括各种指标的时候，我讲了一句很不客气的话，如果各医院都30种、50种，各种指标都有一致的话，哪就全国都一个GDP就行了，不要这个7%，哪个8%，一样的道理，就这个意思。对一个具体的病人来说，要不要把这个病治疗好，感染控制好，该用的还是要用，该高剂还是要高剂量，这是一个医院水平的表现。我们要想办法减少抗生素使用，要查就要查那些不必要的使

26、用。比如说，甲状腺的手术，我们医院也有60%-70%的围术期使用，现在基本上只有5%。还有很大的一块，使用疗程太长，比如说肝脓肿，这个脓肿都要用到3公分，4公分，才停掉。现在我查房，都不行，所有病人体温基本正常，血常规、CRP炎症指标基本都正常，你这脓肿就是10公分，也停掉。手下一个人很聪明，就凭你这句，就设计，一组用抗生素照样用到3公分，4公分；另一组就按照我说的，包括80多岁的老太太，左肝，还有11公分的，我都有给它停掉。停掉后，做什么？每天量量体温，定期做血常规、CRP，根本没有问题。结果比较，按我说的方法哪一组，可以减少抗生素使用半个月，感染复发率没有提高，国外的*杂志给我发表了。要减

27、少不必要的使用。对一个具体的病人，该用高剂量，该用联合，都是合理的。如果你浙江每个病人都合理了，哪指标超一点又怎么样！你这里重的病人多，耐药的多，外面的病人都送到你这里来，那超一点就超一点，又怎么样？6产KPC酶，又ELBS阴性的或者阳性的，在选药上有什么倾向性？答：没有倾向性。第一句话，产KPC酶的几乎100%产ELBS酶，为什么报告上阴性？因为给覆盖掉了。第二句话，现在产KPC酶的选药，要么多粘菌素，要么替加环素，ELBS没有影响。还有，你即使马斯平+奥格门汀，克拉维酸照样给ELBS抑制了。如果你这病人产KPC酶又产ELBS，不影响选药。7达托霉素适应证国内好象用心内膜炎，但国外资料还用皮

28、肤感染答：达托霉素，国内已有，刚开始的适应证，右心内膜炎的病人，这种病人第一次讨论在世博会的英国馆，我临床工作二十多年，不长也不短，没有碰到这种病例。心内膜炎大部分在二尖瓣、主动脉瓣，当时翁心华教授说，也很少碰到这种病例，所以给改掉了。一般血流感染去用，对皮肤感染不大会用，为什么？我们有斯沃，有替加环素，它在皮肤软组织浓度不是很高，达托霉素现在主要用于血流感染，难治性的血流感染还是有一定作用。为什么这个药很多医院都没有。二个原因，像斯沃，有些人认为血流感染不是很好，我用了还是较好的，这是一。第二，它较贵，又没进医保，所以很多人都没有它。上海华山，翁心华教授与他交流，难治性血流感染心内膜炎，还是用它，还是比较好的，皮肤感染不会用它。8头霉素用得比较多，头霉素与三代头孢比，有没有对酶有更强的诱导作用？答：-头霉素，在下面肯定用得太多，头霉素对酶的诱导性，稍比头孢强点。头霉素一定要掌握在合并有厌氧菌感染，才来使用比较好点，比如妇科手术、腹部手术，这个比较好。很大量用头霉素，不太好。那西力欣可用，为什么要用头霉素呢？如果要用西力欣+灭的灵，那用头霉素还可以考虑。酶的诱导性稍为比头孢强点。问；如果以这个为理由，去和临床交流，（请临床）少用点头霉素，常规的多用点二、三代头孢，这样的理由成立吗