心衰全程管理

1、早期干预， 全程管理受体阻滞剂有效防治心衰仅供医疗专业人士使用目录心衰的治疗现状心衰的早期管理策略受体阻滞剂全面防治心衰 心力衰竭事件链3Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation. 2006;114:2850-70.危险因素（如高血压） 动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心室肥厚、心肌梗死、心室重构等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭心力衰竭发生发

2、展机制在认识上的转变l初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用l血液动力学异常与症状相关，与心力衰竭进展、长期预后、死亡率无关4l 初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重构，引起心室结构、功能的变化l 导致心室射血/充盈功能低下 90年代至今 50年代80年代血液动力学异常神经内分泌和细胞因子激活Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(6): e1-82.多种危险因素/病因导致心衰的发生发展HF诱因/风险因素相关的基因变异HF发展相关的基因变异预后相关的基因变异高血压自身免疫疾病用药心律失常/

3、死亡/移植药物遗传学L.R. Lopes, P.M. Elliott / Biochimica et Biophysica Acta 1832 (2013) 24512461. 自身免疫性疾病基因突变自身免疫疾病高血压高血压自身免疫疾病糖尿病高血压自身免疫疾病瓣膜疾病高血压自身免疫疾病感染高血压自身免疫疾病冠脉疾病RAAS和交感神经系统兴奋性神经内分泌和细胞因子激活初始损害心肌重构、损伤和功能恶化长期慢性激活心功能失代偿，心衰发生长短期激活激活维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用交感兴奋贯穿心衰发生发展的全程动脉粥样硬化扩张和重构耗氧舒张期冠脉灌注心率是交感激活的“窗口”缺血

4、斑块破裂+血栓形成斑块稳定性梗塞收缩力丧失心肌肥厚心衰终末期心衰心动过速性心肌病心室效率心室放松冠脉疾病氧化压力内皮功能紊乱动脉僵硬度风险因素尿微量白蛋白心率对心血管疾病的病生理影响Florian Custodis, et al. Jouranl of Cardiology. 2013:62:183-187.吴学思. 中华内科杂志.2006;45(7):601-602.7激素水平去甲肾上腺素(pg/mL)血浆肾素(ng/mL/h)15129630加压素(pg/mL)126420心利钠肽(pg/mL)300250200150100500内皮素-1(pg/mL)864206005004003002

5、001000心力衰竭患者神经内分泌激活Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.心力衰竭发生发展的基本机制是心肌重构心肌重构特征：l病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达l心肌细胞的凋亡与坏死l心肌细胞外基质的过度纤维化或降解增加8临床表现为：l心肌肌重、心室容量的增加l心室形状的改变（横径增加呈球状）心肌梗死后重构与心功能降低有关初发梗死梗死段扩大（数小时至数天）心肌重构（数天至数月）SV 100mlEF 60%SV 100mlEF 40%SV 100mlEF 25%Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(6): e1-82.

6、中华医学会心血管病学分会, 等.慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志, 2007; 35(12):1076-1095 Jessup, Brozena. New Engl J Med. 2003;348:200718ACCF2013心衰指南提出的心衰分级ACCF/AHA心衰分级NYHA心功能分级A有心衰的高危因素，但无结构性心脏病或心衰的临床表现无B结构性心脏病，但无心衰临床表现日常体力活动无限制C结构性心脏病，既往或现在有心衰临床表现日常体力活动无限制日常体力活动轻微限制日常体力活动明显限制，休息时无心衰表现任何日常体力活动均有症状，休息有心衰表现D难治性心衰，需特殊治疗措施任何日常体

7、力活动均有症状，休息有心衰表现2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.中国人群心衰管理不规范纳入117个地区（11个省、3个直辖市和3个自治区）的2066所基层医院，总结基层医院慢性心力衰竭治疗用药的情况8040020406080100ACEI受体阻滞剂使用该药物的患者比例（%）受体阻滞剂靶剂量使用比例1%ACEI靶剂量使用比例2%靶剂量 未使用靶剂量2012年中国心血管病报告.治疗不规范导致预后不良湖北省16681例心衰患者的流行病学调查显示，存活组使用BB的比例显著高于死亡组50.5940.2301020304

8、05060存活组死亡组使用BB的人群比例P0.0012012年中国心血管病报告.小结 神经内分泌激活（如交感激活）是心力衰竭发生发展的重要环节 ACCF2013心衰指南提出心衰分级 中国人群心衰管理不规范（如受体阻滞剂应用率低，靶剂量应用更低），治疗不规范导致预后不良目录心衰的治疗现状心衰的早期管理策略受体阻滞剂全面防治心衰从危险因素开始，全面干预心力衰竭事件链“基本上，心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心肌梗死等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心功能衰竭，我认为我们必须停止将不同心血管疾病割裂开来对待.”Mandeep Mehra, M.

9、D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center“心力衰竭心脏病最后的大战场” E Braunwald 心衰发生发展的各阶段重点在于预防中华医学会心血管病学分会, 等.中国心衰诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2): 98-122. A：前心衰阶段B：前临床心衰阶段C：临床心衰阶段D：难治性终末期心衰阶段患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展为结构性心脏病患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征患者

10、有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需特殊干预心衰是一种慢性、自发进展性疾病，很难根治，应重在预防最新指南强调阻断神经内分泌激活，早期预防2014中国心力衰竭诊断和治疗指南阻断神经内分泌激活是心衰有效防治的基础强调一级预防的重要性中华医学会心血管病学分会, 等.中国心衰诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2): 98-122. 17BNP(pg/ml)238脑利钠肽（BNP）随访时间 (月)生存率2010300400.50.60.70.81.00.99.714.320.732.4死亡率（%） 去甲肾上腺素（NE）57230ml/min，K+5

11、.0 mmol/L加入袢利尿剂加入扩血管药加入醛固酮受体拮抗剂2012 ESC心衰诊治指南慢性症状性收缩性心衰患者的治疗选择图ESC.Eur Heart J.2012;33(14):1787-847.*推荐用于NYHA 级患者且获益证据确凿药物 : ACEI、 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为，A级推荐）考虑地高辛/肼苯哒嗪、硝酸异山梨醇酯，如为终末期考虑LVAD/或心肌移植不需要进一步特殊治疗，继续原管理方案ACEI 如不耐受用ARB加受体阻滞剂加醛固酮拮抗剂（MRA）利尿缓解充血症状和体征加伊伐布雷定CRT-P或CRT-D考虑ICD仍为NYHA - LVEF35%?仍为NYHA -?仍为NY

12、HA -?仍为NYHA -?QRS间期120ms?窦性心律70次/分？LVEF35%?是是是是是否否否是小结 阻断神经内分泌激活是心衰有效防治的基础，新指南强调了一级预防的重要性 心力衰竭患者神经内分泌激素浓度越高，则预后越差 指南推荐阻断神经内分泌激活， 使用受体阻滞剂、RAS抑制剂、醛固酮受体拮抗剂 指南对心衰各阶段的防治，均1类推荐使用受体阻滞剂进行心衰管理目录心衰的治疗现状心衰的早期管理策略受体阻滞剂全面防治心衰受体阻滞剂治疗1个月显著降低心衰患者的血浆NE水平一项研究评估了受体阻滞剂在心衰治疗过程中对交感兴奋的抑制作用。在14名先天扩张性心肌病且LVEF0.45，NYHA -级的患者

13、在常规治疗基础上口服美托洛尔30-150mg/天265.04183.2050100150200250300基线治疗1个月血浆NE水平（pg/ml）P0.005Santostasi G, et al. Journal of Cardiac Failure.1998; 4(3):177-184.受体阻滞剂治疗1年抑制交感神经过度兴奋2719051015202530基线治疗1年后总缺损分数(TDS)1.682.500.511.522.53基线治疗1年后心上纵膈比值(H/M)注：交感神经活动度与TDS正相关，与H/M反相关15例DCM患者接受美托洛尔缓释片治疗一年，评估心脏交感神经活动的变化Takuj

14、i T, et al. J Nucl Med. 2003; 44:16041611.MAPHY研究：受体阻滞剂长期治疗显著降低高血压患者心率及死亡率78.277.364.174.10102030405060708090100美托洛尔利尿剂心率( 次/分)基线最后一次随访有效降低高血压患者心率高血压患者死亡率显著下降利尿剂美托洛尔P=0.028危险性降低 22%MAPHY研究：国际多中心、分层、随机、开放、对照研究中，3234例男性高血压患者分别接受美托洛尔（平均剂量为174mg/d，n=1609）或利尿剂（氢氯噻嗪平均剂量46mg/d或苄氟噻嗪平均剂量4.4mg/d,n=1625）治疗，中位随

15、访4.2年随访时间(年)累积死亡例数Wikstrand J. et al. JAMA. 1988;259:1976-1982. MAPHY研究： 受体阻滞剂长期治疗显著降低高血压患者心血管事件Olsson G, et al. Am J Hypertens. 1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8.Wikstrand J , et al.Hypertension 1991:17:579-588.Wikstrand J , et al.JAMA 1988;259:1976-1982.324502550美托洛尔（n=1609）利尿剂（n=1625）心血管猝死事件11114404080120

16、160美托洛尔（n=1609）利尿剂（n=1625）冠心病事件P=0.017P=0.001美托洛尔显著降低心血管猝死美托洛尔显著降低冠心病事件MAPHY研究：国际多中心、分层、随机、开放、对照研究中，3234例男性高血压患者分别接受美托洛尔（平均剂量为174mg/d，n=1609）或利尿剂（氢氯噻嗪平均剂量46mg/d或苄氟噻嗪平均剂量4.4mg/d,n=1625）治疗，中位随访4.2年2014ESC: 受体阻滞剂降低非ST段抬高型ACS患者的长期死亡率该回顾性分析选取1139名非ST段抬高型急性冠脉综合症患者(80.2%患有非ST段抬高型急性心肌梗死，19.8%患有不稳定性心绞痛)，所有患者

17、都实施了PCI术治疗，左室射血分数50%，且存活至出院。 71.6%的病人使用受体阻滞剂 ，平均随访3.1年，评估收缩功能完好的非ST段抬高型急性冠脉综合症患者使用受体阻滞剂的疗效5.619.30510152025服用BB组不服用BB组死亡率( %)多变量分析后显示受体阻滞剂对后期随访患者起到保护的作用(风险比0.468，95% CI：0.3230.678)服用受体阻滞剂的患者长期死亡率减低Impact of beta-blocker therapy on long-term mortality after a non-ST-elevation ACS Abstract:P2653受体阻滞剂可

18、改善心肌氧耗-3500-3000-2500-2000-1500-1000-5000清晨24h平均日间夜间心率血压乘积相对基线变化(mmHg次/min)美托洛尔缓释片氨氯地平一项随机、双盲、交叉试验，纳入了35例高血压患者，随机分组接受美托洛尔缓释片或氨氯地平治疗8周，之后进入4周的安慰剂洗脱期，再进行8周的交叉治疗。评估美托洛尔缓释片vs.氨氯地平对心率血压乘积的影响*心率血压乘积：反应心肌耗氧量的指标Journal of the American Society of Hypertension 2(5) (2008) 378384.受体阻滞剂可改善左心室重构一项随机对照试验，149例LVEF

19、40%、轻度心室扩张患者随机分为三组，分别接受美托洛尔缓释片200mg、50mg和安慰剂治疗一年，采用超声心动图评估左心室收缩末期容积、舒张期末容积等注：LVESVI:左室收缩末期容量指数; LVEDVI:左室舒张末期容积指数；正方形为50mg组，三角形为200mg组，菱形为安慰剂； *P=0.05 vs 基线; P=0.05 vs 安慰剂基线6个月12个月基线6个月12个月LVESVI(mL/m2)LVEDVI(mL/m2)-20-15-10-5 5 0-20-15-10-5 0 5 *+Wilson S, et al. Circulation. 2007;116:49-56.受体阻滞剂改善

20、缺血性心脏病心衰患者的LVEF和心室重构39.248.138.939.505101520253035404550基线6个月治疗组对照组组间比较P=0.002LVEF改善(%)美托洛尔治疗6个月后LVEF分数明显改善治疗组与基线比较P0.05美托洛尔治疗6个月后左室收缩末容积显著下降192.7163.5188.9181.1160165170175180185190195200基线6个月治疗组对照组组间比较P=0.042治疗组与基线比较P0.05(n=43)(n=37)(n=43)(n=37)纳入缺血性心脏病心力衰竭患者80 例, 左室射血分数45 %, 心功能(NYHA)-级, 常规治疗基础上随

21、机分为美托洛尔治疗组和对照组。治疗6个月, 应用心脏彩色超声仪测定基线值1 个月、3 个月、6 个月的左室结构及功能指标变化，评估美托洛尔(平均用量39.813.8mg/d)对心室重塑、心功能的影响高丽君, 等. 中华心血管病杂志. 2001; 29(12): 746-9.受体阻滞剂显著降低心衰患者的死亡率纳入3991名慢性充血性心衰患者(平均年龄4080岁，NYHA分级II、III或 IV，LVEF40%)，其中1990名随机接受美托洛尔12.5&25mg/d治疗，2001名患者随机接受安慰剂治疗，美托洛尔目标剂量为200mg/d并在8周内滴定，平均随访1年，主要终点为全因死亡率-3

22、4-38-41-49-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50总死亡率心血管死亡率心源性猝死心衰恶化与安慰剂比死亡率降低百分比（%）P=0.0062P=0.00003P=0.0002P=0.0023MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999; 353: 2001-7.受体阻滞剂循证证据充足，贯穿整个心血管事件链1.Am Heart J.1988;116(1P12):338-347.2.Am J Hypertens.2006;19(4):388-395.3.Lancet.1981;2:823-827.4.J Am Coll Cardiol.1985;5

23、(6):1428-1437.5.Eur Heart J.1985;6(3):190-198.MAPHY1(N=3234)M-FACT2(N=1092)哥德堡美托洛尔3(N=1395)APSIS4(N=301)贝尔法斯特5(N=800)MIAMI6(N=5778)Lopressor7(N=2395)COMMIT/CCS-28(N=45852)MDC9(N=383)MERIT-HF10(N=1926)N为使用美托洛尔的人数6.Eur Heart J.1985;6(3):199-226.7.Eur Heart J.1987;8:1056-1064.8.Lancet.2005;366(9497):16

24、22-1632.9.Lancet.1993;342:1441-1446.10.Am Heart J.2003;146(4):721-728.受体阻滞剂受体阻滞剂剂量与全因死亡/住院率存在负相关性HF-ACTION研究纳入2331名收缩功能不全的流动心衰患者(NYHA分级IIIV级，LVEF0.35)，随机接受运动训练或常规治疗，平均随访2.5年，评估BB剂量与全因死亡率和住院率之间的关系基线BB剂量(050mg)与全因死亡率或住院率呈现负性线性关系BB剂量(mg/d)平均随访期内的全因死亡率或住院率Fiuzat M, et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(3):

25、 208215.增加受体阻滞剂剂量可显著改善心衰患者结局纳入1078名LVEF下降(平均LVEF3516)的心衰患者的前瞻性观察性研究(样本来源于STAMINA-HEP研究)，评估BB剂量（每日剂量转化为琥珀酸美托洛尔的剂量）与患者结局(死亡率及住院率)的关系死亡率联合终点事件BB剂量(mg)联合终点事件: 死亡率+全因住院率BB剂量与死亡率呈现曲线关系(P=0.004); BB剂量与联合终点事件呈现线性关系(P=0.002)Cotts WG, et al.Journal of cardiac failure.2010;16(8) :S87.2014ESC： 受体阻滞剂剂量增加可降低 老年左心

26、室收缩功能不全患者的死亡率64.336.223.4010203040506070不使用BB低剂量BB高剂量BB纳入556名左心室收缩功能不全患者(平均年龄81.9岁，平均左室射血分数28%)，其中143名病人不使用BB，268名病人使用低剂量(小于50%目标剂量)的BB，145名病人使用高剂量(大于50%目标剂量)的BB高剂量BB组死亡率低于低剂量BB组和不使用BB组死亡率(%)BB剂量每增加10%，死亡率降低1021%；心房或房颤的死亡率降低311%A.M. Romero. Importance of beta-blocker therapy optimization in elderly

27、patients with left ventricular systolic dysfunction. Abstract: P8332014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. The European Society of Cardiology 2014中国专家共识对BB规范化治疗流程的推荐BB在慢性收缩性心衰中的应用适应症适用于所有慢性收缩性心衰患者NYHA心功能II、III级患者阶段B、NYHA心功能I级(LVEF40%)的患者均必须使用BB，且需终身使用，除非有禁忌症或不能耐受治疗流程目标剂量的确定起始和维持与ACEI合用应尽量达到临床试验推荐的剂量或患者能耐受的剂量。治疗宜个体化，一般以心率为准：清晨静息心率5560次min(不低于55次,min)即为达到推荐剂量或耐受剂量治疗前和治疗期间须无明显液体潴留从极低剂量开始，如：美托洛尔缓释片12.5mg/d，平片6.25mg每日23次，如能耐受则每隔24周加量。每日最大剂量分别为190mg和150mg应用BB前，ACEI并不需要用