血液学检验 10 红细胞膜缺陷症

1、第十章第十章 红细胞膜缺陷症红细胞膜缺陷症医学技术系医学技术系 侯振江侯振江第一节第一节 概概 述述v红细胞有许多重要的生理功能，除红细胞有许多重要的生理功能，除携带携带氧气氧气和和运输二氧化碳运输二氧化碳外，对维持体内衡外，对维持体内衡态起重要作用。态起重要作用。v近年来由于分子生物学的发展，研究生近年来由于分子生物学的发展，研究生物大分子的新技术不断改进，红细胞膜物大分子的新技术不断改进，红细胞膜结构与功能的研究有了很大的进展。结构与功能的研究有了很大的进展。v由于红细胞循环周身，其它脏器的疾由于红细胞循环周身，其它脏器的疾病也会影响红细胞膜，如病也会影响红细胞膜，如糖尿病糖尿病、严严重肝

2、病重肝病及及动脉粥样硬化动脉粥样硬化等都会累及红等都会累及红细胞膜。细胞膜。v因此对红细胞膜的研究不仅对血液病、因此对红细胞膜的研究不仅对血液病、对其它疾病的认识也有重要作用。对其它疾病的认识也有重要作用。一一、红细胞膜的组成与结构、红细胞膜的组成与结构v1、红细胞膜的组成、红细胞膜的组成v人的红细胞由蛋白质、脂质、糖类及无人的红细胞由蛋白质、脂质、糖类及无机离子等组成。机离子等组成。v红细胞膜的特点是脂质含量高，蛋白质红细胞膜的特点是脂质含量高，蛋白质与脂质的比约为与脂质的比约为1：1。v比值变化常与功能密切相关。比值变化常与功能密切相关。红细胞膜组成红细胞膜组成脂质：脂质：40%糖类糖类

3、：8%蛋白质：蛋白质：50%磷脂磷脂 60% 双性物质胆固醇胆固醇 +中性脂肪中性脂肪33%糖脂糖脂 7% 糖+脂质中性糖中性糖：葡萄糖 半乳糖 甘露糖氨基糖类：氨基糖类：GalNH2 GIcNH2 GIcNAc GaINAc骨架蛋白骨架蛋白 1 2 4 5 7跨膜蛋白跨膜蛋白带带3蛋白蛋白血型糖蛋白血型糖蛋白C/P:0.8-1.0v红细胞膜上的红细胞膜上的蛋白质蛋白质大多数是与脂质或糖结大多数是与脂质或糖结合在一起的合在一起的脂蛋白脂蛋白、糖脂蛋白糖脂蛋白。v这些蛋白质既有这些蛋白质既有维持红细胞结构维持红细胞结构的作用，又的作用，又有一定功能，仅起结构作用的蛋白很少。有一定功能，仅起结构作

4、用的蛋白很少。v红细胞膜在有十二烷基磺酸钠（红细胞膜在有十二烷基磺酸钠（SDS）存在存在下作下作SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE），），按分子量大小可分为按分子量大小可分为7-8条带。条带。v2、红细胞膜的结构、红细胞膜的结构v红细胞膜的结构与其他细胞膜结构相似，红细胞膜的结构与其他细胞膜结构相似，根据流动镶嵌学说的基本论点，红细胞根据流动镶嵌学说的基本论点，红细胞膜以膜以脂质双层脂质双层构成膜的骨架，内外两层构成膜的骨架，内外两层脂类分子分布是脂类分子分布是不对称不对称的，的，蛋白质镶嵌蛋白质镶嵌在脂质双层在脂质双层。v膜结构有两个最基本的特征：膜结构有两个最

5、基本的特征：v红细胞膜的红细胞膜的流动性流动性和膜的和膜的不对称性不对称性。（1）红细胞膜的）红细胞膜的不对称性不对称性 （asymmetry） 是指红细胞膜脂双层中的内外两层是指红细胞膜脂双层中的内外两层脂类脂类分布的不均一及其分布的不均一及其物理性质物理性质的的不同，以及不同，以及膜蛋白膜蛋白在膜内外两层在膜内外两层分分布布也是不对称性。也是不对称性。 v膜脂质分布的不对称性膜脂质分布的不对称性 外层：胆碱磷脂（外层：胆碱磷脂（PC）和鞘磷脂（和鞘磷脂（SM）为主为主 内层：丝氨酸磷脂（内层：丝氨酸磷脂（PS）和乙醇氨磷脂（和乙醇氨磷脂（PE） 生物物理法测定：红细胞膜的流动性密度，外层生

6、物物理法测定：红细胞膜的流动性密度，外层脂类分子密度大于内层，流动性也大于内层。脂类分子密度大于内层，流动性也大于内层。 膜脂质不对称性是维持红细胞正常形态的膜脂质不对称性是维持红细胞正常形态的基础基础 v膜蛋白分布的不对称性膜蛋白分布的不对称性v膜蛋白在脂质双层两侧的分布不对称性是绝对膜蛋白在脂质双层两侧的分布不对称性是绝对的，有的膜蛋白位于脂质双层的内侧，有的位的，有的膜蛋白位于脂质双层的内侧，有的位于外侧，有的蛋白是跨膜的，如糖蛋白、糖链于外侧，有的蛋白是跨膜的，如糖蛋白、糖链都位于膜的外侧。都位于膜的外侧。v膜蛋白结构上两侧的不对称性保证了膜的方向膜蛋白结构上两侧的不对称性保证了膜的方

7、向性功能。性功能。（2）红细胞膜的）红细胞膜的流动性流动性v膜的流动性是指膜内部分子运动性，主膜的流动性是指膜内部分子运动性，主要是指脂质和蛋白质的运动。要是指脂质和蛋白质的运动。v构成膜的脂类，在一定的温度下，流动构成膜的脂类，在一定的温度下，流动的液晶态与晶态可以相互转变。的液晶态与晶态可以相互转变。v生理条件下生物膜一般处于液晶态，膜生理条件下生物膜一般处于液晶态，膜脂总是处于流动状态。脂总是处于流动状态。v膜脂质流动性与红细胞形态和功能密切膜脂质流动性与红细胞形态和功能密切相关。相关。v如去除胆固醇或降低如去除胆固醇或降低C/P比值，膜流动性比值，膜流动性升高，此时红细胞形态转为口形；

8、膜脂升高，此时红细胞形态转为口形；膜脂流动性还能影响红细胞一些酶和受体活流动性还能影响红细胞一些酶和受体活性，当流动性降低时，膜乙酰胆碱酯酶性，当流动性降低时，膜乙酰胆碱酯酶（AchE）活性下降，活性下降，肾上腺素能受体肾上腺素能受体对对cAMP反应下降。反应下降。v膜蛋白由于脂质双层的流动性也处于运膜蛋白由于脂质双层的流动性也处于运动之中，在脂质双层中作侧向运动和旋动之中，在脂质双层中作侧向运动和旋转运动。转运动。v膜骨架蛋白是影响膜脂质流动性的重要膜骨架蛋白是影响膜脂质流动性的重要原因，膜骨架在维持红细胞正常形态和原因，膜骨架在维持红细胞正常形态和磷脂不对称性分布方面起重要作用。磷脂不对称

9、性分布方面起重要作用。（二）红细胞膜的功能（二）红细胞膜的功能 细胞形态与功能总是相适应的细胞形态与功能总是相适应的 比如：复习比如：复习红细胞有哪些形态结构特点红细胞有哪些形态结构特点? ? 两面中部凹陷的圆饼状；两面中部凹陷的圆饼状； 充满血红蛋白；充满血红蛋白； 无细胞核无细胞核 无线粒体无线粒体v其相对表面积与球形比有变化吗其相对表面积与球形比有变化吗? ?有什有什么好处么好处? ?（相对表面积增大，可以更迅速（相对表面积增大，可以更迅速地完成气体交换）地完成气体交换）v红细胞内无线粒体，只进行无氧呼吸，红细胞内无线粒体，只进行无氧呼吸，有什么好处有什么好处?(?(运输氧气的过程中不消

10、耗运输氧气的过程中不消耗氧气，提高了运输氧气的效率氧气，提高了运输氧气的效率) )v无细胞核，有什么好处无细胞核，有什么好处?(?(无核细胞新无核细胞新陈代谢很弱，适应了只能进行无氧呼吸陈代谢很弱，适应了只能进行无氧呼吸这一特点这一特点) )v物质运输物质运输v红细胞膜抗原性红细胞膜抗原性离子运输：带离子运输：带3蛋白蛋白 HCO3-/CL- NA+-K+-ATP酶酶 CA 2+ -MG 2+ -ATP酶酶水的运输：水的运输：水通道水通道 AQP-CHIP葡萄糖转运葡萄糖转运: 葡萄糖转运体葡萄糖转运体 GLUT血型抗原血型抗原:糖蛋白或糖脂糖蛋白或糖脂老化抗原老化抗原:SCAv红细胞的变形性

11、红细胞的变形性 红细胞变形性与红细胞功能及寿命密切相关红细胞变形性与红细胞功能及寿命密切相关 红细胞的变形性有助于机体对异常红细胞的清除红细胞的变形性有助于机体对异常红细胞的清除 膜变形性也有利于防止未成熟红细胞进入血循环膜变形性也有利于防止未成熟红细胞进入血循环 红细胞的变形性影响因素红细胞的变形性影响因素: 膜骨架蛋白组分和功能状态膜骨架蛋白组分和功能状态 膜脂质流动性大有利于变形膜脂质流动性大有利于变形 细胞表面积与细胞体积比值细胞表面积与细胞体积比值 血红蛋白的质和量血红蛋白的质和量 v红细胞的免疫功能红细胞的免疫功能v清清除免疫复合物的作用除免疫复合物的作用 IC CR1和补体和补体

12、 对淋巴细胞调控作用：对淋巴细胞调控作用：B T NK 红细胞对吞噬细胞的作用红细胞对吞噬细胞的作用 CR1 CR3 CR1 CR3 吞噬细胞吞噬细胞 FCR CR1 CR3 CR4FCR CR1 CR3 CR4 对补体活性调节对补体活性调节 DAF MIRL C8 遗传性球形红细胞 增多症Hereditary spherocytosis HE遗传性球形红细胞增多症遗传性球形红细胞增多症 是一种红细胞膜先天缺陷的溶血性贫血，是一种红细胞膜先天缺陷的溶血性贫血，其特点为慢性溶血过程常伴有急性发作，其特点为慢性溶血过程常伴有急性发作，循环血液中球形红细胞增多，红细胞渗透循环血液中球形红细胞增多，红

13、细胞渗透脆性增高，并有不同程度的脾肿大和黄疸。脆性增高，并有不同程度的脾肿大和黄疸。世界各地均有发生，我国也有报道。世界各地均有发生，我国也有报道。遗传规律遗传规律 常染色体显性遗传，两性患常染色体显性遗传，两性患病率相等。少数可为常染色体隐性遗传。病率相等。少数可为常染色体隐性遗传。临床分型临床分型根据病情，临床可分为三型。根据病情，临床可分为三型。轻型：约占轻型：约占1/41/4，多见于儿童。，多见于儿童。中间型：约占中间型：约占2/32/3，多见于成年人。，多见于成年人。重型：少数病人贫血严重，常依赖输血。重型：少数病人贫血严重，常依赖输血。体征：体征：主要为脾肿大，肝脏一般可以主要为脾

14、肿大，肝脏一般可以触及，并有程度不一的黄疸和贫血。触及，并有程度不一的黄疸和贫血。并发症：并发症： 常因感染常因感染 、妊娠及其他因、妊娠及其他因素而诱发溶血危象，但一般不太严重；素而诱发溶血危象，但一般不太严重；诱发再障危象，一般较凶险，重者甚诱发再障危象，一般较凶险，重者甚至可以致死；此外，胆结石常多见的至可以致死；此外，胆结石常多见的并发症，可出现阻塞性黄疸和感染的并发症，可出现阻塞性黄疸和感染的症状。症状。实验室检查实验室检查血血 象：象：血红蛋白和红细胞比积降低血红蛋白和红细胞比积降低外周血涂片外周血涂片球形红细胞球形红细胞明显增多明显增多网织红细胞计数增高，网织红细胞计数增高，5

15、51010红细胞参数红细胞参数MCVMCV大多正常或轻度减低，大多正常或轻度减低， MCHCMCHC大多增高致大多增高致35353838球形红细胞球形红细胞红细胞渗透脆性试验：红细胞渗透脆性试验： 增高，但有增高，但有10102020的患者正常。的患者正常。红细胞孵育脆性试验：红细胞孵育脆性试验： 轻型患者也增加。轻型患者也增加。自自 身身 溶溶 血血 试试 验：验： 48 48小时红细胞溶血率达小时红细胞溶血率达10103030， 甚至甚至5050， 加入葡萄糖或加入葡萄糖或ATPATP，溶血程度显著减轻。溶血程度显著减轻。酸化甘油溶血试验：酸化甘油溶血试验： 阳性阳性骨髓检查骨髓检查 红系

16、细胞增生明显，晚幼和中幼红细红系细胞增生明显，晚幼和中幼红细胞增生可占骨髓有核细胞的胞增生可占骨髓有核细胞的25256060，核分裂多见。，核分裂多见。 再障危象时，骨髓中红细胞显著减少，再障危象时，骨髓中红细胞显著减少，粒巨细胞也减少，骨髓和外周血中网粒巨细胞也减少，骨髓和外周血中网织红细胞显著减少。织红细胞显著减少。(1)增生明显活跃。(3)红细胞系显著增生，幼红细胞百分比常O50，以中幼红细胞为主，其他阶段的幼红细胞亦相应增多，易见核分裂象。成熟红细胞中易见大红细胞、嗜多色性红细胞及Howell-Jolly小体。(4)粒细胞系相对减少,各阶段比例及细胞形态大致正常。其他检查其他检查血清间

17、接胆红素血清间接胆红素 增多增多粪粪 胆胆 原原 排泄明显增高排泄明显增高尿尿 胆胆 原原 增高增高血血 清清 铁铁 正常或增高正常或增高红细胞生存时间红细胞生存时间 明显缩短。明显缩短。SDS PAGESDS PAGE电泳电泳 膜骨架蛋白减少膜骨架蛋白减少鉴别诊断鉴别诊断 轻型或无贫血的病例易被忽视或轻型或无贫血的病例易被忽视或误诊，网织红细胞计数和骨髓检查可误诊，网织红细胞计数和骨髓检查可发现溶血迹象。发现溶血迹象。黄疸型病毒性肝炎黄疸型病毒性肝炎免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血先天性非球形红细胞贫血先天性非球形红细胞贫血治治 疗疗脾切除脾切除输血输血再障危象治疗再障危象治疗遗传性椭圆形红

18、细胞 增多症Hereditary elliptocytosis遗传性椭圆形红细胞增多症遗传性椭圆形红细胞增多症是一组高度异质性疾病。是一组高度异质性疾病。各亚型之间的临床表现，红细胞形态分子病各亚型之间的临床表现，红细胞形态分子病理学等都有区别，但共同特点是外周血中出理学等都有区别，但共同特点是外周血中出现大量椭圆形、卵圆形或棒状红细胞，其中现大量椭圆形、卵圆形或棒状红细胞，其中以椭圆形红细胞为主，一般可高达以椭圆形红细胞为主，一般可高达50509090，国内学者提出超过，国内学者提出超过2525就有诊断意义。就有诊断意义。HEHE有家族遗传史，大多数患者为常染色体显有家族遗传史，大多数患者为

19、常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。男女均可发病，性遗传，少数为隐性遗传。男女均可发病，多为杂合子，少数严重溶血者为纯合子。多为杂合子，少数严重溶血者为纯合子。临床表现和分型临床表现和分型HEHE临床表现差异很大，分型亦颇复杂，一般按临床分型临床表现差异很大，分型亦颇复杂，一般按临床分型可分为：可分为：隐隐 匿匿 性：性：无症状，无明显溶血证据，为杂合子无症状，无明显溶血证据，为杂合子溶溶 血代偿血代偿 型：型：有慢性溶血，但红细胞生成良好，无有慢性溶血，但红细胞生成良好，无 贫血，脾可轻度肿大贫血，脾可轻度肿大溶血性贫血型：溶血性贫血型：有轻中度贫血，间歇性黄疸和轻至有轻中度贫血，间歇性黄疸和

20、轻至 中度脾肿大，且在慢性溶血过程中可中度脾肿大，且在慢性溶血过程中可 发生胆石症和再生障碍或溶血危象。发生胆石症和再生障碍或溶血危象。国外报道隐匿型占国外报道隐匿型占8585，余两型则在，余两型则在1515以内。以内。HEHE又可分为以下几个亚型又可分为以下几个亚型轻度溶血型轻度溶血型 可溶血及轻度贫血可溶血及轻度贫血偶发溶血型偶发溶血型 只有在感染、妊娠时溶血加重，只有在感染、妊娠时溶血加重， 出现贫血出现贫血严重溶血型严重溶血型 为良性为良性HEHE的纯合子，出生后即的纯合子，出生后即 出现溶血，红细胞形态显著异出现溶血，红细胞形态显著异 常，可见多数红细胞碎片常，可见多数红细胞碎片婴儿

21、期溶血型婴儿期溶血型 婴儿期有中重度贫血，婴儿期有中重度贫血，1 1岁后改岁后改 善或消失善或消失热敏感性异形热敏感性异形 红细胞对热敏感，遇热后易形成碎片。杂红细胞对热敏感，遇热后易形成碎片。杂红细胞增多症红细胞增多症 合子溶血轻，纯合子有严重溶血，是常染合子溶血轻，纯合子有严重溶血，是常染 （HPP） 色体隐性遗传，多见于黑人。色体隐性遗传，多见于黑人。实验室检查实验室检查1.1.轻重不等的溶血性贫血的外周血和骨髓象轻重不等的溶血性贫血的外周血和骨髓象改变，隐匿型可完全正常。改变，隐匿型可完全正常。2.2.典型表现为外周血涂片可见多数椭圆形红典型表现为外周血涂片可见多数椭圆形红细胞，呈椭圆

22、、棒状或卵圆形多种形态，占细胞，呈椭圆、棒状或卵圆形多种形态，占红细胞的红细胞的2525以上。可伴有少数异形红细胞以上。可伴有少数异形红细胞或球形红细胞。或球形红细胞。3.3.少数兼有球形特征的椭圆形红细胞增多症，少数兼有球形特征的椭圆形红细胞增多症，渗透脆性试验和自身溶血试验增高。渗透脆性试验和自身溶血试验增高。4.4.膜电泳检查有助于确定膜分子病变。膜电泳检查有助于确定膜分子病变。椭圆形红细胞椭圆形红细胞鉴别诊断鉴别诊断1.1.不少贫血也可见到椭圆形红细胞，但数量不少贫血也可见到椭圆形红细胞，但数量不多，但同时有显著的各类异形红细胞增多。不多，但同时有显著的各类异形红细胞增多。2.2.HE

23、HE有溶血危象时，红细胞形态不一，大小有溶血危象时，红细胞形态不一，大小不等，椭圆形红细胞相对减少，则须与非球不等，椭圆形红细胞相对减少，则须与非球形细胞性溶血性贫血相鉴别，做家族红细胞形细胞性溶血性贫血相鉴别，做家族红细胞形态观察形态观察 有助于鉴别。有助于鉴别。遗传性口形红细胞 增多症Hereditary stomatocytosis HStHST HST 是一组较为罕见的常染色体显性遗是一组较为罕见的常染色体显性遗传的慢性溶血性疾病传的慢性溶血性疾病特征特征 周围血液中口形红细胞增多，有轻周围血液中口形红细胞增多，有轻重不等的溶血和阳性家族史。重不等的溶血和阳性家族史。基本病理改变基本病

24、理改变 膜对阳离子通透性增高。膜对阳离子通透性增高。临床表现临床表现 溶血轻重不一，轻者只有红细胞溶血轻重不一，轻者只有红细胞口形变而无临床表现，因此不易发现；重者口形变而无临床表现，因此不易发现；重者除贫血外，可有黄疸、肝脾肿大等慢性溶贫除贫血外，可有黄疸、肝脾肿大等慢性溶贫的症状和体征。的症状和体征。实验室检查实验室检查血象血象 贫血一般轻微，血红蛋白一般很少贫血一般轻微，血红蛋白一般很少低于低于8080100100g/Lg/L，网织红细胞中度增高网织红细胞中度增高（10102020），），MCVMCV增高，增高，MCHCMCHC降低，外降低，外周血片口形红细胞可达周血片口形红细胞可达10

25、1050%50%。溶血试验溶血试验 红细胞脆性增高，自身溶血试红细胞脆性增高，自身溶血试验阳性，葡萄糖或验阳性，葡萄糖或ATPATP可纠正。可纠正。口形红细胞口形红细胞诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断依据家族史和外周血红细胞增多即可诊断。依据家族史和外周血红细胞增多即可诊断。口形红细胞还可见口形红细胞还可见于轻型地贫、肝病、肌于轻型地贫、肝病、肌强直症、氯丙嗪或长春新碱治疗后，急性强直症、氯丙嗪或长春新碱治疗后，急性酒精中毒、传单、酒精中毒、传单、SLESLE等。等。阵发性睡眠性血红阵发性睡眠性血红蛋白尿症蛋白尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuriaPNHPNHP

26、NH是一种后天获得性造血干细胞基因突变是一种后天获得性造血干细胞基因突变引起的红细胞膜异常的溶血性贫血。引起的红细胞膜异常的溶血性贫血。本病异常的红细胞起源于有缺陷的造血干细本病异常的红细胞起源于有缺陷的造血干细胞，是一种克隆性疾病。胞，是一种克隆性疾病。由于红细胞膜缺乏控制补体溶血的蛋白，使由于红细胞膜缺乏控制补体溶血的蛋白，使红细胞对补体介导的溶血敏感而发生溶血性红细胞对补体介导的溶血敏感而发生溶血性贫血，粒细胞和血小板也因膜异常易被补体贫血，粒细胞和血小板也因膜异常易被补体或抗体溶解破坏。或抗体溶解破坏。睡眠中组织器官酸度增高可能为本病红细胞睡眠中组织器官酸度增高可能为本病红细胞破坏的适

27、当环境。破坏的适当环境。1.1.发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一2.2.阵发性或加重发作性血红蛋白尿是典阵发性或加重发作性血红蛋白尿是典型症状型症状3.3.合并感染较为常见合并感染较为常见诊断要点诊断要点4.4.实验室检查实验室检查 血象血象 全血细胞减少，正色素性或低色素全血细胞减少，正色素性或低色素性贫血，多嗜红细胞增高，网织红细胞增性贫血，多嗜红细胞增高，网织红细胞增高。血小板数常减少，也可正常。高。血小板数常减少，也可正常。骨髓象骨髓象 增生多为活跃或明显活跃，少数增生多为活跃或明显活跃，少数减低或重度减低。粒红巨三系均增殖，或减低或重度减低。粒红巨三系均增殖，或仅红系增生好，粒或巨核系增生低下。仅红系增生好，粒或巨核系增生低下。血液生化检查血液生化检查 急性溶血时，可见非结合胆急性溶血