高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药

1、高血压药物治疗相关蛋白遗高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药传多态性与个体化用药Pharmacogenomics and selection of antihypertensive drugs中南大学临床药理研究所中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 景景&高血压药物治疗中一个普遍的问题是药物的疗效及不良反应不稳定，存在明显个体差异;&受体阻断药和血管紧张素转换酶抑制药在治疗高血压病时分别有15-35%和10-30%的病人无明显疗效；&在剂量需求上，有效治疗剂量范围很大，如美托洛尔12.5-200

2、mg，卡托普利6.25-25mg，维拉帕米80-480mg。 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- Materson BJ,Reda DJ,Cushman,et al.Single-drug therapy for hypertension in men:A comparison of six antihypertensive agents with placebo.The Department of Veterans Affairs Cooperative-Study Group or Antihypertension Agents.N Engl J Med,199

3、3,328(13):91421 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- KK等发现，亚裔比美国白人对降压药（钙拮抗剂、ACEI）更容易发生药物不良反应，治疗过程中减少药量更普遍%Rx + = Rx + = ?Rx + = 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 性别性别 吸烟吸烟 饮酒饮酒妊娠妊娠药物药物肝脏功能肝脏功能肾脏功能肾脏功能&早在上个世纪50年代，Motulsky就提出遗传因素是导致这种差异的重要原因 Motulsky A. Drug reactions enzymes,and biochemical genetics.J Am Me

4、d .所有个体生下来就彼此不一样所有个体生下来就彼此不一样 一个人的基因组有一个人的基因组有v34万基因v27.1亿 bpv142万单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）v1.91kb/SNP 人类基因变异人类基因变异v插入或缺失v短串连片段重复v单核苷酸多态性 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 利尿药利尿药 Beta受体阻滞受体阻滞 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(加钙通道变异加钙通道变异) 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素血管紧张

5、素II受体阻滞剂受体阻滞剂药物代谢酶基因多态性药 物wt/wtwt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- ST, Schwartz GL, Chapman AB,et al. .Hypertension. 2001 ,37(2 Part 2):739-43.) 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- Cusi D, Barlassina C, Azzani T, et al. Lancet ,1997,349(9062):

6、1353-7.) 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 等报道，等报道，-受体阻滞剂美托洛尔的代谢与受体阻滞剂美托洛尔的代谢与CYP2D6基因多态性明显相基因多态性明显相关，低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者关，低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者体重剂量标准化后的体重剂量标准化后的美托洛尔血药浓度美托洛尔血药浓度每个基因组每个基因组0 0* *等位基因数等位基因数基因型基因型（Rau T, Heide R, Bergmann K, et al. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persist

7、s during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002，12(6): 465-72.）2、-受体阻滞剂受体阻滞剂 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 据据 CYP2D6 基基 因因 型型 调调 整整 剂剂 量量中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- GlyGly389 ArgBeta1肾上腺素受体遗传多态性肾上腺素受体遗传多态性Arg389Gly389异丙肾上腺素对数浓度异丙肾上腺素对数浓度腺苷酸环化酶活性腺苷酸环化酶活性(pmol/min/mg)中华医生网收集中华医生网收集http:/www

8、.doctor- 1 1受体受体389389多态性相关多态性相关 P 0.001051015202530354045020406080100Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in exercise HR(b.p.m.) P=0.027 389R/R 399G/GHeart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- in

9、 BP0246810121416020406080100Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in SBP (mmHg)P =0.013Reduction in DBP (mmHg)02468101214020406080100P=0.172Plasma metoprolol (ng/mL)Heart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes Blood pressure respon

10、se to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratified according 1-adrenergic receptor Gly389Arg genotypes. Blood pressure response to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratified according 1-adrenergic receptor Ser49Gly genotypes. Blood pressure response to metoprolol monoth

11、erapy in hypertension patients stratified according 1-adrenergic receptor diplotypes. 血管紧张素血管紧张素II I型受体（型受体（AGT1R）介导介导AngII的主要作用：的主要作用：p 血管收缩血管收缩p 加压作用加压作用p 近曲小管钠转运近曲小管钠转运p 醛固酮分泌醛固酮分泌3、ACEI类类 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- I 受体（受体（AGT1R）p A1166 C突变突变p 三种基因型：三种基因型：AA， AC，CCp 与与AGT1R拮抗剂降压作用相关拮抗剂降压作用相

12、关 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- (%KCL)Angiotensin II (Log mol/L)1165CCAA+ACAGT1R A1166C Is Associated With an Increased Response to Angiotensin II in Human Arteries (Hypertension.2000;35:717.) 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- A1166 C突变与突变与AGT1R拮抗剂拮抗剂（Losartan）和和AngII的的体液性和体液性和肾性血液动力学效应有关；肾性血液动力学效应有

13、关；p C等位基因与肾内和外周等位基因与肾内和外周AngII活性活性增强相关。增强相关。氯沙坦氯沙坦 (Losartan) 的降压作用与的降压作用与AGT1R多态性多态性* p0.05 vs 用药前；用药前； + P0.05 vs AA*+ MAP, mmHgAC/CCAA肾小球滤过率（肾小球滤过率（ml/min/1.73m2） 113 4 105 3 *肾血浆流量（肾血浆流量（ml/min/1.73m2） 6 42 26 535 28 *肾血流量（肾血流量（ml/min/1.73m2） 1103 37 924 39 *滤过分数滤过分数 0.20 0.01 0.17 0.01*肾血管阻力（肾血

14、管阻力（mmHg/L/min） 78 3 90 5 *尿钠排泄（尿钠排泄（mmol/min） 383 1 346 44 AA AC/CC (n = 30) (n = 36)基基 因因 型型生生 理理 参参 数数* p0.05; *p0.01自：自：Miller JA, et al: Kidney International. 1999;56:2173-2180AGT1R A1166C基因型对肾血液动力学基因型对肾血液动力学 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- P 0.05nmol/L*Baseline plasma aldosterone Is relation t

15、o AT1R A1166C genotype(Hypertension. 2000;36:411.) 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- P 0.05Baseline plasma ANP Is relation to AT1R A1166C genotype(Hypertension. 2000;36:411.) 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 钙拮抗剂尚无特异相关的基因多态性 但已有较多研究证实，有些基因多态性，如ACE基因，一氧化氮合成酶（eNOS）基因Glu298

16、Asp变异以及AT1R基因A1166C多态性均与多数降压药疗效相关 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 药物基因组学从基因水平给出了基因的药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应的关系，基因的多态性多态性与药物效应的关系，基因的多态性与药物效应的差异具有相关性；与药物效应的差异具有相关性； 虽然药物基因组学并不能改善药物的效虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的剂量成为可能。医生为患者选择疗效最

17、佳的剂量成为可能。明明 天天基因护照基因护照genetic passport外源性物质接触外源性物质接触诊断诊断预防预防监视监视选择药物和剂量选择药物和剂量治疗治疗基因型导向预防和基因型导向预防和“量体裁衣治疗量体裁衣治疗”今今 天天诊断诊断治疗治疗监视监视基因分型基因分型诊断导向治疗诊断导向治疗选择药物和剂量选择药物和剂量The Wall Street Journal, The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999Friday, April 16, 1999采用基因芯片等技术检采用基因芯片等技术检测个体基因型，根据个测个体基因型，根据个体基因

18、型实施基因导向体基因型实施基因导向性个体化治疗性个体化治疗Gene directed individualized therapy 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 物 代 谢药 物 代 谢酶酶变异基因型变异基因型代谢或活化的药物代谢或活化的药物活性变化活性变化用药建议用药建议CYP2C9CYP2C9*3洛沙坦洛沙坦losartan依贝沙坦依贝沙坦irbesartan活性下降活性下降突 变 基 因 纯 合 子突 变 基 因 纯 合 子（CYP2C9*3/*3）个个体，代谢两药生成体，代谢两药生成的活性产物减少，的活性产物减少，疗效下降，应适当疗效下降，应适当增加剂

19、量增加剂量CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3普萘洛尔普萘洛尔（propranolol）无活性无活性突 变 基 因 纯 合 子突 变 基 因 纯 合 子（CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3）或或杂合子个体，普奈杂合子个体，普奈洛尔血药浓度升高，洛尔血药浓度升高，毒副反应增加，应毒副反应增加，应减少剂量减少剂量根据基因变异高血压用药调整意见参考表根据基因变异高血压用药调整意见参考表 中华医生网收集中华医生网收集http:/www.doctor- 异 基 因变 异 基 因型型代谢或活化的药代谢或活化的药物物活性变化活性变化用药建议用药建议CYP2D6CYP2D6*10美多洛尔美多洛尔异喹胍异喹胍吲哚拉明吲哚拉明乌拉地尔乌拉地尔丁呋洛尔丁呋洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔布非洛尔布非洛尔吲哚洛尔普奈洛尔吲哚洛尔普奈洛尔卡维地洛卡维地洛波吲洛尔波吲洛尔活性下降活性下降突变基因纯合子突变基因纯合子（CYP2D6*10/*10）和杂合子和杂合子（CYP2D6*1/*10）个体，代谢药物个体，代谢药物能力下降，药物能力下降，药物血药浓度升高，血药浓度升高，毒副反应增加，毒副反应增加，应减少剂量。尤应减少剂量。尤其是突