药物分析芳酸及其酯类药物的分析 ppt课件

1、本类药物的本类药物的构造特征构造特征共性共性苯环苯环本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。羧基羧基-COOH-COOH直接与苯环相连直接与苯环相连. .如如水杨酸类、苯甲酸类药物水杨酸类、苯甲酸类药物; ;或羧基或羧基为磺酸基或经过烃氧基与苯环相为磺酸基或经过烃氧基与苯环相连，如其他芳酸类。连，如其他芳酸类。其他取代基：如酚羟基、氨基等其他取代基：如酚羟基、氨基等P113 本本章章主主要要涉涉及及三三类类药药物物1 1水杨酸类：代表药物有水杨酸、水杨酸类：代表药物有水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。2 2苯

2、甲酸类：代表药物如苯甲酸苯甲酸类：代表药物如苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。苯酸等。3 3其他芳酸类：代表药物有布其他芳酸类：代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。尼酸钠等。SA(Na)ASA3.一、水杨酸类一、水杨酸类一典型药物一典型药物1 1、大多为固体，具有一定的、大多为固体，具有一定的m.pm.p。2 2、除其盐易溶于水外，其他药物在水中难溶，、除其盐易溶于水外，其他药物在水中难溶， 易溶于有机溶剂。易溶于有机溶剂。l3 3、酸性较强。水杨酸酸性、酸性较强。水杨酸酸性pKa2.95)pKa2.95)阿

3、司匹林阿司匹林pKa3.49pKa3.49 苯甲酸苯甲酸pKa4.25)pKa4.25)碳酸碳酸pKa6.3)pKa6.3)。 l4 4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNO2NaNO2法测定。法测定。 5 5、具有苯环和其他特征官能团，均具有、具有苯环和其他特征官能团，均具有UVUV和和IRIR 特征吸收光谱。特征吸收光谱。6 6、芳酸酯类易水解，消费和储存时留意防止水解。、芳酸酯类易水解，消费和储存时留意防止水解。二主要理化性质二主要理化性质COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2二、苯甲酸类二、苯甲酸类苯甲酸钠苯甲酸钠羟苯乙酯羟苯乙酯丙磺舒丙磺舒COO

4、H(Na)COOC2H5OHCH3COOHNHCH3甲芬那酸甲芬那酸1 1、大多为固体，具有一定的、大多为固体，具有一定的m.pm.p。2 2、除其盐易溶于水外，其他药物在水中难溶，易溶于、除其盐易溶于水外，其他药物在水中难溶，易溶于 有机溶剂。有机溶剂。3 3、具有苯环和其他特征官能团，均具有、具有苯环和其他特征官能团，均具有UVUV和和IRIR特征吸特征吸 收光谱。收光谱。4 4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反响生成赭色沉淀。、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反响生成赭色沉淀。5 5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。6 6、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双

5、相滴、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴 定法测定含量。定法测定含量。二主要理化性质二主要理化性质三、其他芳酸类三、其他芳酸类一典型药物一典型药物氯贝丁酯氯贝丁酯布洛芬布洛芬ClOCCOOC2H5CH3CH3CHCH2CCH3COOHCH3CH3二主要理化性质二主要理化性质1 1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭，、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭， 易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。2 2、布洛芬为固体，具一定、布洛芬为固体，具一定m.pm.p。易溶于有机溶剂，。易溶于有机溶剂，难溶于水。难溶于水。3 3、均具有、均具有UVUV和和

6、IRIR特征吸收光谱。特征吸收光谱。4 4、均可用氢氧化钠滴定液进展滴定。、均可用氢氧化钠滴定液进展滴定。 根据其理化性质，主要的鉴别实验有显色反响、沉淀反根据其理化性质，主要的鉴别实验有显色反响、沉淀反响和吸收光谱法等。响和吸收光谱法等。 一、三氯化铁反响一、三氯化铁反响 1. 1.水杨酸及其盐水杨酸及其盐 FeCl3 FeCl3试液试液 紫堇色铁配位化合物紫堇色铁配位化合物 中性或弱酸性中性或弱酸性pH4-6pH4-6H+ Fe Fe +12HCl+ 4FeCl3SAOHCOOH6O-COO- 2 3 本反响的适宜本反响的适宜pHpH为为4 46 6，在强酸性溶液中配位，在强酸性溶液中配位

7、化合物分解。化合物分解。阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反响呈紫堇色；阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反响呈紫堇色；对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反响呈紫堇色；液反响呈紫堇色；贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反响呈紫堇色与三氯化铁试液反响呈紫堇色2.2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液反响生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。化铁试液反响生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。3.3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后

8、，在丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH5pH56 6水溶液中与三氯化铁试液反响，即生成米黄水溶液中与三氯化铁试液反响，即生成米黄色沉淀。色沉淀。4.4.布洛芬也有类似反响紫色。布洛芬也有类似反响紫色。 二、重氮化二、重氮化- -巧合反响芳香第一胺反响巧合反响芳香第一胺反响 碱性碱性萘酚萘酚 偶氮染料偶氮染料1.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 NaNO2试液试液 PAS-Na H+ 重氮盐重氮盐 无色无色橙红色或猩红色橙红色或猩红色 + NaNO2 + HClPAS-NaOHCOONaNH2NN+Cl-NaCl+2H2OOHCOONa1 NaOH橙红色橙红色COOHOHN=N-OHNaC

9、l+H2OCOOHOHNN+Cl-+OH 2 2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚也有本反响发生。也有本反响发生。三、氧化反响三、氧化反响 甲芬那酸与重铬酸钾试液反响。甲芬那酸与重铬酸钾试液反响。 四、水解反响四、水解反响1.阿司匹林等芳酸酯阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液试液 水杨酸钠水杨酸钠醋酸钠醋酸钠 H+化化SASA白色白色HAcHAc臭味臭味ASASA-Na+ Na2CO3ASACOONaOCOCH3+ NaAc +CO2COONaOHSA-Na H2SO42NaAc + H2SO42HAc(臭臭) Na2SO42.2.双水

10、杨酸也有类似反响；双水杨酸也有类似反响；3.3.氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。异羟肟酸铁。4.4.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反响。羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反响。2SA-NaCOONaOH白色白色 Na2SO42SACOOHOH五、分解产物反响五、分解产物反响 1.苯甲酸盐分解升华反响 2.丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显硫酸盐反响。HOOCSO2N(CH2CH2CH3)2+ 3NaOHONa + H2O+ CO2+ Na2SO3+ HN(CH2

11、CH2CH3)2Na2SO3 + ONa2SO4Ba2BaSO43.丙磺舒高温加热HNO3SO2 臭臭六、六、UVUV吸收光谱吸收光谱 UV UV吸收光谱为电子光谱，普通只需吸收光谱为电子光谱，普通只需2 23 3个较宽的吸收峰，分子构造中的微小改个较宽的吸收峰，分子构造中的微小改动，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特动，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特征不如征不如IRIR光谱。光谱。 普通可利用紫外特征吸收光谱最大普通可利用紫外特征吸收光谱最大与最小吸收波长及两波优点吸收度比值。与最小吸收波长及两波优点吸收度比值。七、七、IRIR吸收光谱吸收光谱 IR IR 吸收光谱为分子的振转光谱，它吸收光

12、谱为分子的振转光谱，它比比UVUV光谱专属性好，因此多用于药物的光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。鉴别。图如下：图如下：一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查主要工程有：游离水杨酸、溶液廓清度、易炭化物。主要工程有：游离水杨酸、溶液廓清度、易炭化物。一合成工艺一合成工艺CO2 H+(CH3CO)2O 乙酰化乙酰化HAcASASACOOHOHCOOHOHONaONaCOONaOCOCH3COOH二水杨酸的检查：二水杨酸的检查： ASA ASA中中SASA的来源有：的来源有： 1 1消费过程中乙酰化不完全；消费过程中乙酰化不完全；2 2贮藏过程中水解产生。贮藏过程中水解产生。

13、检查原理：利用阿司匹林构造中无酚羟基，不与高铁检查原理：利用阿司匹林构造中无酚羟基，不与高铁盐盐Fe3+)Fe3+)作用，而水杨酸那么可与作用，而水杨酸那么可与Fe3+Fe3+反响生成紫堇色，反响生成紫堇色，在一样条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进展比在一样条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进展比较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。 阿司匹林原料与其制剂片剂、肠溶片、栓剂均需阿司匹林原料与其制剂片剂、肠溶片、栓剂均需作本项检查，限量分别为作本项检查，限量分别为0.10.1、0.3%0.3%、1.5%1.5%、1.01.0。二、对氨基水杨酸钠中特

14、殊杂质的检查二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查一间氨基酚杂质的产生一间氨基酚杂质的产生 两种来源途径：两种来源途径： 1 1合成原料中反响未完全留下；合成原料中反响未完全留下；2 2在贮藏时受热受潮脱羧在贮藏时受热受潮脱羧CO2)CO2)产生。产生。二双相滴定法及检查原理二双相滴定法及检查原理 中国药典中国药典20002000版版Ch.P2000)Ch.P2000)采用双相滴定法进采用双相滴定法进展。利用展。利用PAS-NaPAS-Na不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中参与水，用盐酸性质，在乙醚中参与水，用盐酸0.1mol/L0.1mol/L滴定，滴定，

15、以耗费一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐以耗费一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。三、羟苯乙酯中有关物质的检查三、羟苯乙酯中有关物质的检查 本品有关物质检查采用反相本品有关物质检查采用反相TLC法法 略略四、甲芬那酸中特殊杂质的检查四、甲芬那酸中特殊杂质的检查检查检查“铜盐与铜盐与“有关物质：有关物质：VIS、AAS与与TLC法略法略五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 对氯酚及挥发性杂质检查：对氯酚及挥发性杂质检查：GC、HPLC法法 略略三三HPLCHPLC法法 USP(24) USP(24)采用离子对高

16、效液相色谱法检查间氨酚采用离子对高效液相色谱法检查间氨酚的限量。的限量。 一、酸碱滴定法中和法：一、酸碱滴定法中和法： 阿司匹林原料与其片剂在阿司匹林原料与其片剂在Ch.P2000Ch.P2000中采用中采用本法进展，但详细操作方法有所不同。本法进展，但详细操作方法有所不同。一直接滴定法一直接滴定法: :用于阿司匹林原料测定用于阿司匹林原料测定原理：原理：+ NaOH中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞 + H2O 利用利用ASAASA中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以 NaOHNaOH滴定液滴定。滴定液滴定。OCOCH3COOHOCOCH3COONa本卷

17、须知：本卷须知：1 1为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果偏高，需采用中性乙醇为溶剂。定结果偏高，需采用中性乙醇为溶剂。2 2滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进展，否那么滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进展，否那么可使样品发生水解而使结果偏高。可使样品发生水解而使结果偏高。3 3以酚酞为指示剂，粉红色出现以酚酞为指示剂，粉红色出现3030秒不退即为终点。秒不退即为终点。4 4计算公式：详见计算公式：详见P70P707171。含量含量100其中：其中：V终点耗费终点耗费NaOH滴定液体积；滴定液体积；F滴定液校正因数实践浓度滴定液校正因数实践

18、浓度/规定浓度；规定浓度；W样品分量样品分量mg) T滴定度滴定度 ；二两步滴定法二两步滴定法: :用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。 因片剂中参与了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接因片剂中参与了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸稳定剂及水杨滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸稳定剂及水杨酸，再将阿司匹林在碱性条件下水解后进展测定的方法。酸，再将阿司匹林在碱性条件下水解后进展测定的方法。1、中和第一步：、中和第一步：+ NaOH + NaAc+SA-Na+酒石酸钠酒石酸钠 2、水解与测定第二步：、水解与测定第二步：水解

19、水解加加40.00ml(过量过量)NaOH液液水浴加热水浴加热15分钟分钟+ NaAc中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞OCOCH3COONaOCOCH3COONaOCOCH3COOHSA-NaCOONaOH(回滴回滴) 2NaOH (剩余剩余) + H2SO4酚酞酚酞Na2SO4 + 2H2O本卷须知本卷须知: (1)碱液在受热时极易吸收空气中碱液在受热时极易吸收空气中CO2，用酸回滴时，用酸回滴时使测定结果偏低。故需在一样条件下作空白实验校正。使测定结果偏低。故需在一样条件下作空白实验校正。 (2)第一步时以溶液出现粉红色第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精秒不退即得，再精细参与细参与40m

20、l氢氧化钠滴定液可从滴定管上参与。氢氧化钠滴定液可从滴定管上参与。3水浴加热应在水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全。分钟以上并振摇，保证水解完全。4计算公式：见下页详见计算公式：见下页详见P7071。 三水解后剩余滴定法三水解后剩余滴定法 USP(24) USP(24)用于用于ASAASA原料的测定略原料的测定略羟苯乙酯也采用此法。羟苯乙酯也采用此法。 (V (V空空- V- V样样)H2SO4 . T . F . W)H2SO4 . T . F . W片片每片每片ASAASA含量占标示量含量占标示量% = % = 100%100%W W样样 . . 标示量标示量 1000 1000

21、 二、亚硝酸钠滴定法重氮化法二、亚硝酸钠滴定法重氮化法 为为Ch.P2000 PAS-NaCh.P2000 PAS-Na采用的含量测定方法，永停法采用的含量测定方法，永停法指示终点。指示终点。 ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O 其中：其中：V空、空、V样样 回滴时耗费硫酸滴定液的体积数回滴时耗费硫酸滴定液的体积数ml。 W片片 平均片重平均片重g。标示量。标示量g/片。片。原理：原理： 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液

22、滴定，但在滴水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的点的pH突跃不明显，不利于终点的正确判别。突跃不明显，不利于终点的正确判别。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中参与与水不相溶的有机溶剂如乙醚，并置参与与水不相溶的有机溶剂如乙醚，并置分液漏斗中进展滴定反响，滴定过程中产生的分液漏斗中进展滴定反响，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反响苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反响完全，终点明晰，同时可降低苯甲酸的离解。完全，终点明晰，同时可降低苯甲酸的离解。三、双相滴定法三、双相滴定法 四、四、UVUV法法一直接一直接UVUV法法 中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中国药典多采用百分吸