PPI在心血管领域中的应用

1、CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗栓治疗在心血管疾病中有着举足轻重的地位抗栓治疗在心血管疾病中有着举足轻重的地位抗凝和抗血小板抗凝和抗血小板双联抗血小板治疗可导致胃肠道粘膜损伤，显著增加胃肠道出血事件双联抗血小板治疗可导致胃肠道粘膜损伤，显著增加胃肠道出血事件Delaney JA, et al. CMAJ. 2007;177(4):347-51. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1502-17. Meyer UA. Yale J Biol Med. 1

2、996;69(3):203-9.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗血小板药物明确可致消化道损伤，抗血小板药物明确可致消化道损伤，高危人群应联合高危人群应联合PPI进行防治进行防治Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11.对已存在溃疡的患者对已存在溃疡的患者其他：其他：对既往无溃疡的患者对既往无溃疡的患者局部+全身损伤促进溃疡形成无直接损伤作用阿司匹林阿司匹林n

3、 直接刺激消化道粘膜n 破坏胃黏膜的疏水保护屏障n 抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复肯定延缓愈合n 抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合可能延缓愈合如如 氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抑制抑制PGE2合成合成胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜损伤胃粘膜损伤在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月复发溃疡出血发生率（）随

4、访（月）阿司匹林+PPI024681012246810氯吡格雷0.78.6随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.13/1611/159+91.8%氯吡格雷组复发溃疡出血发生率氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林较阿司匹林+PPI组明显升高组明显升高CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷不良反应机理氯吡格雷不良反应机理非竞争性抑制ADP受体血小板聚集促血管生成因子合成

5、血小板源性生成因子释放血管内皮生长因子合成新生血管形成胃肠粘膜损伤修复受阻其他因素：其他因素：如幽门螺旋杆菌感染如幽门螺旋杆菌感染消化道溃疡加剧、出血J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1502-1517CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月综合评估获益与风险综合评估获益与风险对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史策略包括高危出血风险

6、的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识联合专家共识CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月选择有效的方法控制抗血小板药物不良反应选择有效的方法控制抗血小板药物不良反应 掌握适应症10年心血管病风险6%-10%人群。 尽量减少抗血小板药物联合应用时间对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。 Hp检测有溃疡病史或

7、溃疡并发症史的患者应进行，对于阳性患者给予治疗根除。目前推荐的筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月联合专家共识推荐下列患者加用联合专家共识推荐下列患者加用PPI 胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素：l 消化不良或有胃食管反流症状l 年龄超过60岁l 使用皮质激素CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月推荐推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药

8、(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。所致消化道损伤的治疗和预防措施。消化道保护性治疗药物推荐消化道保护性治疗药物推荐ACCF/AHA2008 /ACG2011专家共识专家共识 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2011 ACG诊疗指南进一步指出诊疗指南进一步指出对于需要服用阿司匹林的心血管疾病患者应该先使用对于需要服用阿司匹林的心血管疾病患者应该先使用PPI，出血停止后不久再使用阿司匹林（出血停止后不久再使用阿司匹林（7天内和理想状况为天内和理想状况为1-3天）。天）。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 抗血小板

9、治疗更安全抗血小板治疗更安全有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗ACCF/AHA2008专家共识专家共识 /ACG 2011CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月阿司匹林阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PP

10、I组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 013.6%P=0.0190170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷同时给予PPI与单用氯吡格雷相比，消化性溃疡出血的发生率明显降低，相对危险比RR 0.19, 95% CI： 0.07-0.49CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60. 1

11、24例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P0.0001PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效显著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究研究CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI

12、氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.The Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率显著增加主要心血管事件发生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGCV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Storey RF Curr Pharm Des 20

13、06;12:12551259血小板抑制剂的靶点血小板抑制剂的靶点血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密致密小体小体血栓形成血栓形成形状改变形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原纤维蛋白原aIIbb3聚集聚集Alpha小体小体凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性活性代谢产物代谢产物x替格瑞洛替格瑞洛坎格雷洛坎格雷洛依利格雷依利格雷GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂xE5555xx肝素肝素磺达肝癸钠

14、磺达肝癸钠比伐卢定比伐卢定利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群凝血酶凝血酶xGP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414直接作用直接作用前体药物前体药物西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收肠道吸收肠道吸收血小板激活血小板激活启动血小板聚集启动血小板聚集稳定血小板

15、聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活活性代谢活性代谢产物产物血小板激活血小板激活经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢无活性代无活性代谢产物谢产物酯酶酯酶颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化Ca2+ 流出流出形状改变形状改变CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷的作用机制氯吡格雷的作用机制p-p-糖蛋白和肠糖蛋白和肠酯酶酯酶 限制了氯吡格限制了氯吡格雷雷的的吸收吸收经经 CYP2C19CYP2C19, CYP3A4, CYP3A4, CYP1A2 and , CYP1A2 and CYP2B6 CYP2B

16、6 活化活化 ( (其他其他) )不同活性代谢产物的产生不同活性代谢产物的产生: : CYP 450 CYP 450 酶多态性酶多态性 药物间药物间相互作用相互作用Adapted from Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:36375. Hirota T et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. Plavix Package Insert October 2007. Herbert JM et al. Semin Vasc Med 2003;2:11321.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 C

17、YP450CYP450酶与氯吡格雷活性酶与氯吡格雷活性1. Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :3542. Simon T, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :363 影响影响CYP450CYP450酶的因素都会影响氯吡格雷抗血小板的作用酶的因素都会影响氯吡格雷抗血小板的作用 通过通过CYP450CYP450酶代谢药物，可使氯吡格雷转化为有活性的酶代谢药物，可使氯吡格雷转化为有活性的代谢产物的速率减慢，使氯吡格雷的抗血小板作用减弱代谢产物的速率减慢，使氯吡格雷的抗血小板作用减弱 CYP2C19CYP2C19功能

18、缺失的病人比功能缺失的病人比CYP2C19CYP2C19功能正常病人同样服功能正常病人同样服用氯吡格雷发生心、脑血管不良事件如心肌梗塞、中风用氯吡格雷发生心、脑血管不良事件如心肌梗塞、中风和支架血栓甚至死亡的发生率明显增加和支架血栓甚至死亡的发生率明显增加 CYP2C19CYP2C19可能也是氯吡格雷临床疗效的主要影响因素之一可能也是氯吡格雷临床疗效的主要影响因素之一CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPI：与：与氯吡格雷氯吡格雷竞争竞争共同代谢途径共同代谢途径肝脏主要代谢酶：肝脏主要代谢酶：细胞色素细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)ADP recept

19、or (P2RY12)CYP2C19酶酶：氯吡格雷与PPI的主要共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低降低活性氯吡格雷血药浓度降低降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升可能上升ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月泮托拉唑与泮托拉唑与CYP2C19的亲和力最低的亲和力最低 （PPI与CYP2C19的亲和力指标Ki的倒数）Tab.3. PPI对人对人CYP2C19的的Ki

20、 (表观抑制常数表观抑制常数) (M)的数值的数值Xue QL ,et al. Drug Metabolism And Disposition,2004 ，32,（8）:821标志性反应标志性反应S-美芬妥英美芬妥英4，-羟基化羟基化R-奥美拉唑奥美拉唑5-羟基化羟基化微粒体微粒体HLMrCYP2C19HLMrCYP2C19雷贝拉唑雷贝拉唑硫醚硫醚0.2 0.1雷贝拉唑雷贝拉唑17.31.416.81.918.81.323.32.8泮托拉唑泮托拉唑17.41.013.90.99.2兰索拉唑兰索拉唑10.050.740.

21、090.450.07奥美拉唑奥美拉唑6.20.8不适用不适用不适用不适用2.40.05艾索美拉唑艾索美拉唑没检测没检测8.61.07.90.5没检测没检测1.CYP450酶与酶与PPIsKi（M）：表观抑制常数，数值越大对酶的抑制力越低，即亲和力越低）：表观抑制常数，数值越大对酶的抑制力越低，即亲和力越低不同不同PPI与与CYP2C19的亲和状况的亲和状况CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月TRITON-TIMI 38 study 该研究是一项双盲、III期临床研究，共入组13608例ACS受试者。 主要试验终点为：心血管死亡、非致命心梗或非致命卒中的复合终点。ODonog

22、hue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacody- namic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:98997.临床终点CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 结果显示：PPI的使用和主要研究终点（心血管风险）之间没有明显关联。 ODonoghue等认为当前已

23、有的研究数据尚不能说明服用氯吡格雷的患者需要禁用PPI。European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. http:/www.emea. europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/32895609en.pdf (accessed July 23, 2009).ODonoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacody- namic

24、effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:98997.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月COGENT trailCOGENT研究是目前唯一的国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床研究。研究终点 主要胃肠道终点：明显的/隐蔽的出血，有症状的胃/十二指肠溃疡（或糜烂），梗阻及穿孔。 主意的心血管终点：心

25、血管原因的死亡，非致命的心梗，血管再生和卒中。3761例 ACS/PCI患者氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d + 奥美拉唑 20mg/dBhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 2010临床终点CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月第180天时，奥美拉唑组的主要胃肠道终点事件的发生率是1.1%，而奥美拉唑组是2.9%。奥美拉唑组的GI不良事件风险低于安慰剂组（HR=0.34,

26、95% CI 0.18 0.63, p0.001）。胃肠道终点心血管终点第180天时，奥美拉唑组和安慰剂组的主要心血管终点事件的发生率分别为4.9%h和5.7%。两组在CV终点上没有统计学差异（HR=0.99, 95%CI 0.68-1.44, p=0.96）。Bhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 2010CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2011回顾性队列研究回顾性队列研究 （台

27、湾）患者/方法：ACS 9753例接受双抗和或PPI治疗评估其心血管事件结果：是否服用PPI治疗与患者再次入院无关风险比：Pan 1.05 Ome 0.96 Lan 0.82 Rab 0.60 Eso 0.31Hsiao et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20: 10431049CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2012年发表的研究回顾性队列研究 （台湾）患者/方法：37099例 ACS需要接受 氯吡格雷治疗的患者终点：因ASC再入院结果：除奥美拉唑外，其他的PPI不会增加因ACS再入院风险 风险比 Om

28、e 1.226 Eso 1.005 Lan 0.964 Rab 1.182 Pan 1.013Lin et al. Br J Clin Pharmacol / 74:5 / 825CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月不同不同PPI对对“双抗双抗”治疗的影响治疗的影响FY Hsiao等人进行了一项回顾性研究，共入组9753例受试者。这些受试者均为ACS患者，进行双抗治疗（ASA+氯吡咯雷）。试验终点为：因ACS导致的再住院率。PPIsHR95% CIOme0.960.35 2.66Pant1.050.38 2.92Rabe0.600.17 2.17Eso0.310.10 0.

29、99Lans0.820.32 2.07 对于进行“双抗”治疗的患者，PPI与氯吡格雷合用并未导致ACS发病增加。 不同PPI与ACS风险均无显著关联。Fei-Yuan Hsiao, et al., Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2011; 20:1043-49CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月在同时应用氯吡格雷患者中，不 需要改变PPI治疗，因为没有发现心血管风险升高Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-3282013 美国美国GERD指南：指南：推荐意见推荐意见强

30、烈推荐高级别证据CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月FDA药物安全性警告：药物安全性警告：奥美拉唑奥美拉唑和抗血小板药物和抗血小板药物氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)合用时合用时削弱削弱氯氯吡格雷的抗血小板作用并吡格雷的抗血小板作用并增加增加心血管病发生的风险！心血管病发生的风险！潘妥拉唑潘妥拉唑和抗血小板药物和抗血小板药物氯吡格雷氯吡格雷合用时合用时不会削弱不会削弱氯吡格雷氯吡格雷的抗血小板作用，也的抗血小板作用，也不会增加不会增加心血管病发生的风险！心血管病发生的风险！(New Engl. J. Med. 2010.10.11)(JAMA 2009.3.4 )

31、(Can. Med. Assoc. J. 2009.1.8)PPI与其他药物相互作用及其意义与其他药物相互作用及其意义CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月替格瑞洛替格瑞洛新型新型P2Y12受体阻滞剂受体阻滞剂Future Cardiol. 2010; 6: 753-64.不同于既往P2Y12 受体拮抗剂（噻吩并吡啶类），替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类(CPTP)新型P2Y12 受体拮抗剂环戊基三唑嘧啶类(CPTP)替格瑞洛本身为活性药物，不需代谢转化替格瑞洛不影响ADP受体结合位点，选择性与P2Y12 受体可逆性结合CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Ada

32、pted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷氯吡格雷:前药; 需要代谢以形成活性药物CYP-依赖依赖氧化氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖依赖氧化氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性复合物活性复合物中间代谢产物中间代谢产物前药前药替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷结合结合P2Y12替格瑞洛替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活无需肝脏代谢激活血小板血小板CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPI与替格瑞洛无相互作用？与替格瑞洛无相互作

33、用？最新最新PLATO研究显示：研究显示：不论替格瑞洛或氯吡格雷不论替格瑞洛或氯吡格雷，联用，联用PPI导致的总导致的总体事件体事件上升上升两组两组无显著差异无显著差异Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-986. 中位随访时间358天PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑心血管死亡/MI/卒中心血管死亡/MI未校正倾向校正未校正倾向校正氯吡格雷替格瑞洛CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 The use of a PPI was independentl

34、y associated with a higher rate of cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome receiving clopidogrel. However, a similar association was observed between cardiovascular events and PPI use during ticagrelor treatment and with other non-PPI gastrointestinal treatment. Therefore, in the PLATO trial, the association b