化学药品申报资料撰写格式与要求

1、化学药品申报资料撰写格式与要求技术指导原则一药理毒理研究资料综述撰写格式和要求(第一稿)二OO四年十月一、概述二、撰写格式和要求(一)前言(二)药理毒理研究总结1、药效学试验资料及文献资料2、毒理学试验资料及文献资料3、药代动力学试验及文献资料(三)对药理毒理研究的分析和评价1、研究项目选择的法规和科学依据2、药物的有效性3、药物的安全性4、综合评价(四)参考文献三、参考文献四、起草说明一、概述 本指导原则是“化学药品申报资料的撰写格式和要求”系列技术指导原则中的一部分，内容为新药注册申报资料中药理毒理研究资料综述(申报资料项目16)的撰写格式和要求。本指导原则意在通过规范药理毒理研究资料综述

2、的撰写，提高药理毒理申报资料的质量；引导药品注册申请人对新药进行综合分析和自我评价，进而提高注册效率，规范新药研究。不同注册分类的药物药理毒理研究资料综述的撰写可能与本文的要求不完全吻合，注册申请人可根据药物的特点在本文的基础上做适当调整。 药理毒理研究资料综述的内容分为前言、药理毒理研究总结、对研究的分析和评价、参考文献四部分。二、撰写格式和要求 (一)前言 前言主要介绍药物开发的背景，应包括以下内容： 简述药物的结构特点和理化性质。 明确药物临床拟用适应症，简述疾病的发病机制、临床症状、病程、转归，以及现有药物的治疗概况。 阐明药物可能的作用机制、药物本身或同类药物在国内外的研究开发进展、

3、明确提出立题依据。 目前已知的药物本身或同类药物在动物试验和临床使用中存在的主要安全性和有效性问题。 药物的剂型、规格。申请临床研究时初拟的临床研究方案(用药人群、用药剂量、途径、频率和周期等)。药物的注册分类。(二) 药理毒理研究总结本部分是对支持注册申报的药理毒理试验和文献研究的总结。注册申请人应按药效学、毒理学和药代动力学的顺序，依次总结每项试验或文献研究的试验方案和结果，并同时附有相应的图表。1、药效学试验资料及文献资料注册申请人应按照先体外研究后体内研究的顺序简要总结药效学试验及文献资料。体外试验应简述试验方法、药物浓度和试验结果。体内试验应简述动物模型、受试物的剂型或溶媒、给药方案

4、(包括剂量、途径、频率、周期等)，以及主要试验结果。试验方法等应注明文献出处。注册申请人应同时以图表的形式，总结药效学试验及文献研究的主要结果。申请临床研究时，对于已有国外临床研究数据的药物，应同时简述临床研究的有效性结果。2、毒理学试验资料及文献资料注册申请人应按照以下顺序依次对毒理学试验及文献资料进行简要总结：一般药理学试验及文献资料急性毒性试验及文献资料长期毒性试验及文献资料过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜，肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验资料及文献资料 致突变试验及文献资料 生殖毒

5、性试验及文献资料 致癌试验及文献资料依赖性试验及文献资料对每项体内研究的总结应包括：试验动物的种属品系、受试物的剂型或溶媒、给药方案，以及主要试验结果。对体外研究的总结应包括：试验方法、药物浓度和主要试验结果。同时，应按照前述顺序对毒理学试验或文献研究结果按表2格式统一进行总结。表2 对毒理学试验或文献研究的总结研究项目试验动物溶剂或溶媒给药剂量给药途径给药期限和步骤主要研究结果一般药理学试验急性毒性试验···注：表中各项目并不是完全固定的，注册申请人应根据品种特点和申报时间填写研究项目。申请临床研究时，对于已有国外临床研究数据的药物，应同时简述临床研究的安全性结

6、果。3、药代动力学试验及文献资料对药代动力学试验及文献资料的简要总结应包括：试验设计方案、受试物的剂型或溶媒、试验动物的种属品系、给药方案、样品收集时间、分析方法和主要试验结果。试验结果包括药代动力学参数、组织(尤其是靶组织)的药物分布、主要排泄途径、血浆蛋白结合率、主要代谢产物及其与药效的关系等。注册申请人应同时提供药时曲线，以表格的形式列出主要药代动力学参数，并以柱形图表示药物的组织分布。申请临床研究时，对于已有国外，临床研究数据的药物，应同时简述临床药代动力学研究结果。(三) 对药理毒理研究的分析和评价本部分是在研究内容总结的基础上，对研究过程和结果进行的全面的分析和评价。内容涉及试验方

7、法的适用性、试验过程的规范性、试验结果与药学质量控制之间的关联，以及药理毒理研究对临床研究的提示意义。本部分内容应体现出注册申请人对药物的认识。1、研究项目选择的法规和科学依据注册申请人应首先列举所有用以支持注册的药理毒理研究项目，包括试验研究项目和文献研究项目。由于药物特点、申请临床研究或申请生产等不同，注册申请人提交的药理毒理研究项目并不一定与法规要求完全吻合。此时，注册申请人应从立题依据、药物临床适应症、临床研究方案、用药人群等方面提供依据，说明申报资料中研究项目选择的合理性。2、药物的有效性2.1对研究过程和方法的评价注册申请人应首先说明药效学试验系统和试验方法的文献来源和依据，并对试

8、验过程的规范性进行评价。22对结果的分析和评价注册申请人应分析药物可能的作用机制，以及在动物模型中的治疗特点(起效和维持时间、活性强度、量效关系、有效剂量等)，并根据动物试验结果预测药物在临床上的有效性特点，及其与现有药物相比的潜在优势。在分析和评价的过程中，一般应关注以下内容：在药物开发过程中，药物的质量控制是一个逐步完善的过程，化学组成和杂质等质量控制方面的差异可能影响到药理毒理研究的结果。注册申请人应对非临床有效性研究的供试品、临床研究供试品和上市产品在化学组成和杂质等质量控制方面的差异进行分析，并评价质量控制差异可能对药物非临床和临床有效性造成的影响。注册申请人应分析药效学和药代动力学

9、试验或文献研究结果之间的关系。在很多情况下，不同试验或文献研究结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献研究结果之间的差异，并分析产生差异的原因。对于申请临床研究的药物，注册申请人应评价动物药效学研究结果对临床有效性的预测作用，或动物药效学研究结果与国外同品种临床用药有效性之间的相关性。对于申请生产的药物，注册申请人应评价动物药效学研究结果与临床研究有效性之间的相关性。3、药物的安全性3.1 对研究过程和方法学的评价注册申请人应说明毒理学试验是否执行药品非临床研究质量管理规范，对于没有执行药品非临床研究质量管理规范的部分应说明原因，并对试验过程和方法学进行评价。3.2 对结果的分析和

10、评价注册申请人应分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、早期可跟踪性和可逆性，并确定无毒性反应剂量(NOAEL)，同时根据动物试验结果预测药物在临床上的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可逆性、早期可跟踪性，以及安全范围等，并预测其与现有药物相比的潜在优势。在分析和评价过程中应关注以下内容： 注册申请人应对药理毒理研究供试品、临床研究供试品和上市产品在化学组成和杂质等质量控制方面的差异进行分析，评价质量控制差异可能对非临床和临床安全性造成的影响。 注册申请人应分析毒理学和与毒理学相关的药效学、药代动力学试验或文献研究结果之间的关系。 在很多情况下，不同试验或文献

11、研究结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献研究结果之间的差异，并分析产生差异的原因。 对于申请临床研究的药物，注册申请人应评价动物毒理学研究结果对临床安全性的预测作用，或动物毒理学研究结果与国外同品种临床用药安全性之间的相关性。对于申请生产的药物，注册申请人应评价动物毒理学研究结果与临床研究安全性之间的相关性。4、综合评价注册申请人应结合药物的药学特点、临床适应症和用药人群，根据动物研究或已有的临床研究信息，总结药物在临床研究或临床使用中可能的安全性和有效性特点，明确药物特点与立题依据的关系。最终，结合已有药物的治疗现状，评估药物在临床上潜在的利益风险，判断药物是否有必要进入临床

12、研究或生产上市。必要时根据药物特点和已有药理毒性信息限定临床研究和临床应用的用药人群。此外，注册申请人应明确药物在临床上可能出现的安全性问题，据此提出药物在临床研究或临床使用中需重点监测的安全性指标，同时注明需要在说明书中明确的有意义的安全性信息。(四) 参考文献药理毒理研究资料综述中凡引用参考文献处均应注明。在参考文献部分、注册申请人应按正文中出现的顺序列出所引用的参考文献，并附参考文献全文。三、参考文献1、USDepartment Of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Rev

13、iewers：PharmacologyToxicology Review2、ICHM4S：The CTDSafetyAugust，2001四、起草说明(一) 起草背景注册资料撰写的规范性是新药研究开发水平的体现，也是影响新药注册申报效率的关键因素之一。长期以来，国内药品注册管理部门一直没有对新药注册材料的撰写要求提出具体要求，注册申请人在申报资料撰写中一直无章可循。随着国内新药整体研发水平的提高，新药研发数量的增多，资料撰写不规范已经成为新药注册申报效率的瓶颈之一。（二）指导原则起草的指导思想和一般原则本指导原则意在通过规范药理毒理研究资料综述的撰写，提高药理毒理申报资料的质量；引导药品注册申

14、请人对新药进行综合分析和自我评价，进而提高注册效率，规范新药研究。本指导原则在撰写过程中吸取了国内新药注册申报资料药理毒理研究综述的撰写经验，同时也借鉴了ICH和FDA相关指导原则的理念。指导原则重点强调了注册申请人对药理毒理研究内容的分析和评价，希望能过达到引导和规范新药研究的目的。由于国情不同，本指导原则的要求和ICH相比仍有一定的差距，但随着国内新药研发整体水平的提高及指导原则的不断更新，这种差距会越来越小。（三）与其他指导原则的关联和适用范围本指导原则是“化学药物申报资料的撰写格式和要求”系列技术指导原则的一部分，其内容是针对申报资料的撰写，不涉及具体试验设计，试验方法等具体内容。关于

15、每项药理毒理研究的具体内容，申请注册申请人应参照其他指导原则。（四）内容设置的说明围绕“规范资料撰写，引导药物注册申请人对新药进行综合分析和自我评价”的目的，本指导原则的内容分为概述、撰写格式和要求、参考文献和起草说明四部分。其中第二部分是对药理毒理研究综述资料的具体要求。药理毒理研究资料应包括前言、药理毒理研究总结、对毒理研究的分析和评价、参考文献四部分。其中“前言”是对新药开发背景的介绍，“药理毒理研究内容的介绍”是对支持注册申报的试验内容和文献内容的摘要。“参考文献”是对综述中引用的参考文献提出要求。“对研究和内容的分析和评价”是本指导原则的重点内容，主要是引导注册申请人对新药进行自我评价，内容涉及试验方法的适用性、试验过程的规范性、试验结果与药学质量控制的关联，以及药理