瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性

1、CV-1103-CR-0050 有效期至有效期至2012年年3月月阿斯利康医学部阿斯利康医学部 张莉张莉亲水性他汀亲水性他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 普伐他汀普伐他汀亲脂性他汀亲脂性他汀 洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀正常上限正常上限 10 倍倍的患者比例的患者比例* (%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低的降低 (%)西立伐他汀西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀普伐他汀(20, 40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞

2、舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print*人年数是观察人数乘以随访时间人年数是观察人数乘以随访时间(年年)的积的积注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.*连续检测连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低的降低 (%)发现发现ALT 正常上限正常上限 3 倍倍的患者比例的患

3、者比例 *(%)氟伐他汀氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784. Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784. 他汀与安慰剂比较对他汀与安慰剂比较对Cr

4、Cl的影响的影响平均差异：平均差异：1.48ml/min（-2.32,5.28）；）；P=0.45Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.P0.05P0.05基线 终点基线 终点基线 终点基线 终点Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件被监测的不良事件事件数（事件数（%）eGFR 5 X ULN0.283.

5、94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT 4 X ULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀 (n=1389)0.18.624.9安慰剂(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶 3-5 X ULN0.5696.796.3任何不良事件在超过在超过27002700例终末期肾病患者使用中例终末期肾病患者使用

6、中, ,可定治疗组的可定治疗组的(P=0.56)(P=0.56)研究研究治疗组治疗组结论结论URANUS瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10-40mg (n=172)阿托伐他汀阿托伐他汀10-80mg (n=172)16周周瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白周后在尿白蛋白量上无论是与基线相比还是组间相比，蛋白量上无论是与基线相比还是组间相比，均无显著性差异均无显著性差异治疗治疗16周后两组的周后两组的eGFR与基线相比均无显与基线相比均无显著差异著差异JUPITER中度中度CKD亚组亚组瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg (n=1638)安慰剂安慰剂 (n=1629)中位：中位：

7、1.9年年瑞舒伐他汀对中度瑞舒伐他汀对中度CKD患者的肾功能无显著患者的肾功能无显著改变改变AURORA瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg (n=1350)安慰剂安慰剂 (n=1350)4.6年年瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性好安全性和耐受性好Jupiter 相关适应症未在中国注册研究名称研究名称年限年限药物药物类型类型患者患者n n肾脏结果肾脏结果阴性或阴性或阳性阳性* *4S-肾功能下降亚组2009辛伐他汀RCT伴CHD3842与安慰剂组相比：eGFR下降25%的风险降低32%（P=0.01）；eGFR年下降幅度：0.34 mL/min

8、/1.73m2/year vs. 0.41 mL/min/1.73m2/year（p = 0.02）阳性阳性JUPITER-伴中度 CKD患者亚组2010瑞舒伐他汀 RCT伴中度CKD3267与安慰剂组相比：治疗12个月53.0 vs 52.8 ml/min/1.73m2 (p =0.44)阴性阴性CARDS-肾脏结果2009阿托伐他汀 RCT之前无CVD的T2DM2383与安慰剂组相比：eGFR年变化率0.18ml/min/1.73m2/yr，P = 0.01)，不影响白蛋白尿的发生率和逆转至无白蛋白尿的比率阳性阳性Stein EA et al2007瑞舒伐他汀，辛伐他汀RCT血脂异常626

9、一过性蛋白尿：6.4% vs 1.0%(4周)；3.7% vs 0.3%(6周)血清肌酐：无明显变化阴性阴性Fassett RG et al2010阿托伐他汀 RCT伴CKD132与安慰剂组相比，MDRD eGFR下降率降低 29% （1.043.84 vs. 1.473.74 ml/min/1.73m2/yr，P = 0.53)； CG CrCl降低 20%（ 1.885.07 vs. 2.364.61 ml/min/1.73m2/yr ，P = 0.58)阴性阴性Air Force/Texas-Mild CKD2010洛伐他汀RCT伴轻度CKD或肾功能降低304与安慰剂组相比：eGFR年下

10、降率-1.30.07 vs -1.40.07mL/min/1.73 m2/y（P =0.1) ；肾功下降25%的RR为（P=0.2) 或CKD的发生风险 为1.04（P=0.6).阴性阴性Verma A et al2005瑞舒伐他汀 RCT伴CKD91与无他汀相比：GFR自基线变化 11%（p 0.05） vs 4%（p =NS）；两组相比P=NS阴性阴性GREACE-肾功能2007阿托伐他汀 RCT伴CHD1600eGFR升高13.7%，SUA水平下降8.9%（与无他汀组相比，P0.005）阳性阳性TNT-肾功能2007阿托伐他汀 RCT伴CHD1000110mg vs 80mg：eGFR升

11、高3.50.14 ml/min/1.73 m2 vs. 5.2 0.14 ml/min /1.73m2 (P 0.0001)阳性阳性URANUS2006瑞舒伐他汀，阿托伐他汀RCTT2DM344两组的UAE和GFR均较基线无显著变化阴性阴性*就是否支持他汀对肾功能的改善作用而言Fassett RG et al. Atherosclerosis. 2010;213(1):218-24.Colhoun HM et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819eGFR瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组*安慰剂组安慰剂组*HR95%CIP值值601.081.950.550.38-0.

12、820.002600.691.210.570.45-0.720.001Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.随访时间（年）随访时间（年） 主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率CKD安慰剂安慰剂CKD瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀无无CKD安慰剂安慰剂无无CKD瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀*100人-年0.000.050.100.1501234主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症Fellstrm BC et al. N Engl J Me

13、d 2009: 360; 13951407目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。系统回顾：他汀类药物能够降低接受透析的终末期肾病患者替代心血管标志物（LDL），但不能降低心血管死亡率 Marrs JC, Saseen JJ.Pharmacotherapy. 2010 Aug;30(8):823-9.Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print*人年数是观察人数乘以随访时间人年数是观察人数乘以随访时间(年年)的积的积Garca Rodrguez LA，et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Oct 4.Conclusion: In this large sample (200 000 person-years), no significant difference in the risk of myopathy, rhabdomyolysis, acute liver