肿瘤分子靶向治疗

1、 肿瘤的生物靶向治疗肿瘤的生物靶向治疗 细胞增殖增殖 调亡正常组织l 失衡 腺瘤 肿瘤 浸润性癌1 非正常细胞 可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t = 0 t 10 年细胞增殖数 =死亡细胞数细胞增殖数 调亡细胞 恶性肿瘤治疗手段 局部治疗 手术 放射治疗 射频消融 介入治疗 全身治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 中药, Aventis 2003细胞凋亡失衡细胞增值失控：自分泌组织浸润和转移强细胞增值凋亡受限 细胞永生免疫功能缺失血管异常:新生血管异常 膜外信息丢失或感觉迟钝 传统靶点 新靶点DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMCRNA:ADM,MIT,ACD, EP

2、I蛋白质:L-ASP微管蛋白:VCR,NVB PTX,DTX拓扑异构酶:CPT-11 TPT,VP16内分泌:TAM,Anatrozole Letrozole1、EGFR 赫赛汀(Trastuzumab) 乳腺癌(Her-2高表达) 爱必妥(Cetuximab) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab) 头颈癌 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） CML,GIST 特罗凯（ ） NSCLC 易瑞沙（ ） NSCLC Lapatinib 乳腺癌3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 4、血管内皮细胞、血管内皮细胞 5 、多靶

3、点多靶点 多吉美（Surafinib) 肾癌、肝癌 舒尼替尼 (Sunitinib) GIST, 肾癌肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs) CD20, CD33 ER, PgR, AR VEGF,IL-6 HER2 EGFR bcr

4、-abl c-kit VEGFR MEK.MAPKMEKGene transcriptionCell cycle progressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATRKRKProliferation/ maturationSurvival/ apoptosisAngiogenesisMetastasisPDNAMycMycCyclin D1Cyclin D1Jun FosPPRTK signal transductionpYpYpY靶向治疗靶点靶向治疗靶点靶向治疗的目标靶向治疗的目标 阻断生长阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞， 但癌细

5、胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。 阻断血管生成阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。 蛋白受体酪氨酸激酶蛋白受体酪氨酸激酶The Epidermal Growth Factor Receptor 表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于erbB家族，其家族成员包括： EGFR（erbB1或HER1） erbB2（HER2） erbB3（HER3） erbB

6、4（HER4） TyrosineKinaseLiaison au ligandEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGF alphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTCFamille HEREGFR活性的增加的原因 过度表达：在正常情况下细胞表面约过度表达：在正常情况下细胞表面约4000040000100000100000的的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百万不等万不等 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨突变：在肿瘤细胞

7、中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨酸激酶受体的突变酸激酶受体的突变 配体数目的急剧增加，尤其是配体数目的急剧增加，尤其是TGF-TGF-（头颈部肿瘤、肺（头颈部肿瘤、肺癌）。在头颈部肿瘤癌）。在头颈部肿瘤EGFREGFR的过度表达（合并有的过度表达（合并有TGF-TGF-的的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤） 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄

8、取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799肿瘤类别EGFRHER2HER3HER4头颈部肿瘤头颈部肿瘤*支气管支气管胰腺癌胰腺癌结直肠癌结直肠癌食管癌食管癌胃癌胃癌宫颈宫颈乳腺癌乳腺癌卵巢卵巢前列腺前列腺膀胱膀胱肾癌肾癌胶质瘤胶质瘤*80100%4590%305028774389337490149135706531485090

9、40633376%2030%1782511025253043035561771低低25712847低低20704960713erBb在肿瘤中表达EGFR 可被配体激活可被配体激活,EGFR活活化可导致受体的二聚体化化可导致受体的二聚体化,从而从而启动细胞内信号传导反应和基启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的去分化促进细胞的去分化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭Baselga. Eur J Cancer 2001: 37

10、 Suppl 4:S16-S22.EGFR单克隆抗体与单克隆抗体与EGFR胞外胞外部分结合，部分结合，竞争性抑制配体竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与与EGFR的结合，从的结合，从而阻断下游的信号传而阻断下游的信号传导导。MoAbs to blockligand binding orreceptor dimerizationSmall-moleculekinase inhibitorsCompetitivereceptor antagonistsLigand-toxin orAb-toxin conjugatesAntisense oligonucleotidesVaccinesAnta

11、gonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinStrategies to Inhibit ErbB HER1单克隆抗体 爱必妥 泰欣生 帕尼单抗 HER2单克隆抗体 赫赛汀 小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 lapatinib Erbitux 西妥昔单抗 Cetuximab Merk,Germany70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源 泰欣生 尼妥珠单抗 Nimotuzumab Biotech100%人源 Vectibix 帕尼单抗 Panitumumab Amgen,USA分子量人源化程度抗体类型与配体亲和力给药方式和剂量半衰期皮疹发生率Cetuxim

12、ab 152KD75%IgG1高400/250mg/m2 IV 1/w 114h80%Nimotuzumab150KD95%IgG1中等100/200/400 mg IV 1/w302h低于5%Panitumumab147KD100%IgG2高6mg/kg IV 1/2w180h90%以上配体二聚体Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶; STAT：信号传导和转录活化因子PI3KP27kip1CyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK酪氨酸激酶抑制剂 EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点喹

13、唑啉衍生物 : - ZD-1839 (Iressa, AstraZeneca)- OSI 774 (Tarceva, OSI, Roche) EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素Lynch et al., 2004 :置换或缺失所致突变- Pao et al., 2004 :TK 的突变更多发生于不吸烟的腺癌中 Mutations EGFR and NSCLC N % mutesNon smoking18150.8 smoking 484 9.0Femmes21637.5Men42213Adeno45331.3Non adeno306 2.3Asiatic (and)41929.1Cauca

14、siens262 9.5(Pao et Miller, 2005)突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC)基因突变率/治疗反应 (gefitinib, Iressa) : 5383 % (Jnne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005) MAbs 是大分子蛋白质需静脉注射无法口服，主要作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体 TKIs 是小分子化合物可口服，主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其磷酸化作用，体内分布迅速可较MAbs完全 TKIs 能与其它激酶交叉反应，使用单个小小分子TKI可靶向作用于多个RTK，而

15、 MAbs 具有特异性TKIs 缺乏MAbs介导的免疫反应 TKIs 显示MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性TKIs 无下调EGFR, MAbs可下调 EGFREGFRIs的皮肤毒性的皮肤毒性 丘疹脓疱性的皮疹（面 部及躯干上部，45-100%）脆发及眼睫毛异常（21%）皮肤干燥瘙痒（12-16%）甲周炎（12-16%）EGFRIs的皮疹的皮疹 Erlotinib皮疹与疗效相关性的研究皮疹与疗效相关性的研究三种三种Anti-EGFR-Mab的区别：的区别：亲和力亲和力Her-2 HER2HER2蛋白位于细胞表蛋白位于细胞表面面, ,其主要作用为接受其主要作用为接受传导传导 扩增扩增, ,

16、 高表达高表达活化活化和传导和传导信息信息细胞增值细胞增值耐药性耐药性trastuzumab: anti-HER 2 特异性特异性和亲和力和亲和力: 95% 人源人源, 5% 鼠源鼠源Time (months)1008060402000122436486072Probability of disease-free survival HER2 gene 3 copiesHER2 gene 3 copiesLog rank p = 0.001Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642乳腺癌乳腺癌 N+DFSPivotal phase III comb

17、ination trial (H0468g): overall survival in HER2 3+ patientsSmith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3101.00.80.60.40.200510152025303540455017.924.8Time (months)Probability of survivalPaclitaxel subgroup 40%Herceptin + paclitaxelPaclitaxel蛋白受体酪氨酸激酶 Glivec (imatinib, STI 571) 2 苯氨嘧啶 , 口服 100 mg ATP作用于靶点异常

18、作用于靶点异常靶点: - abl, bcr-abl - c-kit - PDGF-R - c-Arg/Abl2Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003KIT and PDGFR mutations in GISTMembraneCytoplasmExon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 12 (0.9%)Exon 18 (6.3%)KITPDGFR Overall mutation freq

19、uency: 87.2%Exon 14 (0.3%)Imatinib sensitivePhase III randomized, intergroup, international trial assessing the clinical activity of STI571 at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) expressing the KIT receptor tyrosine kinase (CD117)Jaap Ve

20、rwejiStudy Chair & EORTC Coordinator Paolo G. CasaliISG CoordinatorJohn ZalcbergAGITG CoordinatorMartine van GlabbekeStudy StatisticianEugenio D. Di PaolaStudy Medical AdviserMichele BrownStudy Data Manager GIST avancsImatinib 400mgImatinib35235382113Imatinib & Overall Survival in metastatic GISTSur

21、vival ImprovedWith ImatinibRankin et alS0033 StudyProc ASCO 2004, #9005蛋白受体酪氨酸激酶Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授肿瘤血管生成理论之父肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)(NAS)院士院

22、士 Adapted from Poon, et al. JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignanttumourMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenicswitch“En Espaa pendiente

23、de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”TacevaIressa 1.肿瘤微血管退变肿瘤微血管退变 3.抑制新生血管形成抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化肿瘤血管正常化早期作用早期作用 继续作用继续作用Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005;

24、 Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995Anti-angiogenic agentsSorafenibSunitinibVatalanibAZD2171ZD6474AMG706Kinase inhibitorsMonoclonal antibodiesAnti-VEGF mAb: AvastinAnti-VEGFR mAb: IMC-18F1, DC101Bevacizumab (Avast

25、in)抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)的人源化单克的人源化单克隆抗体隆抗体于于20042004年年2 2月月FDAFDA批准上市批准上市, ,用于一线治疗转用于一线治疗转移性结直肠癌移性结直肠癌随后的三期临床试验显示随后的三期临床试验显示: :在非小细胞肺癌在非小细胞肺癌乳腺癌和肾癌的治疗中显示相似的疗效乳腺癌和肾癌的治疗中显示相似的疗效1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.BevacizumabBevacizuma

26、b，贝伐单抗，贝伐单抗 重组人源化单克隆IgG1抗体1; 93%人源, 7% 鼠源 识别所有VEGF亚型并阻断VEGF功能2 半衰期将近20天 days (范围, 1150天)1 分子量149KD VEGF is a key mediator of angiogenesisEGFHypoxia PDGFIL-8bFGFCOX-2Nitric oxideOncogenesVEGF releaseBinding and activationof VEGF receptorIGF-1ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISPermeabilityIncre

27、ased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,eNOS, etc.) P PP P lThe tumour and other pro-angiogenic factors promote VEGF secretion sorafenib口服抗新生血管小分子药口服抗新生血管小分子药:抑制抑制VEGF receptors 2 and 3PDGF receptor Raf kinaseFDA 于于2005年年12月月20日批准上市，目前用日批准上市，目前用于于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。术或远处转移的原发

28、肝细胞癌。 舒尼替尼化学结构舒尼替尼化学结构& &作用机制作用机制54 小分子吲哚酮化合物 多种受体酪氨酸激酶抑制剂,针对: - VEGFR1,2,3 - PDGFR(血小板衍生的生长因 子受体) - KIT(干细胞因子受体) - FLT3(Fms样酪氨酸激酶3) - RET(胶质细胞原性亲神经营养因 子受体) 竞争性抑制剂ATP结合位点 - 抑制磷酸化和激活 - 阻断信号传导Sun L, et al. J Med Chem. 2003;46:1116-1119.NHFNHNHNOOHOOCCOOHOHH. 全组总生存-（2008年ASCO ）036912151821242730333600.

29、10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time (Months)Overall Survival ProbabilitySunitinib (n=375)Median 26.4 months(95% CI: 23.0-32.9)IFN- (n=375)Median 21.8 months(95% CI: 17.9-26.9)Hazard ratio=0.821(95% CI: 0.673-1.001)P=.0051 (Log-rank)Total DeathSunitinib 190IFN- 200Adapted from Figlin RA et al. Presented

30、 at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.37544/32638/28348/22942/18014/6137561/29646/24252/18725/14915/53n Death/n Risk: Sunitinibn Death/n Risk: IFN-4/21/1二线治疗Demetri et al. Lancet 2006 Phase III : Study designRandomized, multicenter trial conducted at 56 sites in US, Australia, Eu

31、rope, and Asia (Singapore)SUTENTSUTENT显著延长显著延长GISTGIST患者的患者的 肿瘤无进展生存期（肿瘤无进展生存期（PFSPFS）索坦治疗进展期恶性胰腺内分泌瘤III期临床试验 主要研究终点主要研究终点: PFS: PFS 次要研究终点次要研究终点: OS,: OS,，OROR， DRDR，TTRTTR，安全性，安全性，PROsPROs1：1舒尼替尼舒尼替尼37.5 mg PO CD 37.5 mg PO CD RANDOMIZATIONv组织学或细胞学证实的分化良组织学或细胞学证实的分化良好的恶性胰腺内分泌瘤好的恶性胰腺内分泌瘤v局限性、局部晚期或转

32、移性病局限性、局部晚期或转移性病变，在过去一年中疾病进展变，在过去一年中疾病进展v不适合手术、放疗或其他根治不适合手术、放疗或其他根治性的联合治疗性的联合治疗v存在至少一个可测量病灶存在至少一个可测量病灶（RECISTRECIST标准）标准）安慰剂安慰剂 sunitinib (Sutent) FDAFDA于于20062006年年1 1月月2626日批准治疗胃肠道间质瘤日批准治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌和晚期肾癌。20092009年年3 3月月1212日辉瑞公司宣布，由于舒尼替尼日辉瑞公司宣布，由于舒尼替尼被证实对晚期恶性胰腺内分泌瘤患者具有卓被证实对晚期恶性胰腺内分泌瘤患者具有卓越临床收益，故提

33、前终止了该药物的越临床收益，故提前终止了该药物的IIIIII期临期临床试验床试验 2009ESMO2009ESMO： PFS 11.1(Sutent) vsPFS 11.1(Sutent) vs 5.5(placebo)p0.001 5.5(placebo)p0.001 名称 批准年份 靶点 适应症1、美罗华（MabThera） 1997 CD20 B细胞淋巴瘤 利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan)2、赫赛汀（Herceptin） 1999 Her-2蛋白 乳腺癌、胃癌 曲妥珠单抗（Trastuzumab）3、Mylotarg 2000 CD33抗原结合 AML gemtuzum

34、ab 免疫毒素4、Campath 2001 CD52 CLL aiemtuzumab5、90Y-ibritumomab 2002 CD20 NHL6、131I-tositumomab 2003 CD20 NHL7、爱必妥 (Erbitux) 2004 EGFR 大肠癌、头颈癌 西妥昔单抗 (Cetuximab, C-225) NSCLC8、Avastin 2005 VEGF 大肠癌、NSCLC 贝伐单抗（bevacizumab） 肾癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼单抗) 2006 EGFR 大肠癌 1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab用于治疗某些

35、NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。国内获批准的单抗 药物药物 商品名商品名 适应症适应症伊马替尼（imatinib） 格列卫（Glivec，Gleevec） CML, GIST吉非替尼（gefitinib） 易瑞沙（Iressa） NSCLC埃罗替尼 (erlotinib) 特罗凯 (Tarceva) NSCLC, 胰腺癌索拉芬尼（sorafenib） 多吉美 (Nexevar) 肾癌, 肝癌舒尔替尼 (sunitinib) 索 坦 (Sutent ) 肾癌, GIST范得他尼（vandetanib） (Zactima) 甲状腺癌拉帕替尼(labatanib) 乳腺癌国内尚未获批准国内

36、尚未获批准 索坦索坦 Sunitinib2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 2008 泰欣生泰欣生 Nimotuzumab恩度恩度EndostarEndostar靶向药物 适应症 用法用量美罗华美罗华 (MabThera ) B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 单用单用: 375mg/m2 iv 1/w 与化疗联合与化疗联合: 375mg/m2 iv 1/3w赫赛汀赫赛汀 (Herceptin ) 乳腺癌乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首首次次4mg/kg 或或6mg/kg iv 1/3w, 首首次次8mg/kg格列卫格列卫 (Glivec ) CML 急变期急变期/加速期加速期: 600mg po 1/d, 可增至可增至400mg 2/d 慢性期慢性期: 400mg po 1/d, 可增至可增至600mg 1/d GIST 400mg po 1/