F__谢剑华_教学_远程教育_挂在网上学生可以下载的课件2007_第七章抗过敏和抗溃疡药

1、第七章第七章 抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药概述概述第一节、抗过敏药第一节、抗过敏药过敏反应是一种变态免疫反应，是由于过敏原再过敏反应是一种变态免疫反应，是由于过敏原再次进入机体引起的抗原次进入机体引起的抗原-抗体结合反应。抗体结合反应。这种免疫反应包括体液性免疫和细胞性免疫。这种免疫反应包括体液性免疫和细胞性免疫。在体液性免疫中，释放出组胺在体液性免疫中，释放出组胺(Histamine)、白三、白三烯烯(慢反应物质）、缓激肽、慢反应物质）、缓激肽、5-羟色胺（羟色胺（5-HT）等。）等。效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床

2、上表现出寻麻疹、水肿、哮平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克喘、血压下降和过敏性休克。过敏反应是变态免疫反应过敏反应是变态免疫反应组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质生物内，为自身活性物质(autacoids)，在动，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。胞和血液的嗜碱性粒细胞中。NNNH2H组胺（Histamine）组胺的生物合成和代谢组胺的生物合成和代谢NNC

3、H2CHCOOHNH2H组胺酸NNNH2H组胺（Histamine）NNCH2CHOHNNCH2COOHH组胺酶乙酰酶NNCH2CH2NHCOCH3H乙酰组胺NCH3NNH2咪唑N 甲基移位酶MAONCH3NCH2CHO醛脱氢酶NCH3NCH2COOH咪唑乙酸N-甲基咪唑乙酸组胺酸脱羧酶() () 组胺及其构象组胺及其构象化学名：化学名：4（5）-（2-氨乙基）咪唑氨乙基）咪唑NNNH3HHNNNH3HNNNH2HNNNH2双阳离子型单阳离子型不带电荷的分子型阴离子型PKa1 5.8PKa2 9.4PKa31412345组胺的解离作用pkb 4.6pkb 8.2组胺的二个优势构象NNCHCHN

4、H3HHH0.46nmNNCHCHHHHNH30.36nmHImHHNH3HHImHHHNH3反式（伸展型）构象邻位交叉（折叠型）构象分类分类经典的经典的无中枢（嗜无中枢（嗜睡）作用的睡）作用的H H1 1受体拮抗剂的基本化学结构受体拮抗剂的基本化学结构Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH31、氨基醚类（、氨基醚类（X=CHO）一、一、H H1 1受体拮抗剂的化学结构类型受体拮抗剂的化学结构类型see 吡罗克生茶苯海明茶苯海明CHOCH2CH2NCH3CH3CHOCH2CH2NCH3CH3苯海拉明NNOCH3OCH3NHNCl苯海拉明 8-氯茶碱结

5、构修饰结构修饰 1、苯环对位引入取代基、苯环对位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明2、吡啶代替苯环、吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏） 氯苯吡拉明（卡比沙明）3、氨基置于环中、氨基置于环中活性大于苯海拉明活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林ClOCH3HN氯马斯汀2、乙二胺类、乙二胺类CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH3R OCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（扑敏宁）乙二胺的两个乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效处

6、于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏治疗特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏治疗NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪唑安他唑啉3、哌嗪类、哌嗪类1987年，比利时的年，比利时的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类中枢作用。原因，该类药物的药物的质子化倾向质子化倾向，不，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障ClCHNNRR： CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美

7、克洛嗪布克洛嗪西替利嗪Ar1Ar2CH3CH3NNNNR2R14、丙胺类、丙胺类（X=CH）RNCHCH2CH2NCH3CH3R： HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏马来酸氯苯那敏（扑尔敏）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）化学名：化学名：N，N-二甲基二甲基-r-（4-氯苯基）氯苯基）-2-吡啶丙胺吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐顺丁烯二酸盐NCHCH2CH2NCH3CH3ClOOHOHHOH活性活性E型大于型大于Z型型E型与型与H1受体的结合力是受体的结合力是Z型的约型的约1000倍倍ClHCH2NCH3NHN吡咯他敏曲普利啶5、三环类、三环类XN（CH3）2XN（CH3）2Y当当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪

8、类时，为吩噻嗪类SNCH2CHN（CH3）2CH3SNNCH2CHN（CH3）2CH3异丙嗪异西喷他（氮异丙嗪）当当N被被CH=CH替代替代SCHNCH2CH2CH3CH3ClNCH3氯普噻吨（E型）赛庚啶NOSCH3NNCH3酮替芬阿扎他啶NCH3赛庚啶NNClOCH2CH3O氯雷他定6、哌啶类、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物

9、）NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）NNNCl克立咪唑FCNNCOOCH2C6H5C6H5CH3NBrCH3NHNNONCH3H左卡巴斯汀替美 斯汀盐酸非索非那丁（特非那丁活性代谢物）盐酸非索非那丁（特非那丁活性代谢物）结构通式结构通式二、二、H H1 1受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SARSAR）Ar1Ar2CH2X（CH2）n NR1R2Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH31、原子间距、原子间距乙二胺类：乙二胺类： 0.48-0.6nm哌嗪类：哌嗪类： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类：吩噻嗪类： 0.4

10、8-0.56nmHNNNH20.455nm2、芳环部分（非共平面要求）、芳环部分（非共平面要求）HOHHHHNCH3CH3OHHHHNCH3CH3苯海拉明 苯海拉明芴状衍生物 3、尾部、尾部4、异构体、异构体光学异构光学异构 活性右旋体大于左旋体活性右旋体大于左旋体 且手性且手性 原子靠近芳环时有选择性原子靠近芳环时有选择性几何异构几何异构 活性反式大于顺式活性反式大于顺式马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH21 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCH

11、CH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH3CH3CH COOHCH COOHHClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底 边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss抗溃疡药抗溃疡药nH H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n质子泵抑制剂质子泵抑制剂n前列腺素类化合物前列腺素类化合物一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型1 1、咪唑类、咪唑类2 2、呋喃类、呋喃类3 3、噻唑类、噻唑类4、哌

12、啶甲苯类、哌啶甲苯类5、吡啶类、吡啶类1 1、咪唑类、咪唑类具有明显阻断作用，具有明显阻断作用，但有部分激动作用但有部分激动作用阻断作用加强，是胍阻断作用加强，是胍基组胺的基组胺的6-8倍，但倍，但仍有部分激动作用仍有部分激动作用不产生激动作用，但不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱拮抗作用有所减弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基组胺SKF91486SKF 91581拮抗作用是胍基拮抗作用是胍基组胺的组胺的100倍，倍，几乎无激动作用，几乎无激动作用，但口服无效但口服无效活性是布立马胺活性是布立马胺的的10倍，但引起倍，但引起肾脏损害和粒细肾脏损害和粒细胞

13、缺乏。胞缺乏。NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立马胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）动态构效关系分析动态构效关系分析B型C型吸电子基 有利于B型推电子基 有利于C型HNNRHHNNRNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡关于西咪替丁关于西咪替丁 西咪替丁西咪替丁NNSNHCNHCH3NCNCH3H甲氰咪胍（西咪替丁） 西咪替丁的发现是合理药物设计的西咪替丁的发现是合理药物设计的成功范例成功范例NNSNHRCH3HR：NHCH2CNCNCHNNOOOHHNNOOO依烃替丁奥美替丁奥美替丁类似物

14、NNN=CHN（CH3）2HNNN=CHN（CH3）2H3CH米芬替丁必芬替丁2 2、呋喃类、呋喃类ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁有效有效无效无效3 3、噻唑类、噻唑类NSSNHCNHCH3NCNH2NCNHNH甲氰噻胍NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2法莫替丁1986年问世，作用是年问世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用为西咪替丁的作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度为度为90-100%NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2NSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁4、哌啶甲苯类、哌啶甲苯类CH2ONHNN

15、NNH3CNH2拉替丁CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN罗沙替丁罗沙替丁醋酸酯5、吡啶类、吡啶类依可替丁依可替丁NOCH3NHHNNOCH3H H2 2受体拮抗剂化学结构类型受体拮抗剂化学结构类型1 1、咪唑类、咪唑类2 2、呋喃类、呋喃类3 3、噻唑类、噻唑类4 4、哌啶甲苯类、哌啶甲苯类5 5、吡啶类、吡啶类H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系芳杂环部分芳杂环部分 + 4原子链原子链 +平面的极性基团平面的极性基团二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss1、苯并咪唑类、苯并咪唑类Me Too 药物药物NCH2SOCH3OCH2CF3NNH兰索拉唑NOCH3H3CCH3CH2SONNOCH3NOCH2CF3CH3CH2SONNHHNSCH2CH3CH3CH2SONNHCH2SONNNCH2CH3H奥美拉唑兰索拉唑二硫拉唑泮多拉唑2、杂环稠合咪唑类、杂环稠合咪唑类OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2C