肿瘤内科学总论PPT课件

1、化疗概述化疗概述化疗原理化疗原理药代动力学药代动力学化疗目的、药物和给药途径化疗目的、药物和给药途径联合化疗的原则联合化疗的原则RECIST标准标准化疗发展方向化疗发展方向内容提要内容提要 概念：概念： 肿瘤化学治疗简称化疗，指的是用化学药物治肿瘤化学治疗简称化疗，指的是用化学药物治疗肿瘤，以达到治愈或好转，或提高患者生存疗肿瘤，以达到治愈或好转，或提高患者生存质量延长生存期目的一种方法。肿瘤的三大治质量延长生存期目的一种方法。肿瘤的三大治疗手段之一疗手段之一 化疗优点：化疗优点： 全身治疗全身治疗 缺点：缺点： 局部疗效远不如手术局部疗效远不如手术/放疗放疗化疗概述化疗概述 近代肿瘤化疗学始

2、于近代肿瘤化疗学始于20世纪世纪40年代年代 50年代通过动物筛选化疗药物发现了年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化疗学有了发展等，化疗学有了发展 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈睾丸癌等可化疗治愈 70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案方案化疗发展史化疗发展史 80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗年代研究以生物

3、反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈肿瘤患者可治愈 90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高高 21世纪靶向药物、纳米技术等应用，有望进一步提世纪靶向药物、纳米技术等应用，有望进一步提高疗效高疗效化疗发展史化疗发展史 可以根治的肿瘤（治愈率：可以根治的肿瘤（治愈率：30%） 绒癌绒癌 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 淋巴瘤淋巴瘤 横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤 儿童急性白血病儿童急性白血病 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 肾母

4、细胞瘤肾母细胞瘤 可延长生存时间可延长生存时间 急粒急粒 成人急淋成人急淋 肺癌肺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 乳腺癌乳腺癌 姑息治疗姑息治疗 膀胱癌膀胱癌 前列腺癌前列腺癌 子宫内膜癌子宫内膜癌 肾癌肾癌 黑色素瘤黑色素瘤 头颈部癌头颈部癌 多发骨髓瘤多发骨髓瘤 慢粒慢淋慢粒慢淋肿瘤内科治疗水平肿瘤内科治疗水平 综和治疗可提高疗效综和治疗可提高疗效 术后化疗（辅助化疗）术后化疗（辅助化疗） 乳癌乳癌 睾丸癌睾丸癌 大肠癌大肠癌 软组织肿瘤软组织肿瘤 肺癌肺癌 先化疗后手术（新辅助化疗）先化疗后手术（新辅助化疗） 骨肉瘤骨肉瘤 乳癌（乳癌（III期）期） 肺癌（肺癌（IIIA期）期） 卵巢癌卵巢

5、癌 不能手术的先化疗后手术（新辅助化疗）不能手术的先化疗后手术（新辅助化疗） 非小细胞肺癌小细胞肺癌 睾丸癌睾丸癌 卵巢癌卵巢癌 放化疗同时进行（同步放化疗）放化疗同时进行（同步放化疗） 尤文氏瘤尤文氏瘤 肺癌（肺癌（IIIAIIIB期）期）肿瘤内科治疗水平肿瘤内科治疗水平化学治疗的原理化学治疗的原理细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束为一个周期。称为细胞增殖周期G1期(即DNA合成前期,合成RNA,酶及蛋白质,数小时至数天），S期(DNA合成期，2-30小时)，G2期(DNA合成后期，2-3小时)，M期(有丝分裂期，可分为前、中、后、末相四个期，1-2小时)非增殖期G0期，此期细胞为休止期细胞

6、。是复发的根源细胞增殖周期与化疗作用细胞增殖周期与化疗作用化疗最敏感时相为化疗最敏感时相为G1期末及期末及S期，最不期，最不敏感时相为敏感时相为G1期及期及G2期；博莱霉素除期；博莱霉素除外，外，G2期敏感，期敏感，S期不敏感。期不敏感。细胞增殖周期与化疗作用细胞增殖周期与化疗作用 肿瘤增殖比率：增殖细胞群在肿瘤群中的百分率。生长迅速的肿瘤期增殖比率大，对抗肿瘤药物也比较敏感 倍增时间：肿瘤细胞增加一倍所需的时间在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数时间时间正常正常产生与细胞丢失产生与细胞丢失稳定状态的细胞稳定状态的细胞Gompe

7、rtzian曲线曲线肿瘤肿瘤指数生长指数生长Gompertzian增殖曲线增殖曲线抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学一级动力学”杀灭的规律一定剂量的药物杀灭一定剂量的药物杀灭 一定比率的肿瘤细胞一定比率的肿瘤细胞肿瘤细胞负荷（体内肿瘤细胞总数）肿瘤细胞负荷（体内肿瘤细胞总数）肿瘤细胞总数（Logic)临床可诊断水平临床复发诱导缓解治疗缓解后的巩固及强化治疗化疗的各阶段“治愈”免疫机制可能有效时间1mm肿块倍增次数01kg肿块死亡无治疗1cm肿块1296310203040非根治性治疗首次根治性治疗剂量强度（剂量强度（dose intensity）和剂量密度（）和剂量密度（dose dens

8、ity）DI=单位时间内所给药物的剂量(mg / m2 /周) 实际给药的剂量强度相对剂量强度(RDI)= 标准剂量强度平均相对剂量强度每个周期化疗药物的剂量保持不变而缩短化疗周期之间的实时间间隔，提高剂量密度剂量密度（dose density）即提高了剂量强度。几乎所有关于剂量密度的临床研究均用G-CSF支持治疗。抗肿瘤药物的代谢动力学抗肿瘤药物的代谢动力学（pharmacokinetics）吸收分布代谢排泄研究药物在体内动态变化和规律的学科吸收吸收 首过效应:药物由肠道吸收后进入门静脉,然后首次通过肝脏的过程。 生物利用度：非静脉给药途径相对于静脉给药而言药物被吸收入血的相对量或吸收程度。

9、 F=AUCpo/AUCiv分布分布 BLM 亚硝脲类代谢代谢 CTX Xeloda排泄排泄 肝脏代谢，胆汁排泄 肾脏排泄化学治疗的目的化学治疗的目的化学治疗目的化学治疗目的根治性化疗（Curative Chemotherapy）辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy）新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）研究性化疗（Investigative Chemotherapy）根治性化疗根治性化疗 适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准化疗方案 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔辅助化疗辅助化疗 恶

10、性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗 目的：用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。 原则术后尽早开始化疗， 2-4周内应用标准方案术后复发的可能性大需给予多疗程治疗新辅助化疗新辅助化疗 手术或放射治疗前的化疗 优点缩小手术或放疗范围，增加手术切除率，减少手术或放疗损伤，消除亚临床转移灶。肿瘤细胞产生耐药性的机会少从手术切除标本中了解化疗敏感性可避免体内潜在的继发灶在原发灶切除后17天内由于肿瘤负荷减少而加速生长可使手术时肿瘤细胞活力降低,不易播散入血可避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而容易转移 应用标准方案 适于部分头颈癌，乳腺癌，食道癌，非小细胞肺癌，

11、骨肉瘤等姑息性化疗姑息性化疗 晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量 非根治性治疗，注意权衡化疗利弊 非小细胞肺癌，胃癌，结直肠癌，肾癌，乳腺癌，胰腺癌等研究性化疗研究性化疗 开发新的细胞毒药物 提高剂量 生物反应调节剂 肿瘤血管生成抑制剂 基因治疗人体临床试验I期：人体药代动力学研究、观察药物的安全性、寻找合适的剂量II期：观察药物对特定人群的疗效，进一步观察安全性III期：在II期试验基础上扩大病例数进行随机双盲（或不设盲）对 照试验，比较新药与标准治疗的疗效和安全性IV期：药品上市后的开放试验，继续观察疗效及安全性抗肿瘤药物的研究过程抗肿瘤药物的研究过程药物的设计、合成、筛选。临床

12、前药理试验：应用实验动物进行药代动力学、毒理学方面 的研究，为人体试验提供依据。 化学治疗的药物化学治疗的药物细胞毒药物 烷化剂 抗代谢药 抗癌抗生素 植物类 激素类 杂类 靶向药物 多激酶抑制剂 表皮生长受体抑制剂 抗血管生成抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂 雷帕霉素的哺乳动物靶子 其他抗肿瘤药物抗肿瘤药物作用机制分类法作用机制分类法l直接破坏DNA的药物l影响核酸合成的药物l插入DNA中干扰模板作用的药物l影响蛋白质的合成的药物l影响微管蛋白的药物l拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的分类及作用机制细胞动力学分类法细胞动力学分类法细胞周期特异性药物(CCSA) 细胞周期非特异性药

13、物（CCNSA)抗代谢类和有丝分裂抑制剂 烷化剂和抗癌抗生素作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢 作用快、强剂量反应曲线渐近线 剂量反应曲线是直线 持续给药维持有效血药浓度 一定范围内与剂量呈正相关,大 剂量间断优于小剂量连续给药抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂 氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（留可然），苯丙氨酸氮芥（米法兰） 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠；马利兰 三嗪类：氮烯咪胺 乙烯亚胺类：噻替派抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂 具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子

14、中富电子基团形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突变或致癌 作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性 引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起不育症，致癌。抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙 胞苷类：阿糖胞苷，健择 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类 和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质 主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大 对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作

15、用轻抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素 蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期 静脉给药，半衰期24-48小时，肝脏代谢，胆道排泄抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量达到550mg/m2时，充血性心力衰竭发生率1-4% 常用监测方法是心血池扫描或心脏B超 适应症；广谱抗肿瘤药物，用于白血病和NHL、乳癌、SCLC等抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 博莱

16、霉素可以引起肺纤维化 丝裂霉素引起严重骨髓抑制抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类 长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，长春瑞宾 微管蛋白聚合抑制剂，使细胞分裂停止在中期 静脉注射， 半衰期20-30小时，胆道排泄。 常见毒性：神经毒性和骨髓毒性 适应症：ALL、睾丸肿瘤、NSCLC等抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类 鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 通过干扰拓扑异构酶II，使DNA断裂，有丝分裂停止在中期 多为静脉给药，口服吸收差异很大，40-50%由肾脏排出。 主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压 适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL抗肿瘤药物抗肿

17、瘤药物植物碱类植物碱类 紫杉类：紫杉醇，多西紫杉醇 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂 药物代谢：静脉给药，半衰期7小时 副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理 适应症：NSCLC，乳腺癌，卵巢癌抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类 喜树碱类：CPT-11，Topotecan 拓扑异构酶I抑制剂， DNA合成和复制 药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄，半衰期为30-75分钟 副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐 适应症： CPT-11-肠癌； Topotecan-卵巢癌抗肿瘤药物抗肿瘤药物杂类杂类 铂类：顺铂，卡铂，洛铂，草酸铂 作用机制与烷

18、化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与DNA交叉连接，干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物，G1期作用最强 静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄抗肿瘤药物抗肿瘤药物杂类杂类 铂类副作用：DDP剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤 大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻 适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物激素类激素类 雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通 芳香化酶抑制剂：兰特隆，依西美坦，来曲唑，阿那曲唑 促性腺激素释放激素同类物：戈

19、舍瑞林，亮丙瑞林 孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮 雌激素类：雌激素化学治疗药物的化学治疗药物的给药途径给药途径 这种给药途径方便，病人易接受。经肠道吸收，局部浓度较高，一般对消化道，肝的肿瘤较好，但胃肠道反应较大。这一类药多为5-FU及其衍生物，除此以外还有PCB，CCNU，Me-CCNU,CLB,CTX,MTX,HMM,HU,MEI,N-甲，6-MP，VP16 口服 吸收较快，适用于不能口服者，可避免静脉炎，但需无局部刺激性的药物如BLM，PYM，MTX，TSPA。 肌肉注射 是目前大多数抗癌药的给药途径，吸收快和完全，但有局部刺激作用，最好采用滴注或小壶冲入的方法，尽量避免静脉炎及药物漏于皮

20、下引起局部组织溃疡坏死。 静脉注射 胸腹腔，心包腔抽液后注入，常用HN2，MMC，TSPA，PDD等药，局部浓度高，全身毒性小，但需注意拔针时药物勿漏于皮下。腔内注入传统给药途径传统给药途径 用于治疗和预防白血病和淋巴瘤的脑脊膜的侵犯，目前用MTX或Ara-C 椎管内注入： 肝动脉，颈动脉及股动脉插管 动脉插管： 如宫颈癌的局部注射，膀胱癌的膀胱内灌注肿瘤内注射： 有5-FU软膏，PYM软膏局部外敷：其他给药途径其他给药途径联合化疗原则联合化疗原则化疗适应症化疗适应症1. 对化疗敏感的全身性恶性肿瘤2. 化疗是综合治疗的重要组成部分3. 在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率4. 辅助

21、化疗、新辅助化疗5. 姑息性治疗,无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人6. 恶性体腔积液：胸腔、腹腔、心包腔内化疗7. 肿瘤急诊：SVCS、脊髓压迫、脑转移颅内高压不宜放疗或无法放疗8. 提高局部药物浓度：介入治疗、膀胱内灌注和鞘内注射 52化疗禁忌症化疗禁忌症 明显衰竭，恶液质 骨髓功能低下 重要脏器功能不全 严重感染，高热，电解质紊乱 胃肠梗阻，胃肠道吻合术后2周内一般不宜用化疗（腔内化疗除外）大面积放疗结束后需休息24周后再用全身化疗已知对某类化疗药过敏者不良事件不良事件 不良事件是指使用药物过程中或用药后发生的不可预见的医疗状况,或者使原有医疗状况恶化的一种事件

22、,其发生与所用药物不一定有因果关系 症状(如:恶心、胸痛）/体征（如：心动过速，肝脏肿大）/异常检查结果（如：实验室检查，心电图检查）严重不良事件严重不良事件严重不良事件是指任何药物剂量下导致下列结果的不良事件： 导致死亡的 即刻危及生命的 需要住院或延长住院时间的 导致持续性或明显的伤残/机能丧失 先天畸形/缺陷 重大的医疗事件，可能使受试者受到损伤或者需要采取医疗干预来防止上述所列情况发生CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超

23、过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶实体瘤疗效标准实体瘤疗效标准（WHO）RECISTResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors实体瘤疗效评价标准介绍病变的定义病变的定义可测量病变：病变至少在一个径向上可准确测量 常规CT，其最大直径20mm 螺旋CT，其最大直径10mm不可测量病变：所有除可测量病变以外的其他病变，包括小病变和其他不可测量的病变，包括 骨转移病变 软脑膜转移病变 腹水、胸腔积液/心包积液 炎性乳癌病变 皮肤/肺淋巴管转移 不能被影像学方法证实和随访的腹部

24、包块以及囊性病变测量方法测量方法 基线和随诊应用同样的技术和方法 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片 胸部X片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描 CT和MRI：目前最好的并可重复随诊的方法 对于胸、腹、盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案测量方法测量方法 超声检查：不能用于测量肿瘤病灶 内窥镜和腹腔镜：至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实pCR 肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但

25、治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR 时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展 基线的评价基线的评价 至少一个可测量的目标病灶 有限的孤立的病灶需组织病理学证实 可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个 目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择 所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线 非目标病灶：所有其它病灶 应作

26、为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失 目标病变的评价目标病变的评价 完全缓解（CR）：所有目标病变均消失，且没有新的病变出现 部分缓解（PR）：与治疗前目标病变最长径总和相比，至少下降30% 疾病进展（PD）：与治疗过程中所记录到的目标病变长径总和作为参考值，至少增加20%；或出现至少一个新病变 疾病稳定（SD）：肿瘤的改变既不符合部分缓解的要求，有不符合疾病进展的要求非目标病变的评价非目标病变的评价 完全缓解（CR）：所有非目标病变均消失，且肿瘤标记物恢复到正常值 不完全缓解（IR）/疾病稳定（SD） ：一个或更多的非目标病变持续存在和/或肿瘤标记物仍高于正

27、常值 疾病进展（PD）：出现新病变和/或现存非目标病变进展总体最好疗效的评价总体最好疗效的评价目标病变非目标病变新病变总体疗效CRCR无CRCRIR/SD无PRPR非PD无PRSD非PD无SDPD任何有或无PD任何PD有或无PD任何任何有PD 最佳缓解评估最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录 ( 最小测量记录作为进展的参考) 虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况 在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在 4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶 WHO与与RECIST疗效评判标准比较疗

28、效评判标准比较疗效WHORECISTCR消失,4周后确认消失,4周后确认PR减少50%,4周后确认 减少30%,4周后确认SD未达到PR或PD未达到PR或PDPD增加25%增加20%RECIST1.0和和1.1版区别（最小可测量病灶）版区别（最小可测量病灶）RECIST 1.0RECIST 1.1CT常规CT，其最大直径20mm螺旋CT，其最大直径10mmCT，其最大直径10mm，不论常规还是螺旋临床：20mm10mm(必须可以用圆规测量）淋巴结未提及CT: 目标病灶短径15mm非目标病灶10mm-15mm10mm为非病理性病变Eur J Cancer 2009, 45:228-247RECIST1.0和和1.1版区别版区别RECIST 1.0RECIST 1.1病灶数目10（5/器官）5（2/器官）PD目标病变长径总和至少增加20%；或出现新病变目标病变长径总和至少增加20%；或绝对值增加5mm,或出现新病变;评估