外科-骨科-风湿病的免疫及生物治疗进展ppt课件

1、风湿病的免疫及生物治疗进展n一：细胞因子相关的治疗n1.1抑制促炎细胞因子抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18n 阻断促炎细胞因子受体抗改形anti-reshaping人IL-6mAbn 可溶性细胞因子受体sTNFR如接受重组的 rTNFR：Fc交融蛋白p75n 细胞因子受体拮抗剂IL-1ra2022-3-301n1.2免疫调理细胞因子IL-4和/IL10有调理Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL-13/IL-11也被以为有抗炎和免疫调理作用；IFN-具有抗增生和免疫调理作用但疗效令人绝望。但TNF- 在胶原诱导鼠关节炎collagen

2、 inducedarthritis，CIA和RA中获得一定疗效。 n1.3抑制趋化因子chemokinenRANTES是T细胞和单核细胞的趋化因子。针对它的多克隆抗体能缓解佐剂诱导的鼠关节炎adjuvant-inducedarthritis，AIAn 2022-3-302n1.4抑制细胞因子合成nVX740/HMR3840是经过抑制ICEIL-1转换酶来阻止IL-1和IL-18成为活性分子。抑制NF-B转录因子通道可减轻炎症。n二：针对炎性介质的治疗n2.1阻断黏附分子adhesion molecules用ICAM-1-mAb鼠细胞间黏附分子-1抗体.n2.2抑制基质金属蛋白酶MMPs2022

3、-3-303n三：针对细胞的治疗n3.1抑制T淋巴细胞功能抗细胞外表分子的-mAb：如 CD4，CD5等。n 抑制细胞激活的共刺激分子如运用CTLA-4：Igcytotoxic T lymphocyte antigen 4和抗CD40的受体抗-gp39-mAb能预防CIAn3.2针对MHC/TCR的治疗 T细胞受体肽免疫接种n自体T细胞接种nMHC的拮抗剂n诱导滑膜细胞凋亡 如今抗-Fas嵌合mAb已运用于RA实验 2022-3-304n抗原特异性耐受：n口服耐受即口服抗原诱导减弱的特异性免疫反响n胶原或降解产物被疑心是引起RA的本身抗原。有人报道口服II型胶原对RA有效。n五：免疫抑制剂 1

4、.抑制细胞信号传导的FK506，CsA；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影响淋巴细胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制剂，如2-甲基精氨酸。n六：干细胞移植HSCTn七：抑制血管生成n八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大剂量Ig.2022-3-305nLEFLUNOMIDE来氟米特n 一种小分子化合物，半衰期8.80.77小时，在体内迅速转变为活性方式A77 1726。它经过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶减少嘧啶的构成，导致DNA合成妨碍，进而抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞和血小板影响较少。它主要作用于细胞分裂的早G1期，MTX那么在晚G1期起效。n治疗

5、范围：RA SLE等。n副作用：乏力，消化道病症，皮肤病症和可逆性肝酶升高。2022-3-306ENTANERCEPT依坦奈塞n恩利Enbrel是一种可溶性TNFa受体交融蛋白。含943个氨基酸，分子质量为1.510，半衰期为115小时。可结合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻断其与细胞外表TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反响及炎症过程。n顺应症：RA10-25mg，2次/周2022-3-307INFLIXIMABCA2Remicade是一种人鼠交融TNFa单克隆抗体。其可变区Fab为小鼠蛋白，而Fc那么为人的蛋白序列，可特异性地结合可溶性及膜结合型TNFa，抑制其引起的免疫

6、及炎症反响。顺应症：RA活动性1-10mg/kg，4周一次。对MTX无效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次。AS。副作用：上呼吸道感染及头痛添加， 也有腹泻和头晕的报道。2022-3-308ARTODAR安必丁nDIACEREIN双醋瑞因是一种IL-1抑制剂。为小分子，属蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，分子量为368.3，半衰期.2.7-6.6小时。n安必丁经过抑制IL-1的活性及滑膜组织中的IL-1合成。抑制软骨细胞中IL-1受体的表达。阻遏胶原酶，基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的构成。刺激胶原及氨基多糖的合成。抑制白细胞的趋化作用和稳定溶酶体。n顺应症：OA，RA。其作用缓慢而耐久，这与它

7、的药物储存效应Carryover有关。另外对磷脂酶A，COX及脂氧酶无影响。对胃黏膜有维护作用。故NSAIDS常见的副作用减少。 2022-3-309TACROLIMUS他克莫司nFK506是真菌的代谢物，构造与大环内酯类抗生素类似。半衰期8.7小时。免疫抑制造用比环孢霉素A强。n 作用于淋巴细胞，是淋巴细胞活化的抑制剂，具有强大的抑制细胞因子，炎性介质及组胺释放的作用。n顺应症：RA，Crohn disease，BS及器官移植等。用于RA剂量为2-6mg/天。用6月以上。2022-3-3010AS治疗新药nPAMIDRONATE 帕米膦酸盐。是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用，用于治疗

8、代谢性骨病Paget disease ，MultipleMyelome，转移性骨病等。它还可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等细胞因子的产生并抑制关节炎动物模型的炎症反响。60mg/月nTHALIDOMIDE 沙利度胺，反响停有特异性免疫调理作用，抑制单核细胞产生TNFa，协同刺激T淋巴细胞和辅助T细胞应对，还可抑制血管构成和黏附分子活性。可用于感染性疾病，恶性疾病，炎性和本身免疫性疾病RA，AS，Crohn disease等。n AMITRIPTYLINE 阿米替林是三环类抗抑郁药物。有5-羟色胺和抗胆碱酯酶活性作用。小剂量并辅助NSAIDs可治疗纤维肌痛，AS等，减轻疲劳感n。2022-

9、3-3011其他即将上市或正在研讨中nTCR。nRAPAMYCIN。nCD28单抗。nCII胶原多肽。nHLA-DR4/1多肽。n基因治疗和疫苗等等。2022-3-3012 基因治疗n 基因治疗就是将外源基因目的基因，经过一定载体导入靶受体细胞纠正基因缺陷或靶细胞的蛋白分泌程度。也可经过转基因的蛋白产物封锁靶细胞的某种受体，使靶细胞获得新的生物学行为和功能到达治疗目的。n基因治疗根据其导入方式分为直接和间接体内二种。1.直接即将目的基因DNA修饰或包裹后注入，目的基因被组织吸收后于宿主细胞内完成DNA的复制和表达。2.间接即经过载体携带目的基因，并将其导入培育形状的体细胞再植入体内，表达相应蛋

10、白。n 根据其导入途径分为部分导入病变部位n-如关节腔或全身导入靶细胞，如肝或骨髓细胞，使表达产物进入血液循环。基因治疗。2022-3-3013n目的基因的获得：目的基因指经过转染使细胞获得新的生物学行为。普通可经过以下方式：1.从生物体基因组中经过机械剪切和内切酶酶解后分别出。2.经过mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.用PCR扩增特定基因片段。n载体选择：载体是携带目的基因并将其转移到体细胞内复制和表达的运载体。普通分为原核和真核系统基因载体。要有具备在宿主中进展复制的信号，适当的单一酶切点和挑选标志。常用的有RV，AV，AAV和HSV等。2022-3-3014n重组DNA 的构建：将目的基因DNA分子用 DNA 衔接酶插入载体中，构成新的杂合DNA 分子，重组DNA技术或重组载体或基因构建gene construction