倍药物信息氨氯地平篇模块七

1、倍信息Pa1ge 1氨氯地平药代药动特点钙拮抗剂的分代类别第一代第二代第三代新活性成分或新剂型新活性成分(特异性)二氢吡啶类(动脉 心脏)氨氯地平拉西地平硝苯地平地平硝苯地平SR/GITS非洛地平ER地平SR地平地平美尼地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类(动脉 = 心脏)地尔硫卓地尔硫卓SRSR苯烷基胺(动脉 24h） 无需缓释或控释制剂，产生更为一致的临床效应 起效和缓，交感反射活性极低，作用平稳参考文献：Toyo-oka T,Nayler WG,1996.氨氯地平的药代动力学血浆半衰期（小时）生物利用度（%）血药浓度达峰时间（小时）6-120.52635-50272-364-8

2、034-4334-4334-43氨氯地平硝苯地平 - 普通片- 缓释片- 控释片2.5-511-1620非洛地平缓释片参考文献: Mims Annual 1994.资料:Kaiser G. 1990,Ulm Eh, 1982, Salveth A, 1990作用机制本品抗高血压作用的机制是直接松弛肌。平滑适应症1. 高血压。可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物合用。2. 慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。可单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛合用。用法与用量治疗高血压的初始剂量为5mg一次，最大剂量为10mg一次。 虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg压一次；此剂量也可为原使

3、用其它抗高血治疗需加用本品治疗的剂量。 剂量调整应根据患者反应进行。一般的剂量调7-14天后开始进行。整治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，一次 老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗 大多数人的有效剂量为10mg/日不良反应 水肿 面部 疲劳 眩晕，头痛 腹痛，恶心 心悸 嗜睡氨氯地平的作用特点强效降压24小时持久降压L型受体和N型受体光学异构体安全性络活喜降压效果显著优于非洛地平缓释片络活喜5-10mg非洛地平缓释片5-20mg0N=57N=61-2-4-6P0.001-8-10-12-11.6mmHg-14-16-16.3mmHg-18Hegholm A. J Hum Hyperte

4、ns. 1995; 9(8):611-6.两组24小时动态收缩压下降值起效和缓使氨氯地平副作用发生率显著低于非洛地平缓释片氨氯地平(N=61)* P50%不同长效CCB的T/P比值源自美国FDA批准的说明书(非宣传资料)24小时T/P558725594691氨氯地平5mg（起始剂量）非洛地平缓释片5mg（起始剂量） 硝苯地平控释片60mg（加倍剂量）氨氯地平对所有均显T/P值（%）T/P值50%的（%）示了一致的平稳降压作用苯磺酸氨氯地平（5mg）硝苯地平控释片（60mg）668810072Meredth P A J.1993 Zancheth A, 1994络活喜有效优于其他CCB清晨血压升

5、高速度,* P0.05治疗前治疗后1098765432*络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片患者随机接受硝苯地平控释片60mg QD (N=20),络活喜10mg QD (N=20) ,非洛地平缓释片10mg QD (N=15)治疗C. Macchiarulo. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.清晨收缩压上升速度mmHg/h氨氯地平：作用于L通道和N通道电压依赖性钙通道的类型与特点类型组织分布激活电压介导功能阻滞剂P/Q型某些中枢N元中高递质芋螺毒素T-型各种可兴奋细胞低窦房结、RAS脉搏地尔Ni2+R-型神经细胞中待定L-型各种可兴奋细胞高兴奋-收

6、缩偶联DHPN-型神经细胞高递质氨氯地平非洛地平缓释片引起反射感神经兴奋非洛地平缓释片显著增加心率76757473727170696867P0.05安慰剂组非洛地平缓释片治疗8周后性高血压患者接受非洛地平缓释片10mg/日治疗8周后, 与治疗前比较心率的变化(n=14)Guido Grassi. Hypertension. 2003;41:558-562.心率(/min)氨氯地平同时作用于N-型Ca2+通道，不增加心率氨氯地平和硝苯地平控释片治疗6心率的变化1.510.50-0.5-1-1.5-2-2.5升高1.6次/分P0.05硝苯地平控释片(n=15)降低2次/分P0.05氨氯地平Clin

7、ical and (Exnpe=rim1e5nta)l Hypertension 2003;25:525-535(次/分)率治较疗基线的改变氨氯地平是FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB“High resting HR, above 60 beats/min, is an independent predictor for all cause and CV disease mortality”1静息心率过快是心的和因素Fox K. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布& CCB作用的通道亚型N-型Ca 2+通道：同时分布于出/

8、入球小动脉阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压L-型Ca 2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压硝苯地平仅作用于L-型通道氨氯地平同时作用于L,N,-型通道Koichi Hayashi,.Circulation Research.2007;100:342-353.抑制N-型Ca2+通道的临床:小结:肾脏l 同时扩张入球/出球小动脉，降低肾小球压:心l 防止二氢吡啶类CCB引起的感受性反射-无反射性增加心率Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802氨氯地平：光学异构体问题Chiralit

9、y广泛存在手性在自然界中:优势对映体异构体作用的靶点对配体(stereoselectivity)具有立体选择性 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。Eutomer = 优势对映体Distomer = 劣势对映体手性不同对映体的生物活性OONOONNHHNOOOOOOllH2H NH NN HN HHOOH抗结核致盲(S, S) 乙胺丁醇 (R, R)HOOHNHNH2SHHSHO2C诱突变CO2抗关节炎(S) 青霉胺 (R)CC致幻麻醉(S)(R)HNNH致畸(S) 反应停 (R)等效降压剂量(L)-氨氯地平2.5mg(R+S

10、)-氨氯地平5.0 mg= (R)-氨氯地平对(L)-氨氯地平的降压作用无拮抗 氨氯地平二种光学异构体的药效差异R-氨氯地平：AT相关受体的优势异构体,降压作用弱(仅为S异构体1/1000)但可促内皮NOS-氨氯地平：L-钙通道优势异构体,但无促释NO作用降压作用强，Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002结论:氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用氨氯地平独特的抗动脉粥样硬化的作用 抗氧化作用平滑肌细胞膜的重构 抑制平滑肌细胞增殖和迁移 在细胞因子处理后抑制内皮细胞凋亡 促进内皮一氧化氮的和 调节表达氨

11、氯地平：无已知之间相互作用基于3个CCB美国说明书的相互作用氨氯地平安全性更好络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片西咪替丁酮康唑 伊唑红霉素比妥西平有 迄今无地高辛相 相互作用糖互西咪替丁作酮康唑用伊唑的氟康唑比妥药西平物氨氯地平的安全性氨氯地平用于肾病患者不需调整剂量或监测肾功能参考文献：Manufacturers Data Sheets And Summaries Of Product Characteristics氨氯地平ACE抑制剂依那、卡托，治疗前或治疗中无须监测肾功能肾功能损害时不需要减量加重肾功能损害在肾损害时升高血钾不受透析影响水肿和头痛是氨氯地平最常见的不良反应参考文献：Dat

12、a on file可能与氨氯地平有关的副作用年轻（65岁）N=1507老年（75岁）N=349水 肿4.9%6.2%6.6%头 痛4.3%4.2%4.9%潮 红2.0%3.4%2.6%头 晕2.1%2.7%2.6%心 悸0.9%1.0%1.4%小结：氨氯地平的治疗学优势第三代的钙拮抗剂，降压幅度大，达标率高半衰期3550小时，降压平稳持久起效和缓，头痛，面部，头晕等副作用少症少，FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB迄今无相互作用抗动脉粥样硬化作用强氨氯地平临床研究络活喜循证证据充分，高度一致ASCOT：以络活喜为基础的新型降压用药方案显著优于以阻滞IDNT：络活喜明显降低2型糖尿病肾病患者心肌

13、梗死的发生率剂为基础的传统降压联合用药方案CAPE：络活喜显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作， 作用可维持24小时以上PREVENT：络活喜显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心2005TOMHS：络活喜显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性4200320026VALUE：络活喜降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：络活喜对稳定CAD的患者能ALLHAT：络活喜在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心获益；络活喜PRAISE：络活喜能安全用于伴重度心衰的高血压患者安全性得到最可靠的证实络活喜（苯磺

14、酸络活喜） 问世进一步显著减少心，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展CAMELOT研究NORMALISE(CAMELOT的亚组)研究介绍CAMELOT研究方案前瞻、随机、双盲、多中心研究氨氯地平(苯磺酸氨氯地平)5-10 mg1991例患者临床(发病率和1991例患者10-20 mg依那血压到正常率)/ 斑块进展安慰剂100个研究中心24QCAPTCA=经皮冠状动脉腔内成形术.Nissen, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.主要终点: 因冠心病，心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死，脑卒中，短暂脑缺血发作，冠状动脉旁路移植术（CABG），血运重建术，因不稳定心绞痛住院，需住院治疗的充血 性心力衰竭PTCA或造影证实CAD患者研究设计的3大特点不仅有安慰剂对照，而且有阳性结果更具有临床意义(ACEI)对照，第一次观察CCB对血压正常的，且已经接受强化治疗的冠心病的疗效第一次用 IVUS方法观察抗高血压样硬化的作用对动脉粥CAMELOT：血压结果PlaceboEnalaprilNorvasc (amlodipine besylate)13213012812612412212080总体血压下降均值- 4.8/2.5mm氨氯地平组Hg- 4.9 /