免疫学特异性免疫应答的特点及其机制

1、免疫学特异性免疫应答的特点及其机制* * 免疫应答的特异性免疫应答的特异性 n* * 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容免疫应答特异性的本质免疫应答特异性的本质： 一种一种TCR或或 BCR(Ig)仅能特异性识别一仅能特异性识别一种抗原表位种抗原表位. 因此因此TCR或或 BCR(Ig)多样性是保证机多样性是保证机体对多种多样抗原产生特异性应答的分子体对多种多样抗原产生特异性应答的分子基础。基础。* * 免疫应答的特异性免疫应答的特异性 n* * 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容免疫应答的

2、记忆性免疫应答的记忆性 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。 生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。，是预防接种的免疫学基础。免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性记忆性记忆性T细胞（细胞（memory T cell,Tm）：来源于少量激活的）：来源于少量激活的T细细胞，与初始胞，与初始T

3、细胞相比，其膜分子细胞相比，其膜分子CD45表达不同，前者表达不同，前者CD45RA+、CD45RO-对相同的抗原刺激更敏感、对共刺激信号的依赖性低、分泌对相同的抗原刺激更敏感、对共刺激信号的依赖性低、分泌更多的细胞因子更多的细胞因子B记忆细胞特征记忆细胞特征nBmBm再次受到抗原刺激，其数量增长为再次受到抗原刺激，其数量增长为BnBn的的1010 100100倍；倍； n产生抗体的量及其亲和力增高；产生抗体的量及其亲和力增高； n抗体类型转换，抗体类型转换，BmBm表达膜表达膜IgGIgG、IgAIgA、IgE; IgE; n抗原递呈能力增强：抗原递呈能力增强： BmBm表达表达MHCIIM

4、HCII类分子较类分子较BnBn高，高，BCRBCR亲和力亲和力 ；* * 免疫应答的特异性免疫应答的特异性 n* * 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 n* * 免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性 n* * 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件 n* * 免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制 n* *免疫耐受的临床应用免疫耐受的临床应用免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性免免 疫疫 耐耐 受受 (Immune tolerance) 指在一定条件下，机体免疫系统接触指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱某种抗原后所产

5、生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。应答或无应答状态。 * * 免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗 原均呈无应答或低应答。原均呈无应答或低应答。免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞特异性免疫细胞被排除或不能被被排除或不能被活化活化免疫细胞发育缺损免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍或增殖分化障碍诱生原因诱生原因免疫系统未成熟、免疫系统未成熟、免疫力减弱，抗免疫力减弱，抗原性状改变原性状改变先天免疫缺损，应先天免疫缺损，应用用X射线、免疫抑射线、免疫抑制药物，抗淋巴细制药物，抗淋巴细胞抗体等胞抗体等特异性特异性针对特异性抗原针对特异性抗原 无

6、无免疫耐受于免疫抑制的区别免疫耐受于免疫抑制的区别免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反应免疫反应 +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正应答免疫正应答免疫负应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答免疫正应答 免疫耐受免疫耐受 n抗原刺激抗原刺激n潜伏期潜伏期n抗原特异性抗原特异性n免疫记忆免疫记忆n免疫反应免疫反应n效效 应应n 需要需要 需要需要 有有 有有+ + +强强 无或弱无或弱排斥异己排斥异己 保护自身保护自身* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件n* * 免

7、疫耐受形成机制免疫耐受形成机制 n* *免疫耐受的临床应用免疫耐受的临床应用免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性（一）抗原方面 1. 抗原的性质抗原的性质n耐受原：小分子、可溶性、单体、耐受原：小分子、可溶性、单体、 n免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 与机体遗传背景相近的抗原易诱导耐受与机体遗传背景相近的抗原易诱导耐受n2. 抗原剂量抗原剂量抗原因素与免疫耐受抗原剂量抗原剂量 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受（一）抗原方面 3. 抗原免疫途径抗原免疫途径n 静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌

8、肉注射肌肉注射 口服抗原易致局部粘膜免疫，口服抗原易致局部粘膜免疫， 但可诱导机体免疫耐受。但可诱导机体免疫耐受。n4. 其他因素其他因素n 是否用佐剂等是否用佐剂等（二）机体方面 * * 免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄） n 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期n* * 动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传） n 大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类 n* * 机体生理状态机体生理状态 n 用用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。不成熟状态，有利于诱

9、导免疫耐受。* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件 n* * 免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制n* *免疫耐受的临床应用免疫耐受的临床应用免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性 * * 中枢性免疫耐受中枢性免疫耐受n 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T T、B B细细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。的免疫耐受。 n* * 外周性免疫耐受外周性免疫耐受n 成熟的成熟的T T、B B细胞在外周淋巴器官接细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制自身免

10、疫耐受的机制 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被除或被“禁闭禁闭”，机体将该抗原视为，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）中枢免疫耐受中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）克隆清除机制（阴性选择） n 自身反应性自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其中，其TCR及及BCR分别与微环境基质细胞表面分别与微环境基质细胞

11、表面表达的自身抗原肽表达的自身抗原肽-MHC分子分子/自身抗原肽呈高亲自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。除。 自身反应性自身反应性T及及B细胞逃避中枢耐受的原因细胞逃避中枢耐受的原因n * * 胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原的组织特异性抗原 针对自身组织特异性抗原的针对自身组织特异性抗原的T/BT/B细胞细胞克隆未被消除克隆未被消除 进入外周进入外周外周免疫耐受机制外周免疫耐受机制克隆忽视克隆忽视 克隆失能克隆失能Ts细胞激活细胞激活免疫隔离免疫隔离*自身反应性淋巴细

12、胞克隆忽视自身反应性淋巴细胞克隆忽视 绝大多数组织特异性抗原浓度太低，绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的不足以活化相应的T及及B细胞细胞* *自身反应性淋巴细胞克隆失能自身反应性淋巴细胞克隆失能 如抗原浓度适宜，自身反应性如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组细胞与组织细胞织细胞MHC-I自身自身Ag复合物接触，产复合物接触，产生第一信号，生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（信号，导致克隆无能状态（clonal anergy)凋亡凋亡克隆消除克隆消除T cell anergy抑制性抑制性T细胞介导的免疫耐受细胞

13、介导的免疫耐受 体内可能存在一种反馈调节，自身反应体内可能存在一种反馈调节，自身反应性性T细胞一旦被激活立即被抑制。细胞一旦被激活立即被抑制。 Ts细胞激活细胞激活 释放抑制性细胞因子释放抑制性细胞因子 关闭相关细胞的信号转导通路关闭相关细胞的信号转导通路T cell mediated suppression 免疫抑制细胞的作用免疫抑制细胞的作用耐受小鼠耐受小鼠正常小鼠正常小鼠LC LCLC清除清除T T细胞细胞耐受转移耐受转移耐受不能转移耐受不能转移 免疫隔离免疫隔离 * * 现象现象 免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎盘等免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎盘等）的组织抗原在生理条件下不致引

14、发免疫应答）的组织抗原在生理条件下不致引发免疫应答，在该部位进行同种异体组织或器官移植一般，在该部位进行同种异体组织或器官移植一般不发生排斥反应。不发生排斥反应。 * * 机制机制 解剖屏障；解剖屏障； 局部产生抑制性细胞因子。局部产生抑制性细胞因子。免疫耐受的生物学意义免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。，从而维持自身环境的稳定。免疫耐受的研究不论在理论还是临床实践中均免

15、疫耐受的研究不论在理论还是临床实践中均有重要意义。有重要意义。免免 疫疫 耐耐 受受超敏反应超敏反应自身免疫自身免疫病病移植排斥移植排斥反应反应某些感染某些感染免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义肿肿 瘤瘤* * 免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性n* * 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件 n* * 免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制n* *免疫耐受的临床应用免疫耐受的临床应用免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性终止免疫耐受及其意义终止免疫耐受及其意义 1. 1. 机制机制 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。1注射化学结构改变的耐受原