现行版托吡酯胶囊说明书版

1、核准日期：2007 年 02 月 20 日修改日期：2008 年 03 月 19 日2009 年 02 月 11 日2009 年 05 月 22 日2011 年 02 月 01 日2011 年 05 月 24 日2011 年 12 月 12 日2013 年 10 月 09 日2014 年 01 月 07 日托吡酯胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】通用名称：托吡酯胶囊商品名称：妥泰英文名称：Topiramate capsules汉语拼音：Tuobizhi Jiaonang【成份】活性成份：托吡酯化学名称： 2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-b-D-吡喃果糖氨基磺

2、酸酯化学结构式：式：C12H21NO8S量：339.36【性状】本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。【适应症】CCDS Feb 20131/37本品用于成人及 216 岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。【规格】15mg，25mg【用法用量】对儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。散粒胶囊的用法胶囊用于不能吞服片剂的患者，如儿童和老年人。托吡酯胶囊可以整个吞服，也可以地打开胶囊将全部内容物撒在少量的（茶匙）软性上服用。药与混合后应立即吞服，不应放置再用。应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有

3、极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和西平可能需要调整本品剂量。进食与否皆可服用本品。加用治疗成人（17 岁及以上）第一每晚以 2550 mg 的剂量开始治疗。（已有使用较低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究。）然后每间隔 1 或 22550mg（至 100mg）/日，并分 2 次给药。剂量的调整应根据临床效果进行。某些患者可在一日一次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg 是有效的，而且是研究过的最低剂量。因此，考虑其为最低有效剂量，常用日剂量为 200400mg（ 分两次给药）。个别患者曾接受剂量为1600mg/日的治疗。上述推荐的剂

4、量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者。216 岁儿童患者作为加用治疗，推荐本品日总量为 59mg/kg/日，分 2 次服用。剂量调整第 125mg 开始（或更少，根据剂量范围 13mg/kg/日）。然后每间隔 1 或 213mg/kg/日（分 2 次给药）直到达到最佳的临床反应。剂量调整应根据临床结果进行指导。曾有研究显示，日剂量至 30mg/kg/日，患者也可耐受。特殊人群肾功能受损患者中重度肾功能受损患者可能需要降低剂量。推荐起始剂量和维持剂量为常用剂量的一半。进行血液透析的患者CCDS Feb 20132/37由吡酯可从血浆中液透析清除，因此，在进行血液透析时，给予约为日剂量的一

5、半的补充剂量。补充剂量应分为 2 次在透析开始时和结束时给予。补充剂量可能因所使用的透析仪器的不同而异。肝功能受损的患者肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。【不良反应】临床试验数据利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括 20 项双盲试验中的4111 例患者（其中 3182 例托吡酯 和 929 例安慰剂）和 34 项开放试验中的 2847 例患者的临床试验数据，上述患者因性全身强直-阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut 综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。多数不良反应为轻中度。双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试

6、验-成年患者表 1 列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验 中，在推荐剂量范围内（200400mg/日），发生率5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、烦躁不安、体重下降、智力迟钝、感觉异常、复视、协调、恶心、眼球震颤、昏睡、厌食症、发音、视力模糊、食欲下降、记忆和腹泻。CCDS Feb 20133/37表 1:在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应CCDS Feb 20134/37系统/分类不良反应托吡酯

7、200400 mg/日(N=354)%托吡酯6001000 mg/日(N=437)%安慰剂(N=382)%代谢和营养厌食症5.46.21.8食欲下降5.18.73.7性智力迟钝8.219.53.1表达性语言4.59.41.6意识模糊状态3.15.00.8抑郁症3.111.73.4失眠3.16.44.52.83.21.8激动1.72.31.3愤怒1.72.10.5焦虑1.76.62.9定向力1.73.21.0情绪变化1.74.61.0神经系统嗜睡17.817.48.4头晕16.434.113.6感觉异常8.217.23.7协调7.111.44.2眼球震颤6.211.76.8昏睡5.68.02.1

8、发音5.46.21.0记忆5.110.81.8注意力4.511.91.8震颤4.09.45.0健忘症3.45.31.0平衡3.43.92.4感觉减退3.15.91.0意向震颤3.14.82.9味觉1.44.30.8精神损害1.45.01.3言语1.12.70.5眼部复视7.312.15.0视力模糊5.48.92.4视觉2.01.40.3胃肠道恶心6.815.18.4腹泻5.114.05.2上腹痛3.73.92.1便秘3.73.21.8胃部不适3.13.21.3消化不良2.33.02.1口干1.73.70.3表 1:在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告

9、的不良反应双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者表 2 列出了在加用治疗儿童癫痫患者(216 岁)的双盲、安慰剂对照试验中，大于 2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量范围内（59mg/kg/日），发生率5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力、体重下降、皮疹、行为异常、厌食症、平衡、便秘。CCDS Feb 20135/37系统/分类不良反应托吡酯200400 mg/日(N=354)%托吡酯6001000 mg/日(N=437)%安慰剂(N=382)%腹痛1.12.70.8骨骼肌及结缔组织肌痛2.02.51.3肌肉痉挛

10、1.72.10.8胸部骨骼肌痛1.11.80.3全身及给药部位疲乏13.030.711.8易怒9.314.63.7虚弱3.43.01.8步态1.42.51.3研究体重下降9.011.94.2成人癫痫患者加用治疗的推荐剂量为 200400mg/日。表 2：在双盲、安慰剂对照儿童癫痫患者的加用治疗试验中，大于 2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-成年患者表 3 列出了在单药治疗成年癫痫患者的双盲、对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量 400mg/日时，发生率5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲

11、乏、厌食症、抑郁、记忆、焦虑、腹泻、虚弱、 味觉、感觉迟钝。CCDS Feb 20136/37系统/分类不良反应托吡酯(N=104)%安慰剂(N=102)%代谢和营养食欲下降19.212.7厌食症5.81.0性8.76.9行为异常5.83.9意识模糊状态2.92.0情绪变化2.92.0神经系统嗜睡15.46.9昏睡13.58.8注意力10.62.0平衡紊乱5.82.0头晕4.82.9记忆3.81.0呼吸系统、胸、膈鼻4.81.0胃肠疾病便秘5.84.9皮肤及皮下组织皮疹6.75.9全身及给药部位疲乏16.34.9易怒11.58.8步态4.82.0研究体重下降9.61.0儿童（216 岁）癫痫患

12、者加用治疗的推荐剂量为 59 mg/kg/日。表 3：在双盲、对照成人癫痫患者的单药治疗试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应CCDS Feb 20137/37系统/分类不良反应托吡酯50mg/日(N=257)%托吡酯400mg/日(N=153)%血液和淋巴系统贫血0.82.0代谢和营养厌食症3.512.4食欲下降2.32.6性抑郁症4.38.5焦虑3.96.5智力迟钝2.34.6表达性语言3.54.6情绪低落0.82.6情绪变化0.42.0心境不稳1.62.0神经系统感觉异常18.740.5记忆1.27.2味觉2.35.9感觉减退4.35.2平衡紊乱1.63.3发音1.62.6认

13、知0.42.0昏睡1.22.0精神损害0.82.0精神运动技能损伤02.001.3视野缺损0.41.3眼部干眼症01.3耳部及迷路耳痛01.3耳鸣1.61.3呼吸系统、胸、膈呼吸1.22.0鼻溢01.3胃肠道腹泻5.46.5口腔感觉异常1.23.3口干0.42.6胃炎0.82.6腹痛1.22.0胃食道反流症0.42.0牙龈01.3皮肤及皮下组织皮疹0.43.91.63.3表 3：在双盲、对照成人癫痫患者的单药治疗试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者表 4 列出了在单药治疗儿童癫痫患者（1016 岁）的双盲、对照试验中，2%的托吡酯治疗患

14、者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量 400mg/日时，发生率5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力、发热、。CCDS Feb 20138/37系统/分类不良反应托吡酯50mg/日(N=257)%托吡酯400mg/日(N=153)%瘙痒0.43.3面部感觉减退0.42.0全身瘙痒01.3骨骼肌和结缔组织肌肉痉挛2.73.3关节痛1.92.0肌肉0.41.3肾脏和泌尿系统肾02.6排尿0.82.0尿频0.82.0生殖系统和乳腺功能0.81.3全身及给药部位疲乏15.214.4虚弱3.55.9易怒3.13.3研究体重下降7.017.0成人癫痫患者单药治疗的

15、推荐剂量为 400mg/日。表 4：在双盲、对照儿童癫痫患者的单药治疗试验中，不少于 2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应双盲、安慰剂对照的数据，偏头痛预防性试验-成年患者表 5 列出了在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量 100mg/日时，发生率5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力、焦虑、嗜睡和表达性语言。CCDS Feb 20139/37系统/分类不良反应托吡酯50mg/日(N=77)%托吡酯400mg/日(N=63)%

16、代谢和营养食欲下降1.34.8性智力迟钝04.8情绪变化1.34.8抑郁03.2神经系统疾病感觉异常3.915.9注意力3.97.9耳部及迷路眩晕03.2呼吸系统、胸、膈鼻03.2胃肠道腹泻3.99.5呕吐3.94.8皮肤及皮下组织疾病06.3全身及给药部位发热06.3虚弱04.8检查体重下降7.820.6环境学习03.210 岁以上儿童癫痫患者单药治疗的推荐剂量为 400mg/日。表 5：在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应CCDS Feb 201310/37系统/分类不良反应托吡酯50mg/日(N=227)%托吡酯100mg/日(N

17、=374)%托吡酯200mg/日(N=501)%安慰剂(N=436)%代谢和营养厌食症3.57.57.23.0食欲下降5.77.06.83.0性失眠4.87.05.63.9焦虑4.05.35.01.8表达性语言6.65.15.21.4抑郁症3.54.87.44.1情绪低落0.42.92.00.9意识模糊状态0.41.62.01.1心境不稳1.81.31.00.2情感不稳0.41.10.20.2智力迟钝1.81.13.41.4神经系统感觉异常35.750.048.55.0味觉15.48.012.60.9感觉减退5.36.77.41.4注意力2.66.49.22.3嗜睡6.25.16.83.0记忆

18、4.04.56.21.6失忆3.52.95.20.5震颤1.31.92.41.4平衡紊乱0.41.30.40精神损害0.41.11.80.9眼部视力模糊4.02.44.42.5耳部及迷路耳鸣0.41.31.60.7呼吸系统、胸、膈呼吸1.32.71.61.4鼻0.41.10.60.5胃肠道恶心9.313.614.68.3腹泻9.311.210.04.4口干1.83.25.02.5口腔感觉异常1.32.91.60.5便秘1.82.11.81.4腹胀01.30.20.2胃部不适2.21.31.00.2胃食道反流症0.41.11.20.5骨骼肌和结缔组织肌肉颤搐1.81.31.80.7一般疾病和用药

19、地点状态疲乏15.015.219.211.2虚弱0.92.12.60.5表 5：在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应其他临床试验数据表 6 列出了在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表 6：在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应CCDS Feb 201311/37血液及淋巴系统白细胞减少、淋巴结病、血小板

20、减少免疫系统过敏症代谢和营养高氯性酸、低钾血、食欲增加、代酸、烦渴性行为异常、 、冷漠、哭泣、注意力分散、性唤起 、口吃、晨间早醒、情绪高涨、情绪欣快、情感贫乏、幻觉、幻听、幻视、轻症躁狂、初期失眠症、自发性语 言缺乏、 下降、倦怠、 缺乏、躁狂症、中期失眠症、性乐 感觉减退、惊恐发作、惊恐 、恐惧、妄想症、持续动作、阅读 、不安、睡眠 、 观念、企图、易哭、思维异常神经系统味觉丧失、暂时性肌麻痹、嗅觉、失语症、运动不能症、先兆症状、灼热感、小脑 综合征、昼夜节律睡眠、笨拙、复杂部分发作、惊厥、意识水平下降、性头 晕、流涎、感觉迟钝、书写、运动、言语、肌张力、特发性震颤、蚁走感、癫痫大发作、感

21、觉过敏、睡眠过度、味觉减退、运动功能减退、嗅觉减退、外周 神经病变、嗅觉倒错、睡眠质量差、昏厥前期、重复言语、感觉、感觉丧失、麻 痹、晕厥、对刺激反应迟钝眼部调节紊乱、视觉深度知觉改变、弱视、眼睑痉挛、短暂性失明、单眼失明、青光眼、流 泪增加、瞳孔散大、夜盲症、闪光感、老花眼、闪光暗点、盲点、视力下降耳部及迷路耳聋、感觉神经性耳聋、单耳聋、耳部不适、听觉受损心脏心动过缓、心动过缓、心悸面红、热、性低血压、氏现象呼吸系统、胸、膈、劳累性呼吸、鼻充血、鼻窦过多胃肠道腹部不适、下腹痛、腹部压痛、口臭、上腹部不适、胃胀气、舌痛、口腔感觉减退、口系统/分类不良反应托吡酯50mg/日(N=227)%托吡酯

22、100mg/日(N=374)%托吡酯200mg/日(N=501)%安慰剂(N=436)%易怒3.11.92.40.9口渴1.31.61.00.5研究体重下降5.39.110.81.4偏头痛预防性治疗的推荐剂量为 100mg/日。表 6：在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应表 7 列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 2%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表 7：在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰

23、剂对照试验中，小于 2%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应CCDS Feb 201312/37血液及淋巴系统嗜酸细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、血小板减少免疫系统过敏症代谢和营养高氯性酸、低钾血、食欲增加性愤怒、冷漠、哭泣、注意力分散、表达性语言、初期失眠症、失眠、中期失眠症、心境不稳、持续言语、睡眠、观念、企图神经系统昼夜节律睡眠、惊厥、味觉、癫痫大发作、感觉减退、精神损害、眼球震颤、嗅觉倒错、睡眠质量差、精神活动亢奋、精神运动技能受损、晕厥、震颤眼部复视、流泪增加、视力模糊耳部及迷路耳痛心脏心悸、心动过缓性低血压呼吸系统、胸、

24、膈鼻充血、鼻窦过多、鼻溢胃肠道腹部不适、腹痛、口干、胀气、胃炎、胃食道返流性疾病、牙龈、舌痛、胰腺炎、口腔感觉异常、胃部不适骨骼肌和结缔组织关节痛、骨骼肌强直、肌痛腔痛、胰腺炎、唾液过多皮肤及皮下组织无汗症、过敏性皮炎、红斑、斑疹、皮肤变色、皮肤气味异常、面肿、荨麻疹、局部荨 麻疹骨骼肌和结缔组织侧腹疼痛、肌肉疲乏、肌无力、骨骼肌强直肾脏和泌尿系统输尿管、尿、血尿、尿失禁、排尿紧迫感、肾绞痛、肾痛、遗尿生殖系统和乳腺性功能全身钙质沉着、面部浮肿、感觉异常、酒醉感、紧张不安感、不适、四肢厥冷、呆滞研究血液中重碳酸盐减少、尿结晶、踵趾步态测试异常、白细胞计数减少表 7：在托吡酯治疗儿童患者的双盲、

25、安慰剂对照试验中，小于 2%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应上市后不良报告上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良类如下：很常见1/10常见 1/100 且1/10 少见 1/1000 且1/100罕见 1/10000 且1/1000非常罕见1/10000，包括个别病例。列于表8 。 不良反应按频率分依据自发报告频率，以下不良反应按发生率分类列于下表。CCDS Feb 201313/37肾脏和泌尿系统尿失禁、排尿紧迫感、尿频全身感觉异常、高热、不适、呆滞表 8：依据自发报告频率，托吡酯上市后的不良反应按发生率分类【】已知对本品过敏者

26、禁用。【注意事项】1.急性近视和继发性闭角型青光眼接受托吡酯的患者中曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔放大可能存在或者不存在。这一综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生吡酯疗法开始后一以内。性窄角型青光眼在 40 岁以下时罕见，与其相比，托吡酯相关的继发性闭角型青光眼曾在儿童及报告。依据主治医生的，逆转症状的主要疗法是尽快停用托吡酯。和托吡酯停用措施一同采取的其它措施可能也有帮助。CCDS Feb 201314/37非常罕见鼻

27、咽炎血液和淋巴系统非常罕见中性粒细胞减少症免疫系统非常罕见过敏性水肿非常罕见结膜水肿性非常罕见绝望感眼部非常罕见眼部感觉异常非常罕见闭角型青光眼非常罕见眼球运动非常罕见眼睑浮肿非常罕见黄斑病变非常罕见近视呼吸道，胸腔和纵膈疾病非常罕见咳嗽皮肤及皮下组织非常罕见多形性红斑非常罕见眼眶周围水肿非常罕见史-约综合征非常罕见性表皮坏死溶解骨骼肌和结缔组织非常罕见关节肿胀非常罕见肢不适肾脏和泌尿系统非常罕见肾小管性酸全身及给药部位非常罕见全身水肿非常罕见流行冒样疾病研究非常罕见体重增加任何所致眼内压升高，如果没有治疗，都可以导致严重后遗症，包括性视力丧失。2.症和体温过高症（出汗减少）很少导致住院治疗，

28、曾经被报告和托吡酯使用相关。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。有些病例是在于高温环境以后被报告的。大多数报告见于儿童患者。对于使用托吡酯治疗的患者，尤其是儿童患者应该予以密切监测，看是否存在出汗减少和体温升高的证据，尤其是在炎热天气中。当托吡酯和其它可诱发患者产生热相关疾病的同时开具处方时应谨慎使用；这些包括，但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的。3.代酸高氯血症、非阴离子间隙型代酸（即在没有呼吸性碱的条件下血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代酸是由托吡酯抑制碳酸酐酶导致肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在关吡酯应用的安慰剂对照临床试验和上市后监测阶段中观察到了这

29、种电解质失衡。一般情，托吡酯诱发的代酸发生于治疗早期，尽管病例可能会在治疗中任何时间发生。碳酸氢盐降低量通常为轻度至中度（在成人中在剂量为 400mg 时和在儿童患者中在大约 6mg/kg/天时的平均降低量为 4mEq/L）；在罕见情，患者可以经历严重降低，数值低于 10mEq/L 以下。诱发患者发生酸的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）可能会和托吡酯的降低碳酸氢盐的作用叠加。在关于成人的癫痫辅助疗法的对照临床试验中，400mg/天组的治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐（两次连续访视或者末次访视时浓度20mEq/L）降低的发生率为 32%，安慰剂组为

30、 1%。曾经在低至 50mg/天剂量下观察到了代酸。在关于成人癫痫单药疗法的对照临床试验中，50mg/天组的治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐降低的发生率为 32%， 400mg/ 天组为 25%。在辅助疗法试验中， 血清碳酸氢盐明显异常降低（ 即绝对值17mEq/L 和比治疗前降低5mEq/L）的发生率在 400mg/天组中为 3%，在安慰剂组中 0%， 在单药疗法试验中，在 50mg/天组中为 1%，在 400mg/天组中为 7%。没有在大于 400mg/天的剂量下系统评价过血清碳酸氢盐的浓度。在儿童患者（2 至 16 岁）中，Lennox-Gastaut 综合征或者难治性部分发作的辅助疗法的

31、安慰剂对照试验中，治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在托吡酯组（大约为 6mg/kg/天）为 67%，在安慰剂组为 10%。在这些试验中，血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值17mEq/L 和比治疗前降低5mEq/L）的发生率在托吡酯组中为 11%，在安慰剂组中 0%。中度严重代病例曾经在 5 月龄的患者中被报告，尤其是在大于酸CCDS Feb 201315/375mg/kg/天的剂量时。尽管没有被批准用以治疗 2 岁以下的部分发作患者，一项对照试验检验了这一群体，研究显示，托吡酯所产生的代酸的程度明显大于在较大儿童和成人对照试验中所观察到的程度。碳酸氢盐的治疗组（25mg/kg/天的托

32、吡酯-安慰剂组）间平均差异为-5.9mEq/L。代酸（被定义为血清碳酸氢盐20mEq/L）的发生率在安慰剂组中为0%，在 5mg/kg/天组中为 30%，在 15mg/kg/天组中为 50%，在 25mg/kg/天组中为 45%。较基线相比有明显异常改变（即比基线20mEq/L 降低17mEq/L 和5mEq/L）的发生率在安慰剂组中为 0%，在 5mg/kg/天组中为 4%，在 15mg/kg/天组中为 5%，在 25mg/kg/天组中为 5%。在关于儿童患者（6 至 15 岁）的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在 50mg/天组中为 9%，在 400

33、mg/天组中为 25%。在这些试验中，血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值17mEq/L 和比治疗前降低5mEq/L）的发生率在 50mg/天组中为 1%，在 400mg/天组中为 6%。在关于成人患者（16 岁）的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在 50mg/天组中为 14%，在 400mg/天组中为 25%。在这些试验中，血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值17mEq/L 和比治疗前降低5mEq/L）的发生率在 50mg/天组中为 1%，在 400mg/天组中为 6%。在关于成人的偏头痛预防性治疗的安慰剂对照试验中，治疗中出现的持续性血清碳酸氢盐降低的发

34、生率在 200mg/天组中为 44%，在 100mg/天组中为 39%，50mg/天组中为23%，在安慰剂组中为 7%。在这些试验中，血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值17mEq/L 和比治疗前降低5mEq/L）的发生率在 200mg/天组中为 11%，在 100mg/天组中为 9%，50mg/天组中为 2%，在安慰剂组中为1%。急性或者慢性代酸的一些表现可能包括通气过度、非特异性症状例如疲倦和厌食，或者更严重的后遗症，包括心律失常或木僵。慢性、治疗的代酸可能会升高肾或肾钙质沉着症的，并且还可能导致骨软化（在儿童患者中被指为佝偻病）和/或骨质疏松症，伴骨折升高。儿童患者的代酸可能还会导致生长速

35、度降低。生长速度降低最终可能会降低最大身高。托吡酯对生长和骨相关后遗症的影响尚没有在长期、安慰剂对照试验中进行系统研究。难治性部分发作癫痫的婴儿/幼儿的长期开放治疗显示，和及匹配的标准数据相比，治疗一年后，患者的体长、体重和头围的 Z 评分比基线降低，尽管这些癫痫患者生长速率可能和正常婴儿不同。体长和体重的 Z 评分的降低和酸的严重度有关。托吡酯疗法可导致代酸，妊娠中使用可能会导致对产生不良影响，并且还可能因为托吡酯转移至而导致新生儿产生代CCDS Feb 201316/37酸。建议在基线和托吡酯治疗期间定期测定血清碳酸氢盐。如果代酸发生并持续存在，应该考虑降低剂量或者停止使用托吡酯（采用剂量

36、递减方法）。如果已经决定让患者在存在持续性酸的情继续使用托吡酯，则应该考虑碱化疗法。4.行为和意念抗癫痫（AEDs），包括托吡酯在内，可以升高因任何适应症而服用这些的患意念或者行为的。对于因任何适应症而使用任何 AED 治疗的患者而言，应该者的对抑郁发生或者抑郁加重、意念或者行为和/或任何情绪或行为的反常改变进行监测。关于 11 种不同的 AEDs 的 199 项安慰剂对照临床试验（单药和辅助疗法）的汇总分析表明，随机分入这些 AEDs 中的一种的患者的意念或者行为的是随机分入安慰剂组的患者的大约 2 倍（校正后相对1.8，95% CI：1.2， 2.7）。在这些试验中，中位治疗时间为 12

37、周，27863 例 AED 治疗患者中行为或者意念的估计发生率为 0.43%，相比而言 16029 例安慰剂治疗患者中发生率为 0.24%，这表示每 530 例接受治疗的患者中增加了大约 1 例治疗组患者中有 4 例意念或者行为病例。在试验中，病例，安慰剂治疗组患者中没有此类病例，但是这一数字太小而不得出有关对的影响的任何结论。AEDs 导致意念或者行为升高最早可以在开始治疗一周后被观察到，并在所评估的治疗阶段中持续存在。因为该分析所入选的多数试验都没有超过 24 周，所以不能够评估长于 24 周的意念或者行为。在所分析的数据中，不同间的意念和行为一致。不同作用机制的 AEDs适用于任何适应症

38、的所用的所有 AEDs。在所和不同适应症的升高的结果说明，该分析的临床试验中该没有随（5 至 100 岁）而发生明显变异。表 9 按适应症展示了所有被评价的 AEDs 的绝对和相对表 9：汇总分析中按适应症分类的抗癫痫。的关于癫痫的临床试验中的意念或者行为的相对高于精神疾病或者其它疾病的临床试验中的，但是癫痫和精神适应症的绝对差异相似。考虑使用托吡酯或者其它任何 AED 的医生必须平衡意念或者行为和治疗CCDS Feb 201317/37适应症每 1000 例患者中出现 的安慰剂组患者每 1000 例患者中出现的组患者相对 ：组患者中 的发生率/安慰剂组患者中的发生率差 异 ： 每1000 例

39、患者中出现 的其它药物组患者癫痫1.03.43.52.4精神5.78.51.52.9其它1.01.81.90.9总计2.44.31.81.9的疾病的。AEDs 所治疗的癫痫或者其它许多疾病本身和与率及意念和行为升高相关。意念和行为可能会在治疗中出现，开处方者应该考虑在具体患者中所出现的这些症状是否和所治疗的疾病有关。患者及其照料者和家人应该知 AEDs 可升高意念和行为，并且应该被给予建议需要警觉抑郁的体征和症状的出现或者加重、任何情绪或者行为上的反常变化或者意念，或者自残行为或者意念的出现。相关行为应该被立即报告给医务。5.认知/神经精神不良反应托吡酯应用相关的最常见不良反应和中枢神经系统有

40、关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在，这类不良反应中最常见的可以被分为 3 大类：1）认知相关（例如意识、精神运动迟缓、集中/注意、记忆、或者语言问题，尤其是找词困难）；2）精神/行为成年患者（例如抑郁或者情绪问题）；和 3）嗜睡或者疲倦。认知相关大多数认知相关不良反应的严重度为轻度至中度，它们常常孤立发生。快速滴定速率和较高的初始剂量和此类反应的较高发生率相关。许多此类不良反应都导致了治疗终止。在癫痫追加对照试验（采用快速滴定方法，例如每周增加量为 100200mg/天）中，经历了一种以上的认知相关不良反应的患者比例在 200mg/天组中是 42%，在 400mg/天组中是41%，600mg

41、/天组中是 52%，800mg/天组和 1000mg/天组中是 56%，在安慰剂组中是14%。这些剂量相关不良反滴定或者维持阶段中的出现频率相似，尽管在有些患者中这些是在滴定阶段出现而在维持阶段中持续存在。有些患者在滴定阶段经历了一种以上的认知相关不良反应，这些不良反其维持阶段出现了剂量相关复发。在癫痫单药疗法对照试验中，经历了一种以上的认知相关不良反应的患者比例在托吡酯 50mg/天组中是 19%，在 400mg/天组中是 26%。在 6的偏头痛预防对照试验中使用了一种较缓慢的滴定方案（每周增加量为25mg/天），经历了一种以上的认知相关不良反应的患者比例在托吡酯 50mg/天组中是19%，

42、在 100mg/荐剂量）组中是 22%，在 200mg/天组中是 28%，在安慰剂组中为10%。这些剂量相关不良反应一般在滴定阶段出现，而常常在维持阶段持续存在，但是不常在维持阶段出现。有些患者经历了一种或者多种认知不良反应的复发，并且这种不良反应通常是在滴定阶段中。有一少部分托吡酯治疗的患者经历了一种以上的同时发生的认知不良反应。最常见的同时发生的认知不良反应包括记忆伴随集中/注意、记忆伴随语言问题，和集中/注意3 种同时发生的不良反应。伴随语言问题。在罕见情，托吡酯治疗的患者可经历CCDS Feb 201318/37精神/行为精神/行为嗜睡/疲倦（抑郁或者情绪）是剂量相关性，对癫痫和偏头痛

43、人群而言均是如此。嗜睡和疲倦是托吡酯的癫痫辅助疗法临床试验中最常报告的不良反应。对于癫痫辅助疗法人群而言，200mg/天和 1000mg/天的嗜睡发生率之间没有明显差异，但是疲倦的发生率呈剂量相关性，在 400mg/天以上的剂量时升高。对于癫痫单药疗法人群而言，在 50mg/ 天和 400mg/天组中，嗜睡的发生率呈剂量相关性（在 50mg/天组中为 9%，在 400mg/天组中为 15%），而两剂量组的疲倦发生率相当（均为 14%）。对于偏头痛人群而言，疲倦和嗜睡为剂量相关性，并且在滴定阶段中更为常见。在癫痫追加人群中常见的托吡酯的其它非特异性 CNS儿童患者包括头晕或者共济失调。在一项双盲

44、辅助疗法和单药疗法癫痫临床研究中，在儿童患者中观察到的认知/神经精神不良反应的发生率一般低于成人。这些反应包括精神运动迟缓、集中/注意、言语障碍/言语有关问题和语言问题。在辅助疗法双盲研究中，在儿童患者中最常报告的神经精神反应是嗜睡和疲倦。在单药疗法双盲研究中，在 50mg/天组和 400mg/天组的儿童患者中最常报告的神经精神反应是头痛、头晕、厌食和嗜睡。在癫痫辅助疗法双盲试验中，没有患者因为任何不良反应而终止了治疗。在癫痫单药疗法双盲试验中，50mg/天组有 1 例（2%）儿童患者，400mg/天组有 7 例（12%）儿童患者因为不良反应而终止了治疗。和治疗终止相关的最常见不良反应是集中/

45、注意生于 400mg/天组。；全部发6.毒性妊娠妇女服用托吡酯时可导致。来自妊娠的数据表明，在内于托吡酯的婴儿的唇裂和/或腭裂（口裂）的升高。当多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低体重。当给予育龄期妇女使用托吡酯时考虑这种的利益和，尤其是考虑使用托吡酯治疗和损伤或者不相关的疾病时。仅应该在潜在利益大于潜在风险时才在妊娠中使用托吡酯。如果该在妊娠期间被使用，或者患者在服用该期间怀孕，则患者应该被通告对的潜在危害。7.抗癫痫（AEDs）停药在具有或者不具有发作或者癫痫病史的患者中，抗癫痫，包括托吡酯在内，应该被逐渐撤去以降低发作或者发作频率增加的可能。

46、在因医学需要快速撤去托吡酯的情，建议予以适当的监测。CCDS Feb 201319/378.癫痫中不明的突发在托吡酯片剂的上市前开发过程中，在接受治疗的队列（2796 受试者年）中了 10 例突发不明。这表示了发生率为 0.0035 例每患者年。尽管这一发生率超过了和匹配的健康人群的发生率，但是它在没有接受托吡酯的癫痫患者中的的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群的 0.0005，至和突发不明托吡酯项目中人群相似的临床试验人群的 0.003，至难治性癫痫患者的 0.005）。9.高氨血症和脑病伴随或者不伴随使用丙戊酸（VPA）高氨血症/脑病不伴随使用丙戊酸（VPA）托吡酯治疗在临床试

47、验中已经产生高氨血症（在某些情为剂量相关性），这些临床试验包括使用托吡酯单药疗法用于偏头痛预防的青少年（1216 岁）临床研究项目（发生率高于正常上限，安慰剂组为 22%、50mg/天组为 26%、100mg/天组为 41%）和极小儿童患者（124）用于辅助托吡酯疗疗部分发作癫痫的临床试验（安慰剂组为8%、5mg/kg/天组为 10%、15mg/kg/天组为 0%、25mg/kg/天组为 9%）。托吡酯没有被批准疗 2 岁以下儿童患者的部分发以单药疗法用于青少年患者的偏头痛预防或者以辅助疗作癫痫。在某些患者中，氨明显升高（高于正常上限50%）。在青少年患者中，明显高氨血症的发生率在安慰剂组为

48、6%，在 50mg/天组为 6%，在 100mg/天托吡酯组为 12%。在安慰剂对照试验和开放扩展试验中，和托吡酯治疗相关高氨血症可伴发或者不伴发脑病。剂量相关高氨血症也可见于 2 岁以下儿童患者的扩展试验中。高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴昏睡或者呕吐。伴发和不伴发脑病的高氨血症可见于随丙戊酸（VPA）的服用托吡酯的患者的上市后报告中。伴随使用丙戊酸（VPA）的高氨血症/脑病根据上市后报告，在已经耐受了单独一种的患者中，伴随使用托吡酯和丙戊酸（VPA）与伴发和不伴发脑病的高氨血症相关。尽管高氨血症可能是无症状的，高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认

49、知功能的急性改变，伴昏睡或者呕吐。在多数情，随着两种的停用，症状和体征消退。这种不良反应不是由药力学相互作用所造成的。尽管托吡酯不适用于婴儿/幼儿（124），但是在一项试验项目中，托吡酯伴随VPA 明显使得治疗中出现的高氨血症发生率发生剂量相关性升高（高于正常上限，在安慰剂组中为 0%，在 5mg/kg/天组中为 12%、在 15mg/kg/天组中为 7%、在 25mg/kg/天组中为17%）。在这些婴儿/幼儿中也发生了明显升高的剂量相关高氨血症（在安慰剂组和 5mg/kg/CCDS Feb 201320/37天组中为 0%、在 15mg/kg/天组中为 7%、在 25mg/kg/天组中为 8%）。在关于这些很小的儿童患者的一项长期扩展试验中也观察到了相似的剂量相关性高氨血症。在服用托吡酯和 VPA 的患者的上市后报告中没有见到伴发或者不伴发脑病的高氨血症报告。和托吡酯治疗相关的高氨血症似乎在托吡酯和VPA 同时使用时更为常见。高氨血症监测具有先天性代谢或者肝脏线粒体活性降低的患者的伴发或不伴发脑病的高氨血症升高。尽管没有被研究，但是托吡酯治疗或者托吡酯和丙戊酸伴随治疗的相互作用可能加重了易感之前存在的缺陷或者揭示了被掩盖了的不足。当患者出现于任何托吡酯治疗相关的不明的昏睡、呕吐或者精神状态改