(28-34)-抗组胺药-降血糖药[李勇文主编《药理学》]

1、桂林医学院药理学教研室桂林医学院药理学教研室戴支凯戴支凯P269教学基本要求教学基本要求1. 掌握糖皮质激素的体内过程、生理效应，糖皮质激素掌握糖皮质激素的体内过程、生理效应，糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及其防的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及其防治、禁忌症、用药方法及其注意事项。治、禁忌症、用药方法及其注意事项。2. 熟悉皮质激素类药物的分类、皮质激素的分泌调节与熟悉皮质激素类药物的分类、皮质激素的分泌调节与构效关系。可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼构效关系。可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松、氟轻松的作用特点及其用松、地塞米松、倍他

2、米松、氟轻松的作用特点及其用法。法。3. 了解盐皮质激素醛固酮、去氧皮质酮、螺内酯、米托了解盐皮质激素醛固酮、去氧皮质酮、螺内酯、米托坦的作用及用途。坦的作用及用途。 （adrenocortical hormones）是肾上腺皮质所分是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，泌的激素的总称，属属甾体类甾体类化合物。化合物。球状带球状带15%: 盐皮质激素盐皮质激素: 醛固酮醛固酮 mineralocorticoids: aldosterone 束状带束状带78%: 糖皮质激素糖皮质激素: 氢化可的松、氢化可的松、 可的松可的松G1ucocorticoids: hydrocortisone cortiso

3、ne 网状带网状带7%: 7%: 性激素性激素 Sex hormones 髓质髓质: 释放肾上腺素和释放肾上腺素和NA外内15%，缺乏，缺乏17-羟化酶羟化酶78%7%肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类盐盐皮质激素皮质激素：（球状带球状带 ） 醛固酮醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮去氧皮质酮 糖皮质激素糖皮质激素： （束状带束状带 ） 氢化可的松氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisone） 性性 激激 素素： （网状带网状带 ） ( (附附) ) 化学结构化学结构 基本结构为基本结构为甾核甾核C C3 3酮基酮基,C,C2020羰基羰基,C,

4、C4-54-5双键双键是保持生理功能所必需是保持生理功能所必需 糖糖皮质激素：皮质激素：C C1717-OH-OH，C C1111=O=O或或-OH-OH盐盐皮质激素：皮质激素：C C1717无无-OH C-OH C1111无无=O=O或有或有O O与与C C18 18 相连相连 (附附) 构效关系构效关系: 体内过程体内过程吸收：口服、注射均可吸收吸收：口服、注射均可吸收转运：转运： （氢化可的松）（氢化可的松） 与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（90%以上）以上） 与皮质激素转运蛋白与皮质激素转运蛋白(transcortin, corticosteroid binging globulin,

5、 CBG）结合结合（77%） 与血浆白蛋白结合转运（约与血浆白蛋白结合转运（约15%） (Glucocorticoids, GCs)代谢：代谢：主要在肝代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结主要在肝代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结 合，与未结合部分一起由尿排出。合，与未结合部分一起由尿排出。 肝、肾功能不全，肝、肾功能不全， t 1/2延长延长 甲亢，肝灭活加速，甲亢，肝灭活加速，t 1/2缩短；缩短； 可的松可的松和和泼尼松泼尼松必须在肝内分别转化为必须在肝内分别转化为氢化可氢化可的松和泼尼松龙的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。人只宜应用氢化

6、可的松和泼尼松龙。分布：分布：全身分布，肝中较多全身分布，肝中较多短效：短效： t 90分钟，如氢化可的松分钟，如氢化可的松中效：中效： t 200 分钟分钟, 泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙长效：长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米分钟，地塞米松、倍他米松松根据糖皮质激素根据糖皮质激素t 的长短分为：的长短分为：32-1的作用的作用 GCs作用广泛，与剂量密切相关。作用广泛，与剂量密切相关。 在在生理剂量生理剂量下主要影响下主要影响物质代谢物质代谢过程，如糖代过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。解质代谢等。 超生

7、理剂量超生理剂量的的glucocorticoids有有抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制和抗休克等和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量重要的药理作用，但超生理剂量GCs 会造成许多会造成许多不良反应，这是由于不良反应，这是由于GCs对机体物质对机体物质代谢的影响造成的代谢的影响造成的。增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。机制： 1)促进糖原异生糖原异生 2)减慢葡萄糖分解葡萄糖分解为CO2 3)减少减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用摄取和利用 4)允许作用允许作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用生理效应与生理效应与药理作用药理作用 促进蛋白质分解； 抑制蛋白质合成； 导致 “负氮平衡”。 生理效应与生理

8、效应与药理作用药理作用促进脂肪分解，抑制合成，促进脂肪分解，抑制合成，使血胆固醇含量增高。使血胆固醇含量增高。3.脂肪代谢脂肪代谢:生理效应与生理效应与药理作用药理作用4.4.水盐代谢：水盐代谢：弱的盐皮质激素样作用弱的盐皮质激素样作用: : 潴钠排钾潴钠排钾 利尿（利尿（肾小球滤过率，拮抗肾小球滤过率，拮抗ADHADH） 引起低血钙（小肠和肾小管吸收钙引起低血钙（小肠和肾小管吸收钙）生理效应与生理效应与药理作用药理作用5 允许作用允许作用 (permissive action)l 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；l 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；

9、增强胰高血糖素的升血糖作用。生理效应与生理效应与药理作用药理作用 GCs减轻减轻渗出、水肿、毛细血渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状热、痛等症状 GCs抑制抑制毛细血管、纤维母细胞毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症痕形成，减轻后遗症 弊端：弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合碍创口愈合抗炎特点抗炎特点 基本机制基本机制为基因效应。为基因效应。 GCSGCS与与糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)(GR

10、)相结合，影响了相结合，影响了参与炎症的参与炎症的基因转录基因转录而而抑制炎症过程的某些环节，抑制炎症过程的某些环节，如对如对细胞因子、炎症介质细胞因子、炎症介质及及一氧化氮合酶一氧化氮合酶等的影等的影响，响，诱导炎细胞凋亡诱导炎细胞凋亡等。等。GR主要的功能区段主要的功能区段配体（激素）结合区配体（激素）结合区: 位于受体肽链的位于受体肽链的 C端端，与，与GCs结合，结合，2 区区（人）（人）与受体与受体转运入胞核有关转运入胞核有关DNADNA结合区（结合区（中央锌指中央锌指）：两个锌指）：两个锌指 （zinc fingerzinc finger）部位）部位, , 各含各含4 4个半胱氨酸

11、，个半胱氨酸， 此区是此区是GRGR与胞核与胞核DNADNA固定结合部位固定结合部位。 N N端端: : 主要为主要为1 1节段。节段。参与有关基因转录参与有关基因转录 的激活的激活，以及与其他转录因子的结合以及与其他转录因子的结合 。抗炎机制抗炎机制 GR Hsp90（胞浆、无活性）（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用）（可重新利用） GCsGR （活化型）（活化型）进入进入胞核胞核 与靶基因启动子（与靶基因启动子（promoter）序列）序列 的糖皮质激素反应成分（的糖皮质激素反应成分（GRE） 结合，结合， 或与负性糖皮质激素或与负性糖皮质激素 反应成分（反应成分（nGRE

12、，-GRE）结合。）结合。 mRNA 转录转录或或, , 影响介质蛋白合成影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）抗炎机制抗炎机制抗炎机制抗炎机制Fig. 4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid. 细胞因子在使炎症反应加重，修复或慢细胞因子在使炎症反应加重，修复或慢性化中起着重要作用。性化中起着重要作用。 与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞因子有因子有白介素白介素1（IL1）、）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8，肿瘤坏死因子，肿瘤

13、坏死因子 （TNF )， 巨噬巨噬细胞集落刺激因子（细胞集落刺激因子（GMCSF）等。）等。 细胞因子（细胞因子（Cytokine） ： 抗炎机制抗炎机制（附）（附） 炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化分化。 GCs通过抑制细胞因子生成或减少其受体数通过抑制细胞因子生成或减少其受体数目，而发挥抗炎作用。目，而发挥抗炎作用。 细胞因子（细胞因子（Cytokine） ： 抗炎机制抗炎机制 GCs

14、通过与通过与GR结合：结合：抑制抑制IL1、IL3、TNFa 、 GM-CSF的转录的转录 增加增加mRNA的断裂，从而使的断裂，从而使IL1、IL3、 GM-CSF 等生成减少。等生成减少。 GCs还抑制还抑制IL2 受体的合成。受体的合成。将活化转录因子活化蛋白将活化转录因子活化蛋白 -1(activator protein-1，AP-1) 的活化调节逆转，或直接与其相互作用的活化调节逆转，或直接与其相互作用而发挥对抗细胞因子的致炎效应而发挥对抗细胞因子的致炎效应。 细胞因子（细胞因子（Cytokine） ： 抗炎机制抗炎机制 白三烯（白三烯（ LT）：有强大的白细胞趋化）：有强大的白细胞

15、趋化作用，作用， 增加血管通透性。增加血管通透性。 前列腺素（前列腺素（PG）：引起红、肿、热、痛）：引起红、肿、热、痛等炎症反应。等炎症反应。 缓激肽缓激肽: 引起血管舒张和致痛引起血管舒张和致痛 炎症介质炎症介质 ： 抗炎机制 GCs GCs 膜磷脂膜磷脂 脂皮素脂皮素1 1PLAPLA2 2 （炎症抑制蛋白）（炎症抑制蛋白） 花生四烯酸花生四烯酸 白三烯（白三烯（LTLT） PGPG （趋化作用）（扩血管）（趋化作用）（扩血管）抗炎机制GCs 诱导诱导血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽缓激肽 降解降解 (血管舒张，致痛血管舒张，致痛) 炎症介质炎症介质 ： 抗炎机制NO及其

16、他：及其他： GCs抑制巨噬细胞抑制巨噬细胞一氧化氮合酶一氧化氮合酶 （NO synthase, NOS)，减少，减少NO而发挥抗炎作用。而发挥抗炎作用。 各种细胞因子均可诱导各种细胞因子均可诱导NOS，使，使NO生成生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。及组织损伤，加重炎症症状。 抗炎机制 7. 7.免疫抑制作用免疫抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用1)1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原2)2)减少淋巴细胞（减少淋巴细胞（抑制淋巴细胞增殖、分裂和抑制淋巴细胞增殖、分

17、裂和代谢；促进淋巴细胞代谢；促进淋巴细胞DNADNA降解；破坏降解淋巴降解；破坏降解淋巴细胞；诱导凋亡）细胞；诱导凋亡）3)3)小剂量时抑制细胞免疫小剂量时抑制细胞免疫4)4)大剂量时抑制体液免疫大剂量时抑制体液免疫 超大剂量超大剂量GCsGCs广泛用于各种严重休克广泛用于各种严重休克, ,特别是对特别是对中毒性休克作用良好中毒性休克作用良好机制：机制：(1)(1)抑制某些炎症因子的产生，减轻炎症反应及损伤；抑制某些炎症因子的产生，减轻炎症反应及损伤；(2)(2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力；舒张痉挛血管，增强心肌收缩力； (3)(3)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环降低血管对某些

18、缩血管物质的敏感性，改善微循环; ;(4)(4)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)(MDF)的形成；的形成；(5)(5)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素。提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素。 8.8.抗休克作用抗休克作用 刺激骨髓造血刺激骨髓造血 1) 1) 红细胞、血红蛋白含量增加红细胞、血红蛋白含量增加 2) 2) 大剂量大剂量GCsGCs使血小板含量增加使血小板含量增加 3) 3) 中性粒细胞含量增加，但降低其功能中性粒细胞含量增加，但降低其功能 4) 4) 大剂量外源性大剂量外源性GCsGCs使淋巴细胞含量减少使淋巴细胞含量减少9. 血液与

19、造血系统：血液与造血系统： 减少减少-GABA-GABA浓度，增加中枢神经系统兴浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。奋性，出现欣快、激动、失眠等。 偶可诱发偶可诱发精神失常。精神失常。胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶分泌增加；分泌增加； 胃粘膜粘液胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜自我保护与修复能力减弱。自我保护与修复能力减弱。 利：利：提高食欲，促进消化提高食欲，促进消化 弊：弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔迅速、有效。与抑制体温中枢对致热源的反应，稳定迅速、有效。与抑制体温中枢对致热源的反应，稳定

20、溶酶体膜，减少内源性致热源释放有关溶酶体膜，减少内源性致热源释放有关( (附附) )其他作用临床应用临床应用1.替代疗法替代疗法 (1) 慢性肾上腺皮质功能不全慢性肾上腺皮质功能不全 原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。 继发性：多为垂体病变引起。继发性：多为垂体病变引起。 (2) 急性肾上腺皮质功能不全急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象肾上腺危象) （1 1）严重急性感染）严重急性感染 如：中毒性菌痢、爆发性流脑、如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。中毒性肺

21、炎、重症伤寒、败血症等。 对严重感染治疗应遵循的用药原则：对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量强效的抗感染病原的药物合用。与足量强效的抗感染病原的药物合用。 早期应用、足量、短疗程。早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症一般不用。病毒、真菌性炎症一般不用。 大剂量应用大剂量应用glucocorticoidglucocorticoid常可迅速缓解症状，常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期。损害，从而帮助患者渡过危险期。 GCs GCs 减少炎性渗出减少炎性渗出, ,防止组织过度破坏防止组织过度破坏,

22、 ,抑制粘连及瘢痕形成抑制粘连及瘢痕形成( (尤其是重要器官尤其是重要器官) )如：如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症炎、视神经炎等非特异性炎症。 4 4自身免疫性和过敏性疾病自身免疫性和过敏性疾病 （1 1）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风 湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身

23、免疫性贫血和肾病综合征。免疫性贫血和肾病综合征。（2 2）过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清病、血管）过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清病、血管 神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCsGCs可可 作为作为辅助辅助用药。用药。（3 3）异体组织、器官移植：足量长期应用后，抑制）异体组织、器官移植：足量长期应用后，抑制 对移植组织器官的排斥反应对移植组织器官的排斥反应。 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。险期。 1 1）感染中毒性休

24、克感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治多选用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCsGCs疗效好。疗效好。 2 2）过敏性休克过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。次选，可与首选药肾上腺素合用。 3 3）心源性、低血容量性休克心源性、低血容量性休克，一般对因对症治，一般对因对症治疗后，可用。疗后，可用。 不良反应不良反应 1. 长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应:（1 1） 类肾上腺皮质功能亢进综合症类肾上腺皮质功能亢进综合症: :因三大物质代谢及水盐代谢紊乱因三大物质代谢及水盐代谢紊乱所致。所致。 A.A.满月脸，水牛背，

25、向心性肥胖（脂代谢及分布异常）满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）, , B.B.皮肤变薄、肌肉萎缩皮肤变薄、肌肉萎缩, , C. C.痤疮、多毛痤疮、多毛, , D. D.浮肿，低血钾，高血压等浮肿，低血钾，高血压等, , E. E.高血糖，糖尿。高血糖，糖尿。处理处理: 停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。补钾，低盐高蛋白等。 GCs 抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散,尤其在机体抵抗力下降时。长期大剂量用药后的不良反应长期大剂量用药后的不良反应由于用由于用glucocorticoi

26、d时患者往往自我感觉良好，掩时患者往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。病灶的防治。 （3）消化系统并发症）消化系统并发症 胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。（4）心血管系统并发症：引发高血压和动脉粥）心血管系统并发症：引发高血

27、压和动脉粥样硬化。样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等.（6）其他）其他 精神失常、癫痫、青光眼等。精神失常、癫痫、青光眼等。长期大剂量用药后的不良反应长期大剂量用药后的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全：）医源性肾上腺皮质功能不全： 长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质机能不全。 原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性地抑制脑垂体前叶对 ACTH的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。 少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象2 停药反应停药反应下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺肾上腺 外周作用

28、CRFACTHGCS 长负反馈长负反馈短短负反负反馈馈 停用停用GCs后，垂体分泌后，垂体分泌ACTH的功能需经的功能需经3-5月恢复，月恢复， 肾上腺皮质对肾上腺皮质对ACTH起反应功能起反应功能的恢复约需的恢复约需6-9月或更久，月或更久， 因此不可骤然停药。因此不可骤然停药。 (2) 反跳现象反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。恶化。l 精神病和癫痫，精神病和癫痫， l 活动性消化性溃疡，活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术，新近胃肠吻合术，l 骨折，创伤修复

29、期，骨折，创伤修复期， l 严重高血压，严重高血压， 糖尿病，孕妇，糖尿病，孕妇，l 抗菌药不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。抗菌药不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。 适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。量。 1.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 是针对病因的一种治疗是针对病因的一种治疗, ,须长期应用。用于垂体前须长期应用。用于垂体前叶功能减退、阿狄森

30、病及肾上腺皮质次全切除术后。叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。 一般维持量，可的松一般维持量，可的松12.5-25mg/12.5-25mg/日，日， 氢化可的松氢化可的松 10-20mg/10-20mg/日。日。2.2.大剂量突击疗法大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松 iv iv 一日量可一日量可 1g 1g，疗程不，疗程不33天。天。 GCs分泌受下丘脑分泌受下丘脑(CRH)-垂体垂体(ACTH) -肾上肾上腺皮质腺皮质(GCs)轴激素水平调节轴激素水平调节,每日上午每日上午8-10点是点是皮质激素分泌高峰期皮质激素分

31、泌高峰期。 为符合生理分泌的节律性，减少对肾上腺皮为符合生理分泌的节律性，减少对肾上腺皮质功能的影响，将两日质功能的影响，将两日(或一日或一日)总量于隔日早晨总量于隔日早晨一次给予，称隔日疗法，此法适用于需长期服药一次给予，称隔日疗法，此法适用于需长期服药的某些慢性病。的某些慢性病。 眼科、皮肤科等疾病除可全身用药外，也可局部用药，眼科、皮肤科等疾病除可全身用药外，也可局部用药，内科疾病也可局部使用内科疾病也可局部使用GCs类药治疗，如：类药治疗，如： 支气管哮喘吸入支气管哮喘吸入GCs类药的气雾剂，类药的气雾剂，丙酸倍氯美松气雾丙酸倍氯美松气雾剂剂；局限性的骨关节炎可用；局限性的骨关节炎可用

32、GCs类药作关节内注射，如醋类药作关节内注射，如醋酸氢化可的松混旋液。酸氢化可的松混旋液。 目的：让患病部位直接接触药物，减少药物用量及吸目的：让患病部位直接接触药物，减少药物用量及吸收，减少全身作用和不良反应。收，减少全身作用和不良反应。5.局部用药局部用药氢化可的松氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，天然激素，已可人工合成，短效类，可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等。滴眼液等。泼尼松（强的松）：泼尼松（强的松）：人工合成，中效类，人工合成，中效类， 有片剂、有片剂、注射剂注射剂泼尼松龙（强的松龙）：泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，

33、中效类，口人工合成，中效类，口服易吸收，可静脉注射和滴住。服易吸收，可静脉注射和滴住。地塞米松：地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给药多用于危重病人。药多用于危重病人。 丙酸倍氯美松：丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入用于，支气管哮喘，气雾剂，吸入用于，支气管哮喘，过敏性鼻炎过敏性鼻炎氟轻松（肤轻松）：氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，洗剂软膏剂，霜剂，洗剂促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药功能：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小功能：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小应用：长期用激素，停激素前后给予，以促皮质功能恢复应用：长期用激素，

34、停激素前后给予，以促皮质功能恢复注意事项注意事项1.无直接激素作用，需有皮质功能有促分泌作用无直接激素作用，需有皮质功能有促分泌作用2.药后药后2h作用，分泌量有限（氢可作用，分泌量有限（氢可300mg），难以应急。），难以应急。3.为多肽，注射给药，少数人过敏，已少用。为多肽，注射给药，少数人过敏，已少用。促皮质素（ACTH）皮质激素抑制药皮质激素抑制药作用：破坏、萎缩皮质束状带糖皮质激素分泌 保留球状带不影响皮质功能。应用： 不适合手术的皮质癌 手术后复发 手术后的辅助治疗米托坦（双氯苯二氯乙烷）米托坦（双氯苯二氯乙烷）作用：影响氢化可的松合成应用：皮质癌、氢化可的松过多症（多见于肿瘤）美

35、替拉酮（甲吡酮）美替拉酮（甲吡酮） 糖皮质激素的药理作用，临床应用。糖皮质激素的药理作用，临床应用。 结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。为什么长期服用糖皮质激素的病人不能反应。为什么长期服用糖皮质激素的病人不能突然停药？突然停药？ 糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有哪些糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有哪些?ThanksThanks第三十四章第三十四章胰岛素与口服降血糖药胰岛素与口服降血糖药Insolin and oral hypoglycaemic drugs桂林医学院药理学教研室桂林医学院药理学教研室 戴支凯戴支凯P284教学基本要求教学基本

36、要求1. 掌握胰岛素的药理作用、作用机制、临掌握胰岛素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及常用制剂分类。磺酰床应用、不良反应及常用制剂分类。磺酰脲类（甲苯磺丁脲、格列本脲等、）和双脲类（甲苯磺丁脲、格列本脲等、）和双胍类（甲福明、苯乙福明）的作用、用途胍类（甲福明、苯乙福明）的作用、用途及不良反应。及不良反应。2. 熟悉胰岛素的来源与性质、体内过程，熟悉胰岛素的来源与性质、体内过程，胰岛素增敏药罗格列酮的作用特点，胰岛素增敏药罗格列酮的作用特点，3. 了解糖尿病的临床分型及发病原因。阿了解糖尿病的临床分型及发病原因。阿卡波糖的作用与用途。卡波糖的作用与用途。1型型：胰岛素依赖性糖尿病（由

37、自身免疫：胰岛素依赖性糖尿病（由自身免疫 机制引起机制引起细胞破坏，胰岛素缺乏）细胞破坏，胰岛素缺乏） 2型型: 非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（细胞功能细胞功能 低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵 抗，临床上以抗，临床上以II型型多见。多见。其他其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等 1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛细胞发生细胞介导细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引的自身免疫性损伤而引起起与遗传因素有关，胰岛素抵与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷抗和胰岛素分泌缺陷(胰岛素依赖型胰岛素依赖型)(非胰岛素

38、依赖型非胰岛素依赖型) 综合治疗措施：综合治疗措施： 注意饮食注意饮食 体育锻炼体育锻炼 药物治疗药物治疗药物分类：药物分类： 胰岛素胰岛素(insolin) 口服降血糖药口服降血糖药 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素胰岛素 (Insulin,Ins) 胰岛胰岛B 细胞分泌细胞分泌 酸性蛋白质酸性蛋白质 结构：结构：由由A, B二条链经二硫键相连二条链经二硫键相连 药用胰岛素来源：药用胰岛素来源： 1.动物胰腺提取动物胰腺提取 2.人工合成：用人工合成：用DNA重组技术，以重组技术，以细菌细菌 母体而合成母体而合成药理作用：药理作用： 一一.代谢作用代谢作用 1 糖；加速葡萄糖的氧化与酵解糖；加

39、速葡萄糖的氧化与酵解 2 脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解 3 蛋白质蛋白质 ： 增加氨基酸的转运，核酸，蛋增加氨基酸的转运，核酸，蛋 白质合成，抑制蛋白质分解白质合成，抑制蛋白质分解 4 离子转运：离子转运：K+ 二二.促生长作用促生长作用脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸甘油三酯甘油三酯脂肪组织脂肪组织糖原糖原肝脏肝脏 蛋白质蛋白质肌肉肌肉胰岛素对代谢的影响胰岛素对代谢的影响（附）作用机制（附）作用机制胰岛素通过与其受体（胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用。结合而发挥作用。Ins-R由二个由二个a亚单位及二个亚单位及二个亚单位组成的蛋白亚单位组成的蛋白复合物，

40、复合物，a亚单位在胞外，亚单位在胞外，亚单位为跨膜蛋白，亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛素亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起亚单位的亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。蛋白磷酸化，最终产生生物效应。-S-S-S-S-胰岛素受体胰岛素受体 ATP蛋白质蛋白质 ADP磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应体内过程体内过程1.注射用普通胰岛素

41、制剂易被消化酶破坏，注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，口服无效口服无效2.皮下注射皮下注射吸收快，吸收快，t 1/2 910min，作，作用可维持数小时。用可维持数小时。3.主要在主要在肝，肾灭活肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶，经谷光甘肽转氨酶还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。胰岛素制剂分类及用途胰岛素制剂分类及用途：短效短效： 正规胰岛素（正规胰岛素（regular insolin)(6-8 h) 半慢胰岛素锌混悬液半慢胰岛素锌混悬液 semilante insolin 普通胰岛素普通胰

42、岛素 用于抢救重症糖尿病。用于抢救重症糖尿病。中效中效： 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素Lante insolin(18-24 h) 慢胰岛素锌混悬液慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insolin 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 用于血糖波动大，不易控制者。用于血糖波动大，不易控制者。长效长效： 精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素Protamine zinc insolin(24-36h) 特慢胰岛素锌混悬液特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insolin 用于长期维持治疗。用于长期维持治疗。单组分胰岛素单组分胰岛素用法：用法：最常用：皮下注射最常用：皮下注射新的胰岛素连续给药

43、系统：新的胰岛素连续给药系统：关闭环系统（关闭环系统（closed loop system)开放环系统（开放环系统（Open loop system)临床应用临床应用1. 是是1型糖尿病治疗的主要药物；型糖尿病治疗的主要药物；2. 2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药没型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药没能控制者；能控制者；3. 糖尿病伴有并发症或合并症者；糖尿病伴有并发症或合并症者；重型特重型特别是幼年型糖尿病；别是幼年型糖尿病；4. 纠正细胞内缺钾或高血钾症：纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、与葡萄糖、氯化钾合用氯化钾合用(GIK)，防治心肌梗塞和心律，防治心肌梗塞和心律失常。失常。5. 增

44、进食欲：增进食欲：用于重病恢复期。用于重病恢复期。6. 危重病人辅助治疗：危重病人辅助治疗：组成能量合剂。组成能量合剂。7. 治疗精神分裂症：治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法。采用低血糖休克疗法。不良反应不良反应：1 过敏反应过敏反应2 低血糖低血糖3 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗： 急性型急性型：每日用量大于每日用量大于200单位时即为急性单位时即为急性 耐受耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所可由创伤，感染，手术，情绪激动所 引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上 腺皮质激素增加有关。腺皮质激素增加有关。 慢性型慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体可能

45、与体内产生抗胰岛素受体抗体 或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4 脂肪萎缩脂肪萎缩口服降血糖药口服降血糖药磺酰脲类：磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860) 格列格列 本脲本脲(优降糖）格列吡嗪优降糖）格列吡嗪双胍类：双胍类：甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍） 苯乙双胍（苯乙福明）苯乙双胍（苯乙福明）磺酰脲类作用：磺酰脲类作用：1 降血糖：降血糖：可降可降正常人正常人血糖，对血糖，对胰岛功能胰岛功能尚存尚存的病人有效，而对的病人有效，而对1型及严重糖尿病型及严重糖尿病人则无作用。人则无作用。2 抗利尿作用：抗利尿作用：氯磺丙脲氯磺丙脲

46、促血管加压素分促血管加压素分泌泌3 对凝血功能的影响：减弱血小板黏附力，对凝血功能的影响：减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性性作用机制：作用机制： 1. 胰岛胰岛细胞含有磺酰脲受体及与之相偶细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性钙敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与其受体结合后，可通道，本类药物与其受体结合后，可阻阻滞滞ATP敏感的钾通道敏感的钾通道，钾外流减少，细，钾外流减少，细胞胞膜去极化膜去极化，增加电压依赖性，增加电压依赖性钙通道开钙通道开放放，外钙内流增加，胞内游离钙增加，外钙内流增加，胞内游离钙

47、增加，触发胞吐触发胞吐作用，作用，胰岛素释放胰岛素释放增加。增加。 2. 抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌 3. 增加靶细胞膜上胰岛素增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和受体数目和亲和力力氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类-ATP-ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素临床应用临床应用糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的食控制无效的2型糖尿病人型糖尿病人尿崩症；只能选用氯磺丙脲尿崩症；只能选用氯磺丙脲不良反应：不良反应：胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛黄疸和

48、肝损害黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血。贫血。持久性低血糖（用药过量所致）持久性低血糖（用药过量所致）老年病人、肝、肾功能不良者易发生。老年病人、肝、肾功能不良者易发生。1.降糖机制降糖机制：促进：促进组织对葡萄糖的摄取和利用组织对葡萄糖的摄取和利用，增强无氧糖酵解增强无氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生抑制糖的吸收和异生。2.作用特点作用特点：对：对胰岛功能完全丧失者仍有效胰岛功能完全丧失者仍有效，但但不影响正常人不影响正常人血糖。血糖。3.应用应用：轻型、中型糖尿病人（饮食控制无效：轻型、中型糖尿病人（饮食控制无效的而胰岛素用量在的而胰岛素用量在20U/d以下的糖尿病，其中以下的糖尿病，其中对肥胖患者尤佳）。对肥胖患者尤佳）。能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，能显著改善胰