左右半结直肠癌的区别

1、左右半结直肠癌的区别早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤左右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.“Differences were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”D

2、r. Jose A. Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任如何划分左右半结/直肠癌？1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405. updated d

3、ata present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. 右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2 右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4 右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和

4、症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后06右半结肠左半结肠胚胎起源不同中原肠后原肠主要血供不同肠系膜上动脉肠系膜下动脉血液回流肠系膜上静脉回流至右半肝由肠系膜下静脉回流至脾静脉，再经门静脉左支回流至左半肝解剖肠腔较大，肠壁薄易扩张，内容物多成液态肠腔狭小，内容物多成固态功能不同利用有效的袋状往返运动吸收消化物中的大部分剩余水分主要运动特点为蠕动，随着剩余废料向直肠推进变得更加固化，对其起润滑作用左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器Carethers JM. Gastroenterology. 2011;141(2):411-442.Lee GH, et al. Eur J Sur

5、g Oncol. 2015;41(3):300-308.START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后061 Rebecca L. Siegel ,et al.CA CANCER J CLIN 2017;67:177193741%22%28%8%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%右半结肠癌左半结肠癌直肠癌其他发病率部位美国2009-2013年结直肠癌不同部位的发生率Title of Presentation| DD.MM.YYYY853%59%62%47%

6、41%38%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%右半结肠癌左半结肠癌直肠癌患者百分比男女左右半结直肠癌在男女患者中的发生比例不同1 Rebecca L. Siegel ,et al.CA CANCER J CLIN 2017;67:177193.2. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308. 7670.66567697173757779右半结肠癌左半结直肠癌患者中位年龄右半结肠癌的患者年龄更

7、大1-3P0.001START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后0686.8%10.6%0.7%0.9%91.7%6.3%0.2%0.3%0%20%40%60%80%100%腺癌粘液癌未分化癌印戒细胞癌右半结肠癌(n=8297)左半结肠癌(n=9344)左右半结直肠癌的组织学类型不同Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.患者百分比*组间比较，P0.01右半结肠癌患者中粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌比例更高 34

8、.9%50.0%1.4%20.9%64.1%1.8%0%20%40%60%80%低分化中等分化高分化右半结肠癌(n=1046)左半结直肠癌(n=1926)左右半结直肠癌的组织学分级不同1 .Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.2. Weiss JM,et al. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.3. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008 Sep;15(9):2388-2394. 患者百分比*组间比较，P0.001右半结肠癌患者中低分化肿瘤比例更高1-3 21.3

9、%31.8%26.3%37.9%0%10%20%30%40%肿瘤呈息肉状肿瘤呈环形生长右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌的肿瘤形状及生长方式不同Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.患者百分比*左半结肠癌中肿瘤呈息肉状、环形生长的患者比例更高*组间比较，P0.011995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。92.2%42.3%81.8%26.9%0%

10、20%40%60%80%100%T3+T4侵犯血管右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌的肿瘤侵润深度及血管受侵情况不同Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.*组间比较，P0.01右半结肠癌肿瘤侵润程度更深，血管受侵更常见*患者百分比1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。118024681012右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌的淋巴结阳性比例不同

11、1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.39.7%38.8%35%36%37%38%39%40%右半结肠癌左半结肠癌手术标本中检查到的淋巴结数目（中位数）淋巴结阳性患者比例P0.001P0.001右半结肠癌中检查到的淋巴结数目更多1,2右半结肠癌中淋巴结阳性患者比例更高1,2本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结

12、果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠15.7%39.0%29.8%25.5%11.7%37.7%27.7%22.8%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌各分期所占比例不同1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;1

13、5(9):2388-2394.3. Nawa T, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423. 4. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.AJCC各分期的患者比例右半结肠癌中AJCC肿瘤分期较晚的患者比例更高1-4 所有分期组间比较，P0.011995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。START左右半结直

14、肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后0659.9%14.9%12.8%22.0%12.7%5.1%63.5%7.1%11.1%17.9%17.5%7.5%0%10%20%30%40%50%60%70%右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌的患者入院原因不同Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.不同原因入院患者百分比组织学证实为肿瘤右半结肠癌因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院的患者比例更高，左半结肠癌则因肿瘤、便秘及

15、急诊入院的患者比例更高肿瘤相关症状(贫血、乏力、体重下降)疼痛肛周出血/大便潜血便秘急诊(肠梗阻、穿孔)*组间比较， P0.01； * *组间比较， P0.001*患者入院原因：46403035404550右半结肠癌左半结肠癌左右半结直肠癌肿瘤大小不同1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.肿瘤大小（mm）P0.001本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌

16、的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1右半结肠癌手术时肿瘤更大1,235.2%4.2%9.6%14.4%1.3%26.1%38.8%9.7%11.9%8.6%3.3%19.2%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%仅肝转移仅肺转移肝+肺转移肝及其他部位肺及其他部位其他部位右半结肠癌左半结直肠癌左右半结直肠癌的转移部位不同Price TJ ,et al. Cancer. 201

17、5;121(6):830-835.患者百分比P=0.056P0.001P=0.06P0.001P0.001P0.01(肺除外）(肝除外）#其他部位指脑、骨、盆腔、腹腔内、淋巴结、未知左半结直肠癌仅肝或(和)肺转移更多见，右半结肠癌则转移至其他部位更多见左右半结直肠癌的症状学差异1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 3. Ghazi S, et al. J Gastroenterol. 2012;47(6):

18、619-634. 4. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64右半结肠癌左半结直肠癌 大便性状稀便干便 肿物大小大块肿瘤肿瘤较小 生长方式外生隆起浸润型，环周生长 腹部包块易触及腹部包块少 梗阻症状少常见 便秘少常见 贫血常见少 疼痛常见少 合并症较常见较少见 肿瘤大小偏大偏小 分期较晚较早 组织学类型粘液性更多见粘液性较少见 组织学分级低分化多见低分化较少见 转移部位转移至其他部位更多见仅肝或(和)肺转移更多见 脉管受侵常见不常见START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性

19、临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后06散发性结直肠癌发生的主要分子机制22Title of Presentation| DD.MM.YYYYEJSO 41 (2015) 300-308左半结直肠癌右半结肠癌左半CRC患者中高CIMP、MSI及BRAF突变发生率低Yamauchi M, et al. Gut. 2012;61(6):847-54.CIMP-high：高CpG岛甲基化表型；MSI-high：高微卫星不稳定BRAF mutation：BRAF突变；MSS：微卫星稳定左半结直肠癌左半结直肠癌24S. Stintzing et al. / European

20、 Journal of Cancer 84 (2017) 69-80从盲肠到乙状结肠，KRAS突变的频率在逐渐降低，KRAS和BRAF野生型频率在逐渐升高绝大多数左半CRC患者为预后最好的CMS2Guinney J, et al. Nat Med. 2015;21(11):1350-6.右半CRC的共识分子亚型左半33/68(49%)CMS1免疫的5/61(8%)22/68(32%)CMS2典型的37/61(61%)6/68(9%)CMS3代谢的2/61(3%)7/68(10%)CMS4间叶细胞样的17/61(28%)CMS1CMS2CMS3CMS4CMS1CMS2CMS3CMS4在基因表达为

21、基础的分子亚型中反应重要生物学差异的CRC共识分子亚型分类CRC复发后生存期START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后060%5%10%15%20%25%30%多项大型研究证实：左半结肠癌较右半结直肠癌预后好，尤其晚期患者中差距显著1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394. 2. Weiss JM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.3. Bened

22、ix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 4. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 5. Presented at 2016 ASCO meeting by Schrag D (abstr 3505). 2008年SEER分析12008年SEER分析12011年SEER分析2德国多中心观察研究32008年SEER分析1南澳大利亚mCRC登记数据分析4研究：人群：-期结肠癌期结肠癌期结肠癌-期结肠癌期结肠癌期结直肠癌人数：77,97821,47517,1489,03010,1432,9

23、72右半 vs 左半：P=0.0011.02-1.11*P0.001P=0.021.16-1.28*P0.001左半结(直)肠癌患者与右半结肠癌患者相比死亡风险下降的百分比值2016年SEER分析5期结肠癌91,0091.09-1.15*2016年SEER分析5期结肠癌64,7701.22-1.27*HR的95%CI；包括结肠癌和直肠癌患者12%6%12%12%25%25%22%4.2%Fausto Petrelli, et al. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.2866项研究的荟萃分析左、右半结肠癌患者总生存率左侧原发肿瘤部位较右侧降低18%死亡风险2011年S

24、EER 老年患者数据：在可切除结肠癌中，II、III期左右半结肠癌预后有差异J Clin Oncol 2011，29:4401-4409ALLI期II期III期2011年SEER数据：1992-2005年53,801例 66岁以上IIII期可手术CRC，67%为RCC调整后生存分析，左右半结肠癌在I期预后相近，II期右半结肠癌预后好于左半，而III期右半结肠癌预后差于左半2016年SEER分析显示：在/期患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，而左半结肠癌与直肠癌预后相似Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting （ab

25、stract 3505)右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半 vs 左半2000-2012年所有期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半 vs 左半2000-2012年所有期患者的中位OS（月）62.593.585.531Frank A S ,et al. Clin Cancer Res; 21(23) December 1, 201531NCCTG N0147 (Alliance) 期结肠癌基于肿瘤部位的预后分析从盲肠到乙状结肠，从盲肠到乙状结肠，OS和和TTR越来越好越来越好中国大型回顾性研究显示：从左半到右半结肠癌，无复发生存期和总生存期越来越短Zh

26、ang Y, et al. Int J Colorectal Dis. 2015;30(9):1173-1183. 9.015.219.124.940.553.6尚未达到中位RFS(月)15.522.628.650.158.0尚未达到尚未达到中位OS(月)这是一项回顾性研究，共入组895例组织学证实为III期结肠癌的患者，这些患者均有肿瘤标本且于2004年7月-2009年6月在湘雅医院接受了根治性切除术。所有患者均在术后6周内开始化疗。根据解剖部位，将所有患者分为7组，即盲肠n=73，升结肠n=143，肝曲n=97，横结肠n=155，脾曲n=57，降结肠n=77，乙状结肠n=293。患者随访截

27、止日期为2014年3月7日，中位随访时间为37.5个月。从盲肠到乙状结肠，无复发生存期越来越长从盲肠盲肠到乙状结肠乙状结肠，总生存期越来越长RFS：无复发生存期，是指根治性手术与首次影像学证实复发的时间间隔START左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌START02流行病学右半结肠癌03组织学和肿瘤特性临床表现和症状0405生物学特征07临床治疗01解剖和生理临床预后06Title of Presentation| DD.MM.YYYY34RAS wt 晚期结直肠癌的一线治疗？2.以疾病控制为目的1.以缩瘤治疗为目的，潜在转化治疗目标：治疗目标：Title of Presentation| D

28、D.MM.YYYY35RAS wt 晚期结直肠癌的一线治疗？2.以疾病控制为目的1.以缩瘤治疗为目的，潜在转化治疗目标：治疗目标：原发肿瘤部位ETS，%FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗Right Side56.7%42.1%2017 ASCO #3586更新的FIRE3数据中显示:在右半结肠中西妥昔单抗组的ORR/ETS/DpR高于贝伐珠单抗组原发肿瘤部位DpR，%FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗Right Side25.8%17.7%右半肿瘤西妥昔单抗的ORR/ETS/DpR优于贝伐珠单抗V.Heinemann, et al. 2017 ASCO Po

29、ster #3586.原发肿瘤部位ORR，%FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗Right Side60%50%29%43%41% 41%62%49%64% 64%69% 69%70%69%73%0%10%20%30%40%50%60%70%80%左半结直肠癌对于晚期结直肠癌，西妥昔单抗联合化疗ORR显著较高，缩瘤效果显著，不分左右1. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 2. Modest DP, et al. Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218. 3. Lu HJ, et

30、al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. Epub ahead of print 4. FIRE-3 Presented at 2016 ESMO meeting.5. von Einem JC, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614. 6. Sunakawa Y, et al. 2016 ASCO GI Abstract 613. 7. Peeters, et al. 2016 ESMO26%33%37%17%50%33%36%42%43%44%50%53%55%0%10%20%30%4

31、0%50%60%右半结肠癌单独化疗贝伐珠单抗+化疗西妥昔单抗+化疗缓解率（ORR）化疗1FuFIRI/mIROX2贝伐珠单抗+化疗3贝伐珠单抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5西妥昔单抗+SOX6西妥昔单抗+化疗3西妥昔单抗+FOLFOX6西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6西妥昔单抗+FOlFIRI7ITTITTKRAS WTRAS WTKRAS WTKRAS WTKRAS WTKRAS WTKRAS WTRAS WTRAS WTFOLFIRI7ITT西妥昔单抗+化疗1西妥昔单抗+FOlFIRI4RAS WT缓解率（ORR）化疗1FOLFIRI7贝伐珠单抗+化疗3贝伐珠单

32、抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+化疗3西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5西妥昔单抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+FOLFOX6西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6西妥昔单抗+SOX6ITTRAS WTKRAS WTRAS WTITTKRAS WTKRAS WTKRAS WTRAS WT KRAS WTFuFIRI/mIROX2ITT西妥昔单抗+化疗1KRAS WT西妥昔单抗+FOlFIRI7RAS WT2016 ESMO 荟萃分析证实：抗EGFR单抗联合化疗，均可为左半，右半患者带来显著的缩瘤效果Arnold D. Presented at 2016 ESMO. 抗EGFR优于抗VEGFTi

33、tle of Presentation| DD.MM.YYYY39RAS wt 晚期结直肠癌的一线治疗？2.以疾病控制为目的1.以缩瘤治疗为目的，潜在转化治疗目标：治疗目标：左右半结直肠癌中西妥昔单抗、贝伐珠单抗、化疗的疗效差异EGFR单抗在左右半肠癌的疗效差异巨大，而贝伐及化疗疗效差异较小单抗在左右半肠癌的疗效差异巨大，而贝伐及化疗疗效差异较小以疾病控制为目标 RAS wt 晚期左半结直肠癌的一线治疗？ Beva+CT VS Cet+CT Cet+CT VS CT RAS wt 晚期右半结直肠癌的一线治疗？ Beva+CT VS Cet+CT Cet+CT VS CT41以疾病控制为目标 R

34、AS wt 晚期左半结直肠癌的一线治疗？ Beva+CT VS Cet+CT Cet+CT VS CT RAS wt 晚期右半结直肠癌的一线治疗？ Beva+CT VS Cet+CT Cet+CT VS CT4280405&FIRE-3：左半患者西妥昔单抗能带来更大的OS获益*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正1. FIRE-3 Internal data ,used internal only. 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting.80405RAS野生型N=474右1 中位OS（月）左1中位OS（

35、月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗13.639.3P=0.001贝伐珠单抗29.232.6P=0.5FIRE 3RAS野生型N=333右1 N=88中位OS（月）左1 N=306中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗18.338.3 P Arnold D. Presented at 2016 ESMO. 2016 ESMO 荟萃分析：化疗+抗EGFR单抗为左半患者带来更长的OS获益CT+抗EGFRCTBeva左半左半CRYSTAL研究左半数据：西妥昔单抗在化疗基础上显著延长无进展生存期和总生存期46无进展生存率月HR=0.50 (95% CI:0.34-0.72)P0

36、.001左半肿瘤Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI事件，n/N%54/142(38)71/138(51)月总生存率S Qin, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.683.TAILOR研究2017ASCO-GI新数据：对于RAS野生型左半患者，西妥昔单抗+FOLFOX能显著延长PFS及OSTAILOR是一项开放、随机、多中心的期临床研究，入组393名RAS野生型转移性结直肠癌患者，旨在评价西妥昔单抗FOLFOX4一线治疗RAS野生型的mCRC患者的有效性和安全性西妥昔单抗+FOLFOX能显著延长RAS野生型左半患者PFSHR(95% CI)=0.68(

37、0.50-0.91)；P=0.0099.27.6012345678910西妥昔单抗+FOLFOX-4FOLFOX-4PFS(月)西妥昔单抗+FOLFOX能显著延长RAS野生型左半患者OSHR(95% CI)=0.69(0.53-0.90)；P=0.0062218.717181920212223西妥昔单抗+FOLFOX-4FOLFOX-4OS(月)3.3 m1820.121.72224.224.7252832.632.935.836.238.339.341.142.8051015202530354045多项研究一致显示：西妥昔单抗能为左半(K)RAS野生型mCRC患者带来大于3年的总生存期1.

38、Loupakis F, et al. J Natl Cancer Inst. 2015 Feb 24;107(3). 2. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 3. Internal data ,used internal only. 4. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. doi: 10.1111/ajco.12469. Epub ahead of print5. FIRE-3 Presented at 2014 ASCO meeting. 6. CALGB 804

39、05 Presented at 2016 ESMO meeting.7. Sunakawa Y, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 613). 8. Houts AC, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 550).中位OS（月）AVF2107g回顾性研究CRYSTALNO16966AVF2107gNO16966 病例对照研究FIRE-3CALGB 80405真实世界研究病例对照研究JACCRO CC 05/06CALGB80405FIRE-3真实世界研究JACCRO CC 05/06研究：ITT1ITT2RAS