高等无机化学-生物无机化学课件1

1、生物无机化学高等无机化学高等无机化学 2012年年12月月主要内容概念和研究方向、研究对象、研究内容历史发展及现状研究热点及未来方向1.概念及研究方向、研究方法、研究内容概念及研究方向、研究方法、研究内容 生物无机化学在我国较早就有一些不同学科的研究者在如生物矿化等方面开展工作；但是作为一门学科的出现，应以全国第一次生物无机化学会议（1984年，武汉）的召开为标志。总之，从80年代初，我国从事不同学科的化学家顺应国际上这一新学科的发展，不少人纷纷转到生物无机这块园地进行耕耘。 从广义上讲,生物无机化学生物无机化学是一门用无机化学(其中主要是配位化学)的理论和方法研究金属离子等无机元素及其相关化

2、合物与生物体内分子的作用和机理的学科。含金属药物等对生含金属药物等对生物体物体,生命生理过生命生理过程的影响程的影响生物无机化学生物无机化学生物体内物质生物体内物质相关化合物与相关化合物与各种无机元素各种无机元素微量金属离子之微量金属离子之间的相互作用间的相互作用金属离子以及金属金属离子以及金属酶酶,金属蛋白的结构金属蛋白的结构,功能以及模拟研究功能以及模拟研究无机元素在生物体无机元素在生物体内的循环内的循环,环境污染环境污染(i) 用各种物理化学方法直接研究生物体系中金属酶和金属蛋白等含金属物种的结构,功能以及作用机理 .(ii) 用模拟的方法来研究重要生物过程和生物大分子配合物的结构以及结

3、构与功能之间的关系,包括活性中心的结构模拟,功能模拟以及利用基因突变等方法对原型化合物进行局部修改,从而观测修改对其结构,功能的影响等. 1.1生物体系中的金属离子（元素）1.2碱金属及碱土金属的生物无机化学1.3天然氧载体1.4电子传递蛋白1.5含铁加氧酶1.6含锌酶1.7固氮酶1.8辅酶B121.1生物体系中金属离子生物体系中金属离子(元素元素) 1.1.1必需元素与有毒元素1.1.2金属酶和金属蛋白 1.1.3金属药物1.1.4稀土生物无机化学1.1.1必需元素与有毒元素必需元素与有毒元素必需元素(essential elements) 又称生物必需元素或生命元素.Cotzias等人给生

4、物必需元素下了一个较为完整的定义,认为生物必需元素需要同时具备以下几个条件:(1) 元素在不同的生物组织内均有一定的浓度;(2) 去除这些元素后会使生物造成相同或相似的生理或结构上的不正常;(3) 恢复该元素的存在可以消除或预防这些不正常;(4) 元素有专门生物化学上的功能.生物必需元素宏量结构元素(bulk structral elements) 宏量矿物元素(macrominerals) 微量金属元素(trace metal elements) 超微量元素(ultratrace metal elements) 微量和超微量非金属元素 C,H,O,N,P,SFe,Zn,CuNa,K,Ca,M

5、gMn,Co,Mo,Ni,Cr,V,Cd,Sn,Pb,LiI,F,Se,Si,As,B返回有毒元素 又称有害元素,指那些存在于生物体内影响正常的代谢,生命和生理过程的元素. Cd,Hg,Pb,Tl,As,Sb,Be,Ba,In,Te,Se,V,Cr,Nb等, 镉 汞 铅 铊 砷 锑 铍 钡 铟 碲 硒 钒 铬 铌 其中Cd,Hg,Pb,As等为剧毒元素. C,H,O,N,P,S,Na,K,Ca,Mg,Fe,Zn,Cu,Mn,Co,Mo,Ni,Cr,V,Cd,Sn,Pb,Li,I,F,Se,Si,As,B关键 : 在生物体内的量是否合适,太少可能引起某些疾病的不正常,导致缺乏症, 太多则可能引起

6、中毒,直至死亡 . Bertrand等人提出了生物必需元素的最佳营养定律;缺乏不能成活,适量最好,过量有毒 .摄入量过量缺乏适量生物效应1.1.2 金属酶和有机蛋白金属酶和有机蛋白定义: 金属酶：结合有金属离子的生物酶,也就是说必须有金属离子参与才有活性的酶. 分类: 天然金属酶根据其催化的反应类型不同可以分为氧化还原酶(oxidoreductase),转移酶(transferase),水解酶(hydrolase),异构化酶(isomerase),裂解酶(lyase)和合成酶(synthetase,或称连接酶ligase)六种. 金属酶 (1) 金属离子与蛋白链结合,从而使蛋白具有特定的高级结

7、构(构象)和稳定性,而且这种若定的结构和稳定性与其催化活性之间有密切关系; (2) 通过金属离子与底物分子间的相互作用,使底物分子定向,从而发生专一性强,选择性高的催化反应; (3) 形成催化反应活性中心(active center),从而为酶提供催化反应的活性部分(active site).定义 金属蛋白(metalloprotein).生物活性配合物以蛋白质作为配体并且具有特定的生物功能。 例如:具有电子传递作用的铁硫蛋白,运输和储存氧分子的血红蛋白和肌红蛋白,还有储存铁的铁蛋白和输送铁的铁传递蛋白等. 金属蛋白金属蛋白 金属酶或金属蛋白都是由含金属离子部分和不含金属离子的蛋白两部分组成.

8、 其中不含金属离子的蛋白部分则被称为脱辅基酶(apoenzyme)或脱辅基蛋白(apoprotein),而含金属离子的非蛋白部分则称为辅基或辅因子(cofactor). 有些辅基与蛋白结合较牢固,如血红蛋白及肌红蛋白中的血红素(铁卟啉);而有些辅基可以从酶中分离出来,如辅酶B12(5-脱氧腺苷钴氨酸)或ATP酶中的镁离子等,前者为有机金属配合物,后者为简单金属离子(激活剂).1.1.3金属药物金属药物研究方向:设计合成新的配位化合物,目的就是从中筛选出有活性的化合物,作为进一步研究提供基础 .研究金属药物分子与体内生物分子的作用,机理以及药物分子在体内的代谢等,目的就是探讨国姓与结构之间的关系

9、,从而为涉及合成活性高,毒性低的新型金属药物奠定基础.第一代铂类抗癌 顺铂(Cisplatin)顺铂为顺式-二氯二氨合铂()（ cis-dichlorodiammineplatinum () ） 的俗称，棕黄色粉末，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。PtClClNH3H3NPtClClNH3H3N逆铂顺铂CisPlatin 顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐。阿尔弗雷德维尔纳在1893年研究了顺铂的结构，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用，实验证明

10、是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。 顺铂的历史顺铂的合成机理 通过大量的实验，人们初步认为，顺铂的作用步骤大致分为：跨膜运输，水合离解，靶向迁移和作用于DNA。 顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱

11、离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉连接，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。 顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等。临床上一般多用紫衫醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确。HMAprotein 主动运输 被动融合 鸟嘌呤 顺铂的特点主要有（l）抗癌作用强，抗癌活性高。（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。但也有一

12、定的副作用，如肾脏毒性；恶心、呕吐；神经毒性； 耳毒性； 秃头症； 电解质紊乱。 顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种中。第二代铂类抗癌药物 卡铂(Carboplatin)卡铂 1,1一环丁二羧酸二氨合铂(). CCOOOOAgAgPtIIH3NH3NPtH3NH3NCCOOOO卡铂的特点主要有（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于

13、某些癌瘤的治疗。（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。 卡铂卡铂顺铂顺铂溶解度溶解度17mg/ml 17mg/ml 1mg/ml 1mg/ml 稳定性稳定性( (水合速率常数水合速率常数) ) 1.61.610-6min-1 10-6min-1 2.22.210-3min-1 10-3min-1 西方国家期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。我国于1990年开发成功卡铂， 目前卡铂列我国十大城市医院用药领先的二十个抗肿瘤药物中，2000年6月，在我国基本医疗保险药品目录中，卡铂被列入抗肝瘤药物的

14、甲类品种中。奈达铂奈达铂 顺式-乙醇酸-二氨合铂（），Nedaplatin，属于第二代铂类抗癌药物。奥沙利铂奥沙利铂 左旋反式二氨环己烷草酸铂，Oxaliplatin，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。乐铂乐铂 1，2-双胺甲基环丁烷铂（）乳酸盐，Lobaplatin，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。 目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效。 1.1.4稀土生物无机化学 稀土的生物效应早在20世纪40年代随着核技术的发展而被人们所关注。

15、以后又因稀土的性质与钙类似，可作为含钙蛋白的结构探针而开展了许多有关稀土的生物化学研究，并出版了专著.稀土的跨细胞膜转运稀土与细胞膜的作用稀土对血红蛋白的影响1.2碱金属及碱土金属的生物无机化学碱金属及碱土金属的生物无机化学Mn+内内/(mmol/L-1)Mn+外外/(mmol/L-1)Na+K+Mg2+Ca2+10-4 碱金属和碱土金属在维持正常的生命和生理活动中起着非常重要的作用。 1.3 天然氧载体天然氧载体概念：与分子氧可逆配位结合的生物大分子配合物。种类：血红蛋白 肌红蛋白 蚯蚓血红蛋白 血蓝蛋白 血钒蛋白 哺乳动物，人体哺乳动物，人体无脊椎动物：多毛类，星虫类无脊椎动物：多毛类，星

16、虫类软体类，甲壳类软体类，甲壳类天然氧载体天然氧载体 血红蛋白血红蛋白 肌红蛋白肌红蛋白 蚯蚓血红蛋白蚯蚓血红蛋白 血蓝蛋白血蓝蛋白 功能功能运输氧运输氧储存氧储存氧运输氧运输氧运输氧运输氧金属金属 Fe Fe Fe Cu 金属离子氧化金属离子氧化态（脱氧）态（脱氧）2221金属离子氧化金属离子氧化态（氧合）态（氧合）3332颜色（脱氧）颜色（脱氧）紫红色紫红色紫红色紫红色无色至黄色无色至黄色无色无色颜色（氧合）颜色（氧合）红色红色红色红色紫红色紫红色蓝色蓝色亚单位数亚单位数418可变可变1.4 电子传递蛋白1.不含金属离子的有机化合物2.含可变化合价金属离子的金属蛋白细胞色素细胞色素铁硫蛋白

17、铁硫蛋白质体蓝素质体蓝素黄素氧还蛋白黄素氧还蛋白 电子传递反应是生物体系中最基本的一类反应。各种物质的代谢都会涉及氧化还原反应，而氧化还原反应的发生即伴随着电子的转移。1.5 含铁加氧酶加氧酶加氧酶: 氧分子在酶的催化作用下氧化加合到底物分子中去， 催化这类反应的酶即为加氧酶单加氧反应：单加氧反应：氧分子中一个氧原子加合到底物分子中，另一个被 转换为水分子双加氧反应：双加氧反应：氧分子全部加合到底物分子中在生物体内锌离子的含量仅次于铁，在微量元素中位居第二锌离子具有如下的特性：1.良好的Lewis酸性；2.本身没有氧化还原活性（d10电子结构）；3.良好的溶解性；4.毒性低等。1.6 含锌酶目

18、前已经知道的氧化还原酶、转移酶、水解酶、异构化酶、裂解酶和连接酶中均发现有含锌的酶的存在。在这些金属酶中，锌一般都为于其活性中心.酶的活性中心：在酶催化过程中，酶（E）首先与底物（S）结合成中间产物（ES），然后再分解为产物（P）和酶。 E+S ES E+P 酶的活性中心（active center）是指酶分子中直接与底物结合形成酶-底物复合物的区域。1.7 固氮酶固氮酶固氮酶(nitrogenase) 在常温常压条件下能够催化氮分子还原为氨,反应式如下： N2+6H+6e- 2NH3该反应具有非常重要的意义，它将不能被生物体利用的无机氮转化为可被生物体 利用的有机胺分子，从而一方面可以为生物

19、体内的氨基酸、蛋白质、核酸等含氮成分提供氮源；另一方面，生物固氮可以提供植物所需的氮肥。因为目前工业上的合成氨需要在高温高压等苛刻条件下进行，不仅消耗大量的石油、煤炭等能源，而且有污染环境，所以人们期望在温和条件下模拟生物固氮达到合成氨的目的，这就极大地推动了固氮酶就其相关领域的研究工作。一般所说的固氮酶都是指钼固氮酶。8.8 辅酶B12有机金属化合物被定义为存在金属-碳键。 这类化合物在有机合成和催化中的重要性与日俱增。然而，在生物体系中已知的实例却很少。一个著名的例外是维生素维生素B12，它是许多酶催化转移所必需的辅酶。主要的功能单元是Co-C 键，当发生这些反应时， Co-C 键断裂。1

20、926年发现患恶性贫血症的病人能通过大量食用肝得以有效的治疗。从肝中提纯的这种活性组分是含金属钴离子的化合物，即维生素B12。辅酶B12在这些催化反应中，主要是通过Co-C键的均裂和形成来产生和吸收自由基，并由此引发下一步的催化反应，而辅酶B12本身并不提供催化重排反应的活性中心。2.生物无机化学历史发展及现状地球表壳的生命起源是在无机环境中进化的,血液中含有铁,在很多生理反应中涉及铜和锌,它们作为生命必要元素的发现被称为是生物无机化学的初期阶段。20 世纪50 年代末期到60 年代早期, 著名的化学家Kendrew 和Perutz 分别解答了肌红蛋白和血红蛋白的X 射线结构的问题。20 世纪

21、70 年代,很多无机化学家也加入到这个领域中来,大量相关的出版物发行。1976 年6 月,数百名科学家齐聚哥伦比亚大学, 讨论了当时在无机化学和生物学交叉地带的发展，生物无机化学从此稳步发展起来。1984 年，召开了第一届国际生物无机化学会议,此后每隔两年举行一次。我国已申请主办了2009年第14 届国际生物无机化学会议。除了基础理论方面召开的国际生物无机化学会议以外,国际应用生物无机化学会议由我国北京大学王夔教授和澳大利亚J . Webb 教授发起,也是每两年召开一次。这些学术活动大大促进了国内外生物无机化学学科的发展。2.1无机物与生物大分子的作用无机物与生物大分子的作用 无机物与生物大分

22、子的作用,主要体现在金属离子和配合物对蛋白质和DNA的作用.金属配合物与DNA作用研究的开展有助于人们从分子水平上了解生命现象的本质,揭示传统生物学难以发现的规律,为合理设计和寻找有效的治疗药物提供理论指导.刘扬中等报道了Cu，Co，Ni，Zn，Au，Pt，Ru在内的40多种配合物作为蛋白剪接抑制剂,对结核杆菌的生长具有抑制作用,其效果与现有的抗结核药物利福平、乙胺丁醇作用相当.朱苗力等发现不同结构的钒、铜配合物对蛋白酪氨酸磷酸酶具有抑制作用,并对钒、铜配合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性和机理进行了研究,由于这种酶与人类重大疾病(癌、糖尿病风湿性关节炎高血压等的发生发展密切相关所以这类配合物在治

23、疗上述疾病方面很有发展前景。2.2无机药物及其作用机理无机药物及其作用机理 顺铂类抗癌药物的合成及临床应用是无机药物领域一个发展较快的研究方向,但是目前的顺铂类药物存在着抗癌谱窄毒副作用大和明显的耐药性等缺点,因此可以采用单功能铂替代、螯合配位、多核化、氨基移位、核间桥联等方式变化、多功能化、等电子体Au(III)替代等策略设计不同的抗肿瘤配合物.研究表明,合理的分子设计可以有效地改变铂类配合物与DNA分子的结合方式,改变抗癌谱;通过提高抗癌配合物在含硫分子存在下的体内稳定性,可有效降低毒性,提高生物利用度. 目前的研究发现,很多非铂类金属配合物都有抗肿瘤活性,如某些钌、镓、金、铋、铜、钴、镍

24、等的配合物,不仅抗肿瘤活性与目前的铂类药物相当,而且还具有其它方面的活性,如钌的配合物还具有抑制癌转移的活性.近年来郭子建等在非铂类金属抗癌药物设计方面做了多种尝试,发现了一系列具有良好抗肿瘤活性的配合物,如阳离子型金(III)、铋(III)、镍(II)、铜(II)配合物等,这些配合物的抗肿瘤作用机理和反应性能不同于铂类药物,因而不会发生类似铂类药物的毒副反应.非铂类金属配合物的抗肿瘤潜力已经得到初步证实,为发现金属抗癌药物开辟了一条新途径.此外通过某些纳米材料如转铁蛋白作为靶向药物载体,能使铂类药物定向输送到靶器官、靶组织或靶细胞,减小这类药物的毒副作用,并能够控制药性释放速度,长时间保持药

25、效,这也是目前生物无机药物领域的另一个发展方向.2.3金属蛋白、金属酶金属蛋白、金属酶,细胞生物无机化细胞生物无机化学学,稀土生物无机化学稀土生物无机化学 蛋白质是生理及病理过程的物质基础,占蛋白质三分之一的金属蛋白/金属酶的作用主要包括电子传递、内稳态调节、物质/能量代谢、生物物质的传输、氧化应激、信号转导、基因调控和药物代谢等方面.金属蛋白的金属中心结构的变化及其导致的功能改变常常是理解生理与病理变化的关键因素,特定金属蛋白、金属酶的表达、定位、结构、功能等方面的变化常常成为关键的病理环节.对它们的研究将揭示金属中心结构与功能的关系、金属蛋白发挥生物学功能的调控机制、结构和功能的变化与疾病

26、的关联,从而有助于阐明人类疾病的分子机制,可为疾病的防治和新型药物的设计提供新的线索.2.4生物矿化与仿生材料生物矿化与仿生材料,纳米材料生物纳米材料生物效应效应,小分子探针小分子探针 仿生材料研究的意义在于将认识、学习自然与利用、超越自然很好的结合起来.近年来受自然启发的合成策略即仿生合成已经日益引起科学界的关注.仿生合成的一个重要方面就是生物矿化,以骨组织作为学习模仿对象,研制结构和功能仿生的人工骨修复材料,是目前的研究热点之一.崔福斋等以自体骨移植修复骨缺损和骨自修复过程中骨痂形成为实验模型,在体外模拟生物矿化过程,制备出纳米晶胶原基骨修复材料,达到纳米尺度上的仿生.这些仿生合成的骨材料

27、与天然人骨的成分和纳米结构相似,是国内外首次在体外人工合成出具有与天然人骨成分和纳米结构相同的人工骨修复材料. 超疏水微米纳米表面结构材料的仿生合成与研究也是近些年仿生化学的一个研究热点,江雷等通过对水珠在荷叶上的疏水特性、水滴在水稻叶子表面上的定向滚动以及水黾在水面自由行走跳跃这些自然现象的认识,从微纳米尺度上研究了诸如荷叶,水稻叶以及水黾腿这些自然材料表面的微米纳米复合结构,并根据这些纳米材料的特点,成功制备了具有类似结构超疏水和超双疏的碳纳米管阵列材料,以及超疏水聚合物纳米纤维.这些材料在防雪、防污染、抗氧化以及防止电流传导等方面有着极其广阔的应用前景. 荧光探针技术由于具有灵敏度高选择性好等特点在化学、生物、医学以及环境科学等领域都得到了广泛的应用,许多已成为研究、检测的基本技术.何卫江等系统研究了不同取代基团的2,1,3-苯并噁二唑类化学荧光探针,利用这类荧光团设计的探针分子实现了活细胞中的锌离子造影,并首次实现了活体动物的锌离子荧光造影,为进一步利用该类荧光团设计不同生物化学物种的荧光探针提供了新的选择和战略.以CdSe/ZnS量子点,CdTe等作为成像试剂的荧光量子点进行生物标记成像,可视化地显示活体状态下、生物过程在分子水平的变化,实现疾病的早期诊断,也是生物无机化学领域最近几年比较受关注的研究领域.2.5环境生物无机化学环境生物无机化学 目前环境生物无机化学的研