细胞信号转导的分子机制

1、第十九章第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目录目录o 细胞通讯细胞通讯o 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导（信号转导（signal transduction）。 目录目录改变细胞内的某些代谢过程，或改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内各种分

2、子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o 多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。 o 化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜结合形式的膜结合形式的。 目录目录（一）可溶型信号分子作

3、为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递n 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶脂溶性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 目录目录n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作用距离最远的作用距离最远的内分泌（内分泌（endocrine）系统化学系统化学信号，称为信号，称为激素激素；属于属于旁分泌（旁分泌（paracrine）系统的系统的细胞因子细胞因子，主，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自自分泌（分泌（

4、autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的作用距离最短的是神经元突触内的神经递质神经递质 （neurotransmitter）。 （二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，而在靶细胞表面与子即为膜结合型信号分子，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子之特异性结合的分子, 则通过这种分子间的相则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。o 这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式

5、称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。 目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子成为受体（结合的蛋白质分子成为受体（Receptor）。）。o能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。见的配体。（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o 受体按照其在细

6、胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。的第一步反应。o 受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分一是识别外源信号分子并与之结合子并与之结合；二是转换配体信号二是转换配体信号，使之成为，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。引起细胞应答。 目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体

7、与配体的相互作用具有共同的特点配体配体- -受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o 细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为化被称为信号转导通路或信号转导途径。信号转导通路或信号转导途径。o 每一条信号转导通路都是由多种信号转导

8、分子组成，不同分子每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。信号转导分子信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。 o 由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。

9、过相同的信号通路进行传递。TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq脂解激素脂解激素-受体受体G蛋白蛋白ACATPcAMPPKA+HSLa(无活性无活性)HSLb(有活性有活性)TG 甘油二酯甘油二酯 （DG） FFA 甘油一酯甘油一酯FFA 甘油二酯脂肪酶甘油二酯脂肪酶 甘油甘油FFA甘油一酯脂肪酶甘油一酯脂肪酶u HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶激素敏感性甘油三酯脂肪酶 脂解激素脂解激素：能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激

10、素 、 TSH等。等。 第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules目录目录o 细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。o 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。 o 信号转导分子依次

11、相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。 目录目录o 受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 ：改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘

12、油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。 目录目录（一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模

13、拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 目录目录（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。 目录目录1. cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶核苷酸环化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）目录目录3环核苷酸在细胞内

14、调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o 环核苷酸作为第二信使的作用机制环核苷酸作为第二信使的作用机制蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 o PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子和某些转录因子 。cAMP激活激活 PK

15、A影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 cGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。）。cGMP激活激活PKG示意图示意图目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o 环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。o 一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。 视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-

16、门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o 磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。o 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（ PLC）可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。 1. 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使目录目录 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4 4、5 5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸（二磷酸（PIPPIP2 2）是细胞膜磷脂的重要）

17、是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（DAGDAG）和三磷酸）和三磷酸肌醇（肌醇（IPIP3 3），均能在胞内传递细胞信号。），均能在胞内传递细胞信号。目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。o IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜

18、上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。 目录目录IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道o IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于），属于丝丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理苏氨酸蛋白激酶，广泛

19、参与细胞的各项生理活动。活动。 oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAG活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区

20、域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。 目录目录o 导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o

21、胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 目录目录2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o 钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细）可看作是细胞内胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2

22、+ Ca2+ o CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。 目录目录3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子o Ca2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。号转导分子，通过别构效应激活这些分子。 目录目录（五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 o NO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目录目录o NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主

23、要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP目录目录二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o细胞内的许多信号转导分子都是酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n 一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环一是催

24、化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；等；n 二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 （一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋白激酶与蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游分子的蛋白激酶与蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游分子的活性进行调节。活性进行调节。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修

25、饰是最重要的信号通路开关-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目录目录1. 蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。 激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组蛋白

26、组/ /赖赖/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，- -氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录（二）许多信号通路涉及蛋白丝（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶的作用酶的作用 o 细胞内重要的蛋白丝细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏氨酸激酶包括n 受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKGn 受受DAG/Ca2+调控的调控的PKCn 受受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PKn 受

27、受PIP3调控的调控的PKBn 受丝裂原激活的蛋白激酶（受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。）。 1. MAPK调控细胞的多种重要的生理功能调控细胞的多种重要的生理功能o 哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族： 细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） ERK参与细胞增殖与分化的调控参与细胞增殖与分化的调控. c-Jun N -末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶应激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK） p-38-MAPK 目录目录2. MAPK

28、级联激活是多种信号通路的中心环节级联激活是多种信号通路的中心环节o MAPK上游的两级信号转导分子也是蛋白激酶，称为上游的两级信号转导分子也是蛋白激酶，称为MAPKK（MAP kinase kinase）和）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。）。o MAPKK和和MAPK本身也是通过磷酸化修饰而被激活。本身也是通过磷酸化修饰而被激活。 o 细胞受到生长因子或其他因素刺激时，其上游信号转导细胞受到生长因子或其他因素刺激时，其上游信号转导分子被依次活化，进而将分子被依次活化，进而将MAPKKK激活，激活，MAPKKK通通过磷酸化修饰而激活过磷酸化修饰而激活MAPK

29、K，后者再修饰激活，后者再修饰激活MAPK，从而形成逐级磷酸化的从而形成逐级磷酸化的级联激活反应级联激活反应。 目录目录MAPK的级联激活的级联激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目录目录（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o 蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。o 酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖具有正

30、向调节作用具有正向调节作用.目录目录1. 部分膜受体具有部分膜受体具有PTK功能功能o 这些受体被称为受体型这些受体被称为受体型PTK。o 它们在结构上均为单次跨膜蛋白质，其胞外部分为配它们在结构上均为单次跨膜蛋白质，其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区，细胞内部分含有体结合区，中间有跨膜区，细胞内部分含有PTK的催的催化结构域。化结构域。o 受体型受体型PTK与配体结合后形成二聚体，同时激活其酶与配体结合后形成二聚体，同时激活其酶活性，使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化（自身磷活性，使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受体募集含有酸化）。磷酸化的受体募集含有SH2结构域的信

31、号分结构域的信号分子，从而将信号传递至下游分子。子，从而将信号传递至下游分子。 目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图目录目录2. 细胞内有多种非受体型的细胞内有多种非受体型的PTKo 这些这些PTK本身并不是受体。本身并不是受体。o 有些有些PTK是直接与受体结合，由受体激活而向下游传是直接与受体结合，由受体激活而向下游传递信号。递信号。o 有些则是存在于胞质或胞核中，由其上游信号转导分有些则是存在于胞质或胞核中，由其上游信号转导分子激活，再向下游传递信号。子激活，再向下游传递信号。 目录目录三、信号转导蛋白可通过蛋白质相三、信号转

32、导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号互作用传递信号o信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分子。或激活下游分子。o这些信号转导分子主要包括这些信号转导分子主要包括G蛋白蛋白、衔接蛋白衔接蛋白和和支架蛋白支架蛋白。 （一）（一）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号的传递结合状态决定信号的传递 o 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（G protein）简称）简称G蛋白蛋白，亦称，亦称GTP结合蛋白。结合蛋白。o 分别结合分别结合GTP和和GDP时，时，G

33、蛋白处于不同的构象蛋白处于不同的构象o 结合结合GTP时处于活化形式，能够与下游分子结合，时处于活化形式，能够与下游分子结合，并通过别构效应而激活下游分子。并通过别构效应而激活下游分子。o G蛋白自身均具有蛋白自身均具有GTP酶活性，可将结合的酶活性，可将结合的GTP水水解为解为GDP，回到非活化状态，停止激活下游分子。，回到非活化状态，停止激活下游分子。 目录目录o G蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类： 三聚体三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，以次跨膜受体结合，以亚基亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的形式存在于三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。细胞质膜内侧。 低分子量低分子量G

34、蛋白（蛋白（21kD） 目录目录1. 三聚体三聚体G蛋白介导蛋白介导G蛋白偶联受体传递的信号蛋白偶联受体传递的信号亚基亚基（G）、亚基亚基(G) 具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 目录目录2. 低分子量低分子量G蛋白是信号转导通

35、路中的转导分子蛋白是信号转导通路中的转导分子o 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信号转导通路中的转导分子。号转导通路中的转导分子。 o Ras是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras超家族。目前已知的超家族。目前已知的Ras家族成员家族成员已超过已超过50种，在细胞内分别参与不同的信号转种，在细胞内分别参与不同的信号转导通路。导通路。 （二）衔接蛋白和支架蛋白（二）衔接蛋白和支架蛋白o 信号转导通路中的一些环节是由多种分子聚集形成的信号转导通路中的一些环节是由多种分子聚集形成的信号转导复合物信号

36、转导复合物来完成信号传递的。来完成信号传递的。o 信号转导复合物形成的基础是信号转导复合物形成的基础是蛋白质相互作用蛋白质相互作用。o 蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域蛋白质相互作用结构域。 1. 蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用互作用 目录目录o 衔接蛋白是信号转导通路中不同信号转导分子衔接蛋白是信号转导通路中不同信号转导分子的的接头接头，通过连接上游信号转导分子与下游信，通过连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。号转导分子而形成转导

37、复合物。o 大部分衔接蛋白含有大部分衔接蛋白含有2个或个或2个以上的蛋白相互个以上的蛋白相互作用结构域。作用结构域。 2. 衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子目录目录目录目录3. 支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导o 支架蛋白一般是分子量较大的蛋白质，可同时支架蛋白一般是分子量较大的蛋白质，可同时结结合同一信号转导通路中的多个转导分子合同一信号转导通路中的多个转导分子。 o 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，

38、避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；应，以维持信号转导通路的特异性； 增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。 第三节第三节细胞受体介导的细胞内信细胞受体介导的细胞内信号转导号转导 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单跨膜受体单跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体目录目录一、一、 细胞内受体多通过分子迁移传递信号细胞内受体多通过分子迁移传递信号o 位于细胞内的受

39、体多为位于细胞内的受体多为转录因子转录因子，与相应配体结，与相应配体结合后，能与合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。平调节基因表达。 o 能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸和维生素状腺素、维甲酸和维生素D等。等。核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录激素反应元件举例激素反应元件举例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素

40、5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）子、外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形成寡聚体形成的孔道的孔道单体单体具有或不具有催化活性具有或不具有催化活性的单体的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋

41、白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答去极化与超去极化与超极化极化去极化与超极化去极化与超极化,调节蛋调节蛋白质功能和表达水平白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化达水平，调节细胞分化和增殖和增殖三类膜受体的结构和功能特点三类膜受体的结构和功能特点目录目录效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激

42、酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白： 激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/ H +交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R膜受体膜受体目录目录二、二、离子通道受体将化学信号转变离子通道受体将化学信号转变为电信号为电信号o 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开

43、放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道。门控受体通道。o 配体主要为配体主要为神经递质神经递质。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白和小分子信使介导信号转导和小分子信使介导信号转导o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细）得名于这类受体的细胞内部分总是与胞内部分总是与三聚体三聚体G蛋白蛋白结合，受体信号转结合，受体信号转导的第一步反应都是活化导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，）在结构上为单体蛋白，氨基

44、端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为其肽链反复跨膜七次，因此又称为七次跨膜受体七次跨膜受体。 目录目录o GPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）目录目录（一）（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式有相同的基本模式 o 信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式 ：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应目录目录G蛋白循环蛋白循环目录目录（二）（二）不同不同G蛋白偶联受体可通过不同通

45、路传递信号蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号 目录目录1. cAMP-PKA通路通路 o 该通路以靶细胞内该通路以靶细胞内cAMP浓度改变和浓度改变和PKA激活激活为主要特征。为主要特征。o PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝活化后，可使多种蛋白质底物的丝/苏氨酸苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子通包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。道和某些转录因子。 目录目录1. cAMP-PKA通路通路 目录目录底物底物(酶或蛋白质酶或蛋白质)名称名称受调节的通路受调节的通路糖原合酶糖原合酶糖

46、原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成腺素合成组蛋白组蛋白H1 、组蛋白、组蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子转录因子CREB转录调控转录调控（1）调节代谢）调节代谢 （2）调节基因表达）调节基因表达 （3）调节细胞极性）调节细胞极性 o PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。亦可通过磷

47、酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。 2. IP3/DAG-PKC通路通路o 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的结合后所激活的G蛋白可激活蛋白可激活PLC。o Ca2+与细胞质内的与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于共同作用于PKC的调节结构的调节结构域，使域，使PKC变构而暴露出活性中心。变构而暴露出活性中心。 激素激素PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化目录目录3. Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通

48、路钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路o G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高：浓度升高：n 某些某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道;n 通过通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细流入细胞质；胞质；n 通过通过IP3促使细胞质钙库释放促使细胞质钙库释放Ca2+。 目录目录激素激素目录目录四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号或相互作用传递信号o 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者

49、自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 o 酶偶联受体主要是酶偶联受体主要是生长因子生长因子和和细胞因子细胞因子的受体。的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。能和表达水平、调节细胞增殖和分化。 目录目录o 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。活。o 通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍饰作用激活下游信

50、号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的蛋白激酶；是激活一些特定的蛋白激酶；o 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。细胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式路也具有相同的基本模式 目录目录o MAPK通路通路o JAK-STAT通路通路o Smad通路通路o PI3K通路通路o NF-B通路通路（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的（二）几种常见的蛋

51、白激酶偶联受体介导的信号转导通路信号转导通路 目录目录1. MAPK通路通路o 以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号）为代表的信号转导通路称为转导通路称为MAPK通路，其主要特点是具有通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。级联反应。o MAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 目录目录Ras/MAPK通路通路o 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。o Ras/MAPK通

52、路是通路是EGFR的主要信号通路之一。的主要信号通路之一。 表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程目录目录目录目录2. JAK-STAT通路通路o 许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。o JAK的底物是的底物是STAT，二者所构成的，二者所构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通

53、路。路。 目录目录JAK-STAT信号转导通路信号转导通路3. Smad通路通路o 转化生长因子转化生长因子（TGF-）受体可激活多）受体可激活多条信号通路，其中以条信号通路，其中以Smad为信号转导分为信号转导分子的通路称为子的通路称为Smad通路。通路。o 与与STAT分子一样，分子一样，Smad分子既是信号转分子既是信号转导分子，又是转录因子。导分子，又是转录因子。o TGF-受体主要有受体主要有型和型和型，激活后都型，激活后都具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。苏氨酸蛋白激酶活性。目录目录TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路4. PI3K通路通路o 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-

54、3-激酶（激酶（PI3K或或PI-3K）是一种重要的信号转导）是一种重要的信号转导分子。分子。o 配体与受体结合后，配体与受体结合后，PI3K通过其通过其p85亚单位与活化的受体结合，亚单位与活化的受体结合，使其使其p110亚单位被受体磷酸化而活化。亚单位被受体磷酸化而活化。PI3K可催化可催化PIP3的产的产生。生。o PIP3产生后，通过结合蛋白激酶产生后，通过结合蛋白激酶B（PKB）将其锚定于质膜而）将其锚定于质膜而活化。活化。o PKB是原癌基因是原癌基因c-akt的产物，故又称为的产物，故又称为Akt。PKB可磷酸化多可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。种蛋白，介导代谢调

55、节、细胞存活等效应。目录目录目录目录 细胞信号转导工作模式细胞信号转导工作模式目录目录5. NF- B通路通路NF- B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。等过程。肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素）、白介素1受体受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是号转导通路之一是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路

56、。）通路。 NF- B 信号转导通路信号转导通路信号转导的基本规律和复杂性信号转导的基本规律和复杂性 The basic rule and complexity of signal transduction and第四节第四节目录目录一、各种信号转导机制具有共同的基本规律一、各种信号转导机制具有共同的基本规律（一）信号的传递和终止涉及许多双向反应（一）信号的传递和终止涉及许多双向反应（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 目录目录二、细胞信号转导复杂且具有多样性二、细胞信号转导

57、复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同（一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞的细胞 （二）受体与信号转导通路有多样性组合（二）受体与信号转导通路有多样性组合（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导（六）细胞内的特殊事件也可

58、以启动信号转导或调节信号转导细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease第五节第五节目录目录l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义目录目录一、信号转导异常及其与疾病的一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面：细胞信号转导异常主要表现在两个方面：一是信号不能正常传递一是信号不能正常传递二是信号通路异常地处于持

59、续激活或高度激活的二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。状态，从而导致细胞功能的异常。 目录目录o 引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的等均可导致细胞信号转导的异常。异常。o 细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的可以作为疾病的直接原因直接原因，引起特定疾病的发生；亦可，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环节参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产

60、生。，导致特异性症状或体征的产生。目录目录二、信号转导异常可发生在两个层次二、信号转导异常可发生在两个层次 细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，基本上可从两个层次来认识，即即受体功能异常受体功能异常和和细胞内信号转导分子的功能异细胞内信号转导分子的功能异常常。 目录目录（一）受体异常激活和失能一）受体异常激活和失能 o受体异常激活受体异常激活n 基因突变可导致异常受体的产生，不依赖基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。目录目录EGFR基因突变导致基