病理生理学发热2

1、第1页，共49页。 一、概述一、概述 发热可见于许多疾病尤其是传染病（流感、发热可见于许多疾病尤其是传染病（流感、 痢疾、出血热、疟疾、结核等等）、炎症性疾病痢疾、出血热、疟疾、结核等等）、炎症性疾病 （肺炎、脑膜炎、腹膜炎等等）。（肺炎、脑膜炎、腹膜炎等等）。 第2页，共49页。 热热 型：观察患者体温升降的速度、幅度、高型：观察患者体温升降的速度、幅度、高 温持续时间，绘制成体温曲线。在一温持续时间，绘制成体温曲线。在一 定时间内的体温曲线的形态称为热型。定时间内的体温曲线的形态称为热型。 第3页，共49页。 不同的疾病有不同的热型不同的疾病有不同的热型 （1） （1）稽留热）稽留热体温持

2、续于体温持续于3940左右，左右，24h波波动动 范围不超过范围不超过1，高热达数天或数，高热达数天或数周。周。 见于伤寒、大叶性肺炎。见于伤寒、大叶性肺炎。（2 （2）弛张热）弛张热体温在体温在39以上，但波动幅度大，以上，但波动幅度大，24h 内温度超过内温度超过2以上。见于败血症，以上。见于败血症，风风 湿热，肝脓肿。湿热，肝脓肿。 （3）间歇热）间歇热高热期与无热期交替出现，体温波动高热期与无热期交替出现，体温波动 幅度可达数度。见于疟疾、急性肾盂幅度可达数度。见于疟疾、急性肾盂 肾炎。肾炎。 第4页，共49页。（4）回归热）回归热体温骤然升高至体温骤然升高至39以上，持续数天以上，持

3、续数天 后又骤然下降至正常水平，高热期后又骤然下降至正常水平，高热期 与无热期各持续若干天，即规律性与无热期各持续若干天，即规律性 相互交替，见于何杰金氏病。相互交替，见于何杰金氏病。（5）波状热）波状热体温逐渐升高达体温逐渐升高达39以上，数天后又逐以上，数天后又逐 渐下降，如此反复多久，见于布鲁菌病渐下降，如此反复多久，见于布鲁菌病 （6）不规则热）不规则热发热无规律可循，见于结核病，瘤性发热无规律可循，见于结核病，瘤性 发热，流感。发热，流感。 第5页，共49页。第6页，共49页。 发热发热 =？体温升高？体温升高生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、

4、精神紧张精神紧张 病理性体温升高：病理性体温升高： 发热：调节性体温升高发热：调节性体温升高 ，调定点调定点 上移。上移。 过热：被动性体温升高过热：被动性体温升高 ，超过调超过调 定点水平。散热障碍：先定点水平。散热障碍：先 天性汗腺缺乏，产热：甲亢天性汗腺缺乏，产热：甲亢第7页，共49页。 过热（过热（hyperthermia）：）： 体温调节的机构发生了障碍，机体不能体温调节的机构发生了障碍，机体不能 将体温调定到与将体温调定到与SP相适应的水平。属于相适应的水平。属于 被动性体温升高。被动性体温升高。第8页，共49页。 发热的定义：发热的定义： 发热（发热（Fever）在在致热原致热原

5、的作用下，使的作用下，使体温体温 调节中枢调节中枢的的调定点上移调定点上移而引起的调节性而引起的调节性 体温升高，超过正常值体温升高，超过正常值0.5时的病理过程时的病理过程 称为发热。称为发热。第9页，共49页。二、发热的病因与机制（病因学）二、发热的病因与机制（病因学） （二）（二）发热激活物发热激活物（febrile activator）：）：凡能激活体内某些细胞，产生和凡能激活体内某些细胞，产生和 释放内生致热原（致热性细胞因子）的物质，释放内生致热原（致热性细胞因子）的物质， 包括体内、外的包括体内、外的 一些物质。一些物质。 （一）致热原（一）致热原(Pyrogen)：凡能引起人或

6、动物发热的物质。：凡能引起人或动物发热的物质。 内致热原：内致热原： 外致热原：发热激活物（体内，体外）外致热原：发热激活物（体内，体外）第10页，共49页。 发热激活物发热激活物体内产物体内产物外致热原外致热原(微生物微生物) 细菌细菌病毒病毒真菌真菌螺旋体螺旋体疟原虫疟原虫抗原抗体复合物抗原抗体复合物非传染性致炎刺激物非传染性致炎刺激物类固醇类固醇第11页，共49页。外外 致致 热热 原原第12页，共49页。 1. 细菌：细菌： （1）G-性菌：性菌： 大肠杆菌（大肠杆菌（E.Coli）、志贺氏菌、脑）、志贺氏菌、脑 膜炎球菌、膜炎球菌、 淋球菌等淋球菌等 内毒素（内毒素（endotoxi

7、n，ET）：）： 脂多糖（脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） O抗原多糖侧链抗原多糖侧链核心多糖核心多糖脂脂 质质A(Lipid A): 致热的主要成分致热的主要成分第13页，共49页。 （2）G+菌菌: 葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、 枯草杆菌等枯草杆菌等 外毒素：（金葡菌外毒素：（金葡菌 TSST 1） （葡萄球菌（葡萄球菌肠毒素）肠毒素） （A型链球菌型链球菌红疹毒素）红疹毒素） 肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似LPS （3） 分支杆菌：结核杆菌：肽聚糖，多糖，蛋白质分支杆菌：结核杆菌：肽聚糖，多糖，蛋

8、白质第14页，共49页。 2. 病毒：病毒： 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等 全病毒体和血细胞凝集素（全病毒体和血细胞凝集素（haemagglutinin）致热）致热3. 真菌：真菌： 白色念球菌、新型隐球菌、孢子菌白色念球菌、新型隐球菌、孢子菌 全菌体及全菌体及 荚膜多糖和蛋白质致热荚膜多糖和蛋白质致热第15页，共49页。4. 螺旋体：螺旋体： 钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体等钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体等 溶血毒素、细胞毒因子和外毒素溶血毒素、细胞毒因子和外毒素致热致热5. 疟原虫：裂殖子和代谢产物致热疟原虫：裂殖子和代谢产物致热第16页，共

9、49页。感染性（传染性）发热感染性（传染性）发热非感染性发热非感染性发热第17页，共49页。体体 内内 产产 物物第18页，共49页。1. Ag-Ab复合物复合物（2） 纯化的纯化的BSA 家兔（家兔（Ab）+BSA （Ag）发热发热（3） 纯化纯化BSA家兔（家兔（Ab）+BSA（Ag） 取家兔的血清取家兔的血清 另一正常家兔另一正常家兔发热发热（1） 纯化的牛血清白蛋白（纯化的牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA） 家兔家兔不发热不发热第19页，共49页。3。类固醇代谢产物：睾丸酮。类固醇代谢产物：睾丸酮本胆烷醇酮本胆烷醇酮 （etiocholanolone） 2

10、. 非传染性致炎刺激物：非传染性致炎刺激物：硅酸盐结晶硅酸盐结晶 尿酸盐结晶尿酸盐结晶 炎性渗出物炎性渗出物组织坏死组织坏死第20页，共49页。（三）内生致热原（三）内生致热原（Endogenous Pyrogen, EP）体内体内 某些细胞被发热激活物激活后产生的某些细胞被发热激活物激活后产生的 一组内源性的、不耐热的、能作用于一组内源性的、不耐热的、能作用于 体温调节中枢引起发热的致热性细胞体温调节中枢引起发热的致热性细胞 因子。因子。 第21页，共49页。1. 内生致热原的种类：内生致热原的种类：（1）白细胞介素）白细胞介素-1：由单核细胞、巨噬细胞、内皮：由单核细胞、巨噬细胞、内皮 细

11、胞、星状细胞及肿瘤细胞等合成与释放的细胞、星状细胞及肿瘤细胞等合成与释放的 多肽类物质。不耐热，多肽类物质。不耐热，70，30min即可破即可破 坏其致热活性。呈双峰热（坏其致热活性。呈双峰热（2h后后/24h后）。后）。第22页，共49页。（2）肿瘤坏死因子（）肿瘤坏死因子（TNF）：由巨噬细胞、淋巴细胞）：由巨噬细胞、淋巴细胞 等分泌的一种小分子蛋白，可抑制肿瘤生长，等分泌的一种小分子蛋白，可抑制肿瘤生长， 并有致热作用。呈双峰热（并有致热作用。呈双峰热（1h后后/34h后）。后）。 不耐热，不耐热，70，30min失活；可被环加氧酶抑制剂失活；可被环加氧酶抑制剂 布洛芬布洛芬 阻断。阻断

12、。第23页，共49页。（3）干扰素（）干扰素（IFN）：）：在病毒等因素作用时，由淋巴细胞产生的一种在病毒等因素作用时，由淋巴细胞产生的一种 低分子量的抗病毒抗肿瘤的糖蛋白，有多种亞型低分子量的抗病毒抗肿瘤的糖蛋白，有多种亞型 ，与致热作用有关的是，与致热作用有关的是IFN , IFN , 呈单峰热（呈单峰热（2h后）。反复注射可产生耐受性。后）。反复注射可产生耐受性。第24页，共49页。（）白细胞介素：这是近几年才发现的（）白细胞介素：这是近几年才发现的EP，它由，它由单核、成纤维和内皮细胞等分泌的细胞因子，单核、成纤维和内皮细胞等分泌的细胞因子，184个氨个氨基酸组成，基酸组成，ET，IL

13、1，TNF等可诱生，基因定位于等可诱生，基因定位于7号号染色体，动物发热时，其染色体，动物发热时，其CSF中中IL6 。（）其它：巨噬细胞炎症蛋白（）其它：巨噬细胞炎症蛋白-（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）、睫状神经）、睫状神经 营养营养 因子（因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、）、 白细胞介素白细胞介素-（interleukin-8，IL-8）、）、 内皮素（内皮素（endothelin）等。）等。第25页，共49页。2. 内生致热原的产生和释放：内生致热原的产生和释放：（1） 细胞信号传递：细胞信号传

14、递： 在上皮，内皮细胞：在上皮，内皮细胞：LPS-LBP LPS- sCD14 产产EP细胞活化；细胞活化； 在单核在单核/巨嗜细胞：巨嗜细胞：LPS-LBP-mCD14 大剂量大剂量LPS直接激活单核直接激活单核/巨嗜细胞巨嗜细胞（2） 基因表达：基因表达： LPS在跨膜蛋白（在跨膜蛋白（TLR）的参与下，激）的参与下，激 活活NF-kB，启动，启动IL1，TNF等细胞因等细胞因 子的基因表达，子的基因表达，EP释放入血。释放入血。第26页，共49页。（四）（四） 发热时的体温调节机制发热时的体温调节机制1. 体温调节中枢体温调节中枢正调节中枢：正调节中枢：POAH（热敏神经原，冷敏神经原（

15、热敏神经原，冷敏神经原负调节中枢：中杏仁核（负调节中枢：中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）、弓状核、）、弓状核、 腹中膈（腹中膈（ventral septal area， VSA）、）、第27页，共49页。第28页，共49页。2. 致热信号传入中枢的途径致热信号传入中枢的途径（）（）EPs通过血脑屏障直接转运入脑（饱和转运，病理）通过血脑屏障直接转运入脑（饱和转运，病理）（ 2 ） EPs通过终板血管器作用于体温调节中枢（见图）通过终板血管器作用于体温调节中枢（见图）（）（） EPs通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号第

16、29页，共49页。第30页，共49页。3. EPs升高体温调定点的机制：升高体温调定点的机制： 中枢发热介质中枢发热介质（）正调节介质（）正调节介质A. 前列腺素（前列腺素（PG） D. Na+/Ca+ +比值比值C. 环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP）B. 促肾上腺皮质激素释放激素（促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）E. 一氧化氮（一氧化氮（NO）第31页，共49页。（）负调节介质（）负调节介质A. 精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）B. -黑素细胞刺激素（黑素细胞刺激素（ -MSH）C. 脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）第32页，共49页。PGE2的作用的作用：降低热

17、敏：降低热敏N原的点燃率，抑制散热原的点燃率，抑制散热 升高冷敏升高冷敏N原的点燃率，增加产热原的点燃率，增加产热 a, 脑室（脑室（ICV）内注射）内注射PGE 发热；发热； b, EPs引起发热的同时，引起发热的同时，CSF中中PGE2 c, 下丘脑组织与下丘脑组织与EPs体外培养，有体外培养，有PGE2合成合成 d, 阻断阻断PGE合成的药物，可解合成的药物，可解EPs性发热性发热 e, 微注射法将微注射法将PGE2注入注入POAH区区 发热，而发热，而 偏离偏离POAH区，则不引起发热。区，则不引起发热。第33页，共49页。CRH： a, 中枢注入中枢注入CRH 脑温，结肠温脑温，结肠

18、温 b, IL-1，IL-6可使离体在体下丘脑释放可使离体在体下丘脑释放CRH c, IL-1 ，IL-6引起的发热，可被引起的发热，可被CRH受体受体 拮抗剂或单抗阻断拮抗剂或单抗阻断第34页，共49页。cAMP: a, 外源性外源性cAMP注入动物脑室内注入动物脑室内 迅速引起发热迅速引起发热 b, 兔注射兔注射ET，EPs引起发热时，引起发热时，CSF中中cAMP ， c, 注射茶硷，注射茶硷， 脑内脑内cAMP同时，同时， EPs性发热，而性发热，而 注射尼克酸，注射尼克酸， 脑内脑内cAMP同时，同时， EPs性发热性发热 d, ET和和EP引起双峰热时，引起双峰热时，CSF中中cA

19、MP含量与体含量与体 温呈同步双峰变化温呈同步双峰变化第35页，共49页。Na+/Ca+比值：比值： a, NaCl 脑内脑内 发热发热 b, CaCl2 脑内脑内 降温同时，降温同时，CSF中中cAMP c, 降降Ca+剂（剂（EGTA） 脑内脑内 发热同时，发热同时， CSF中中cAMP EPs 下丘脑下丘脑 Na+/Ca+ cAMP 调定点调定点 第36页，共49页。 体温的负反馈调节：体温的负反馈调节： 热限热限(febrile ceiling)：发热时体温上升的高：发热时体温上升的高度被限制在一特定范围（度被限制在一特定范围（42c）以下的现象，是）以下的现象，是机体调节体温升高的自

20、我限制。机体调节体温升高的自我限制。负调节介质（内生致冷原）：负调节介质（内生致冷原）：第37页，共49页。精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）：）： a, 脑内注射脑内注射AVP 解热解热 b, 在不同的环镜温度中，在不同的环镜温度中，AVP的解热作用不同：的解热作用不同： 25c时，加强散热时，加强散热 4c 时时, 减少产热减少产热 c, AVP IL-1性发热，但性发热，但DDAVP则增强之则增强之 影响体温调定点影响体温调定点 第38页，共49页。 黑色细胞刺激素（黑色细胞刺激素（ MSH）：）： a, 脑室内注脑室内注 MSH 解热解热 b, EPs发热时，在脑室中隔区注入发热时，

21、在脑室中隔区注入 MSH 解热解热 c, MSH解热时，兔耳皮肤温度解热时，兔耳皮肤温度 散热散热 d, 内源性内源性 MSH能限制发热的高度和持续时间能限制发热的高度和持续时间第39页，共49页。发热的基本环节：发热的基本环节：1，信息传递：发热激活物，信息传递：发热激活物 体内体内 EPs产生产生2，中枢调节：，中枢调节：EPs 下丘脑下丘脑 中枢介质中枢介质 （PGE，CRH， cAMP，Na+/Ca+比值）比值） 体温调定点上移，而体温调定点上移，而AVP， MSH等反馈调节，限制调定点上升过高等反馈调节，限制调定点上升过高3，效应反应：调定点上移后，中心温度低于调定点新水，效应反应：调定点上移后，中心温度低于调定点新水平，体温调节中心发出升温指令：平，体温调节中心发出升温指令：第40页，共49页。第41页，共49页。 三三. 发热时相及其热代谢特点：发热时相及其热代谢特点： A. 体温上升期体温上升期 产热产热 散热散热 B. 高温持续期高温持续期 产热产热 散热散