儿童反复呼吸道感染诊断及有关

1、儿童反复呼吸道感染诊断及有关l反复呼吸道感染（RRTI）是儿科常见多发病.l多见于学龄期前的小儿，其发病率占儿科呼吸道感染的30%。l本病的发病率有逐渐上升趋势。l据世界卫生组织（WHO）报道，全世界每年死亡的1400万小儿中，至少有600多万死于呼吸道感染。l1988年我国江苏省城乡儿童初步调查表明，学龄前期反复呼吸道感染的患病率为，其中城市儿童患病率为，农村为，城市明显高于农村。l目前对本病的病因和发病机理目前尚不清楚，与多种因素有关。l本病长期迁延不愈，可能与空气污染、营养缺乏、机体免疫功能低下等因素有关。l发作时则主要由细菌或/和病毒感染所致。年龄（岁）上呼吸道感染 下呼吸道感染 次/

2、年 次/年 02 7 336 6 2612 5 2l患儿反复发生上呼吸道感染，上感之后多数发展为支气管炎，且可绵延数周，其中一部分并发哮喘，少数则反复发生肺炎。l临床上并有鼻或/和咽部卡他症状，或有扁桃体红肿。l平素容易出汗，几乎所有复感儿，都有不同程度的出汗，尤其夜卧出汗最为普遍；患儿的面色多见苍白或面黄少华，伴有贫血的更为明显，有些患儿毛发不荣，色泽不润。l发作间歇期，患儿可全无症状，也有些表现为平素食欲差，精神疲倦等症状。 本病的发病特点： 1.病程较长，每次上呼吸道感染可达10天以上（健康儿一般57天），下呼吸道感染可达3周以上（健康儿一般2周）； 2.呼吸道感染反复发生，有的一次未痊

3、愈，又接着下次感染； 3.初期是上呼吸道感染，很快发展为下呼吸道感染，经治疗后，临床症状虽好转，而肺部病灶很难消失。l1.某些左向右分流型的先天性心脏病，因肺血多，可某些左向右分流型的先天性心脏病，因肺血多，可经常出现呼吸道感染。经常出现呼吸道感染。l2.某些胃食管的先天性异常，某些胃食管的先天性异常，如食管裂孔疝、膈膨升等，因胃肠管压迫肺组织，患儿易出现反复的呼吸道感染，感染可自幼出现。胃食管返流胃食管返流(GER)易感因素易感因素的影响。的影响。l3.呼吸道疾病呼吸道疾病: 气管、支气管异物，肺内异物。 喘息性气管炎、过敏性咳嗽、哮喘治疗不彻底；哮喘患儿反复呼吸道感染的机会比正常小儿要高3

4、2倍。 扁桃体隐性肿大、充血，细菌、病毒等易于存留和侵犯扁桃体，引起反复呼吸道感染。 菌群状态的改变，厌氧菌感染在反复呼吸道感染中占有很大比例。l4.营养缺乏病营养缺乏病 如营养不良、贫血、佝偻如营养不良、贫血、佝偻病、锌、铁缺乏症，维生素病、锌、铁缺乏症，维生素A缺乏症等。缺乏症等。l5.免疫功能低下，体液和免疫功能低下，体液和/或细胞免疫功或细胞免疫功能低下。能低下。l合成IgG减少，尤其是IgG亚类缺陷；机体不能对含有蛋白质抗原、荚膜多糖抗原的致病菌产生抗体，易于感染含有此类抗原的上述病毒、细菌，最终导致RRTI的发生。 lRRTI病原大多数是病毒占90%，其中以呼吸道合胞病毒、流感病毒

5、、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒为常见病毒，抗病毒蛋白(IgG)亚类缺陷。l与IgG亚类的功能有关，各IgG亚类分别为不同抗原的抗体成分和功能相互重叠。IgG1、IgG3主要针对蛋白质抗原，如金黄色葡萄球菌和白喉杆菌的抗体，抗病毒的抗体也以IgG1及IgG3为主。IgG2、IgG4主要针对多糖抗原，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌和脑膜炎双球菌的抗体。l当IgG及其亚类缺陷时，免疫功能缺陷，其缺陷的原因可为原发性，也可继发于某些疾病或使用某些免疫抑制剂等。lT细胞亚群测定结果提示：CD3、CD4显著减少，CD8升高，这表明反复呼吸道感染的患儿细胞免疫功能处于明显失调状态。l6.环境

6、危害、人文因素、抚育环境危害、人文因素、抚育 环境中的大量烟雾，如二氧化碳及一氧化碳等有害物质，通过呼吸道进入人体。 有资料表明，以煤为主要燃料的家庭中，反复呼吸道感染的发病人数比别的家庭高19倍之多。 被动吸烟 ，孕妇或周围的人吸烟时，血液中的尼古丁可直接或间接地作用于子宫和胎盘动脉，导致胎儿慢性缺氧。在婴儿期就易反复发生呼吸道感染。 如室内不定期通风换气，或阳台封闭，或用空调，使室内空气不新鲜，这样会降低小儿机体抵抗力。l7.多种细胞参与的炎症性疾病多种细胞参与的炎症性疾病 RRTI患儿血清中则是TH2类细胞因子处于强势表达，TH1/TH2的偏移状态 IL2、IL4、IL8上升，IL2明显

7、下降；IL2下降及IL4上升抑制了患儿细胞及NK细胞的增殖及活性，抑制了细胞分泌抗体，降低机体免疫功能 基因突变和多态性；甘露聚糖结合凝集素(mannan bindingletin，MBL)是一种参与机体防御机制的C型凝集素，通过识别功能区选择性识别各种细菌、细胞表面的甘露聚糖及效应功能区激活补体，在免疫脆弱期(6个月至2岁)发挥非特异性抗感染免疫作用。儿童MBL- 54密码子突变导致低MBL血症在2岁以前有反复呼吸道感染的倾向，MBL水平越低，感染机率越高。 原发纤毛运动障碍(PCD) l血象检查：白细胞总数、中性粒细胞及淋巴细胞的百分数，可初步筛选和判断呼吸道感染究竟是由细菌还是病毒所引起

8、。l咽拭子培养：对于怀疑为细菌引起反复呼吸道感染的患儿，应作咽拭子培养。l放射学检查：反复发生肺炎的患儿必须作肺部X线透视或拍片检查。l免疫功能的检查： l体液免疫功能：与人体抗御细菌感染的抵抗力有密切关系。主要是检测血清免疫球蛋白包括（IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)；检测血浆蛋白定量及血清蛋白电泳。l细胞免疫功能：主要指人体对病毒侵入的抵抗能力。包括T细胞亚类（CD细胞分类）及迟发性超敏反应皮肤试验（PPD、PHA皮试）。外周血辅助性T细胞（CD4细胞）数量下降，皮肤试验反应也低下。l使用免疫调节剂（增强剂），增强免疫功能 l中医药防治RRTI 免疫增强剂：免疫调节剂免疫增强剂：免

9、疫调节剂 增强机体对外来微生物（细菌、病毒、寄生虫）的免疫反应能力非特异性免疫反应特异性免疫反应活化并刺激巨嗜细胞数量的增加- 增加嗜菌作用- 增加抗原递呈作用增加T淋巴细胞增殖(Th1, Th2)增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性增加NK细胞的活性 sIgA合成（黏膜免疫）初次免疫应答与再次免疫应答机制 10 20 30 40 50时间 (天)110100相对抗体反应相对抗体反应 (对数比例对数比例 )抗原A初次进入人体抗原A再次进入人体初次免疫应答再次免疫应答l免疫调节剂的临床疗效必须有循征医学的证据l多数免疫抑制剂的用药指针较为明确，临床疗效易于评估l多数免疫增强剂的用药指针

10、较为模糊，临床疗效不易评估l除IVIG等替代治疗外，免疫增强剂对原发性免疫缺陷病无效l治疗继发性免疫缺陷病以排除诱因为主l注意选择适当的免疫增强剂（TH1/TH2）l是否存在免疫功能低下-是否反复发生感染-应除外局部和环境因素-免疫功能初筛l寻找引起免疫功能低下或缺陷的原因-原发性免疫缺陷病-继发性免疫缺陷病l诱导TH1细胞功能：用于抗感染、抗过敏性疾病（包括哮喘）、抗肿瘤的辅助治疗细胞因子（干扰素-，干扰素-，胸腺肽和胸腺5肽，GM-GSF，IL-2，TL-12等）细菌及其提取物（卡介苗及其提取物，其他细菌提取物）其他：植物类药物、化学制剂（匹多莫德）、抗生素（大环内脂类、头孢菌素）、氨茶碱

11、l静注丙种球蛋白静注丙种球蛋白(IVIG)：lIVIG可长期每月用200400g/kg替补治疗原发性低丙种球蛋白血症或Ig亚类缺陷症l IVIG短期应用，提高继发性抗体免疫缺陷患者的血清IgG水平，补充多种抗体，防治感染或控制已发生的感染，阻止感染-免疫-感染的恶性循环，减少RRTI的发生。l转移因子：转移因子：l转移因子注射液是人白细胞或脾提取的小分子多肽，含多种免疫调节因子，可将供体淋巴细胞的某种特异或非特异细胞免疫功能转移给受体，改善机体的免疫状态，但因注射部位胀痛及其它副作用，不易被患儿接受。l-转移因子口服液是健康猪脾脏提取的含多肽氨基酸和多核苷酸的混合物的溶液，含多种免疫调节因子，

12、更易被患儿接受。l胸腺素胸腺素(胸腺肽胸腺肽)：是由动物(小牛或猪)胸腺组织提取的多肽物质，参与机体细胞免疫反应，诱导淋巴细胞的分化成熟，放大细胞对抗原的反应，调节细胞各亚群的平衡，还对白细胞介素、干扰素、集落刺激因子等的生物合成起调节作用，临床用于原发或继发免疫缺陷病的辅助治疗。 l重组细胞因子及细胞因子诱生剂：重组细胞因子及细胞因子诱生剂：重组人、干扰素(IFN-、)对某些病毒性感染有阻断作用；重组粒-单核细胞克隆刺激因子(GM-CSF)，能刺激粒系和单核细胞系祖细胞的增殖与分化，提高白细胞功能；重组肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素2(IL-2)均有抗感染之效；聚肌胞为人工合成干扰素诱

13、生剂，通过诱生内源性干扰素，增强患者巨噬细胞吞噬功能、NK细胞活性和淋巴细胞转化率；异丙肌苷也可提高血中干扰素和淋巴毒素水平；脂质、乳酸杆菌溶酶体LB5和细菌荚膜等可诱导机体产生多种细胞因子,促进机体免疫功能发育完善。l细菌及其提取物-卡介苗，卡介苗多糖核酸（唯尔本/卡提素/斯奇康/卡舒宁），冻干卡介苗菌胞壁匀浆，冻干母牛分枝杆菌菌苗（微卡），卡介苗素，脱脂脱糖脂母牛分杆菌菌苗（DDMV）-分歧杆菌（益生态学说）-其他细菌提取物：泛福舒，抗气管炎菌苗，气管炎溶菌菌苗，必思添，乌体体斯（草分枝杆菌），肺炎克雷伯菌表面分子，LcrV（低钙反应V或V抗原），霍乱弧菌的产物（Zot） 耶尔森菌耶尔森菌

14、 DCIL-10TNF-/IFN-Lcr-V（低钙反应（低钙反应V或或V抗原）抗原）l泛福舒（泛福舒是8种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物：）必思添（2种）、兰菌净（6种） 通过口服刺激肠源性相关淋巴组织而激活机体免疫系统，增强机体对外来微生物（细菌、病毒、寄生虫）的免疫反应能力，产生非特异性免疫反应。活化并刺激巨嗜细胞数量的增加，增加嗜菌作用和增加抗原递呈作用，增加NK细胞的活性，sIgA合成（黏膜免疫），特异性免疫反应。 增加T淋巴细胞增殖(Th1, Th2)，增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性，并产生免疫回忆反应，达到增强免疫功能的作用。泛福舒泛福舒是是8种常见呼吸道感染菌的冻干

15、溶解物种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物- 流感嗜血杆菌- 肺炎双球菌- 卡他奈瑟氏菌- 肺炎克雷白菌- 臭鼻克雷白菌- 化脓性链球菌- 草绿色链球菌- 金黄色葡萄球菌刺激机体免疫系统刺激机体免疫系统抗原递呈细胞抗原递呈细胞 口口 服服自然杀伤淋巴细胞增加自然杀伤淋巴细胞增加B淋巴细胞被激活淋巴细胞被激活巨嗜细胞活性及数量增加巨嗜细胞活性及数量增加肠相关淋巴组织肠相关淋巴组织激活诱导辅助激活诱导辅助T淋巴细胞淋巴细胞 S-IgA分泌增加分泌增加抗菌及抗病毒抗菌及抗病毒作用增强作用增强* GALT: Gut Associated Lymphoid Tissue * BALT: Bronchus As

16、sociated Lymphoid TissueJara-Perez J. V and Berber A Clinical Therapeutics, 2000;22:748-759 -51%上呼吸道感染的发作次数Jara-Perez J. V and Berber A Clinical Therapeutics, 2000;22:748-759 -68%中耳炎的发作次数l群脑膜炎球菌多糖(MPs)和白百破混合疫苗(DTP)分别反复强化注射以刺激特异性IgG2(主要抗多糖抗原)、IgG1(主要抗蛋白、病毒抗原)抗体反应，发现免疫注射后能提高相应抗体水平，为治疗IgG亚类特异性抗体缺陷病的重要手

17、段之一；l多抗甲素为2溶血性链球菌33#菌株提炼的一种-甘露聚糖类物质，具有免疫活性，还能增加外周血白细胞、血小板数；l保尔佳(动物脾脏提取的一种多肽)、云芝多糖、猪苓多糖(真菌多糖)等均可治疗小儿反复呼吸道感染。l卡慢舒、香菇多糖、胎盘脂多糖等。 多抗甲素：l成分 A型链球菌提取物（-苷露聚糖）l功能 激活巨噬细胞IL-2受体表达，分泌TNF、IL-1，释放H2O2和NO，促进T/B细胞增殖，加强NK、LAK、CTL活性l治疗 反复呼吸道感染l甲氰咪胍、左旋咪唑为小分子免疫调节剂，可诱导细胞、单核巨噬细胞、粒细胞的分化成熟，口服后易于吸收； l匹多莫德（商品名万适宁或普利莫）为免疫促进剂可促

18、进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞，使免疫功能低下时的辅助性T细胞（CD4+）与抑制性T细胞（CD8+）比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和-干扰素促进细胞免疫反应 ；lNS-398咪喹莫特、喹啉、Propagermanium、脂质体 匹多莫德+LPSDCIL-10IL-12p40/IL-p70PHATH1TH2IL-4IFN-微量元素类：铁、锌、硒l缺锌时血清IgG、Ig及IgG2、IgG4水平明显降低，易患肺炎及反复呼吸道感染，适量补锌可阻止营养-免疫-感染的恶性循环，使RRTI病程缩短、发病次数减少。l单纯缺铁在隐性缺铁期就出现对感染的易感性增高(57-5

19、8%)，血清IgG1、IgG4及抗肺炎球菌多糖(PnPs)特异性IgG2抗体下降，机体易感性增高，补铁23周后RRTI亦随之消失 。l维生素类：VitA/VitC/VitD亚临床维生素缺乏儿童、细胞增殖反应低下；体外产生的IL-2、IL-4、IL-6活性降低及IgG1、IgG2减少。服用维生素A具有健全上皮细胞的完整性，维护上皮细胞组织的健康，对小儿呼吸道黏膜具有保护作用，并能增加机体的免疫力，尤其是细胞免疫功能。体外加维生素酸，体内补充维生素胶囊可使上述免疫功能部分恢复。1 16 6岁的儿童，一次服用岁的儿童，一次服用1515万单位；万单位；7 71414岁岁儿童，一次服用儿童，一次服用20

20、20万单位，万单位，4 46 6月后，可重复月后，可重复服用；在服用维生素服用；在服用维生素A A的同时，可少量服用维的同时，可少量服用维生素生素E25mgE25mg。 l维生素C与人体免疫力最为有关联，以增强白血球的活性，更能直接与病毒结合而使病毒失去致病能力。l缺乏维生素C时，病原体侵袭成功的机率就提高许多，也更容易得到感染性疾病。感冒病症，是人体暴露在寒冷或温度突然降低的环境之下，就会大量消耗体内的维生素C及泛酸，并使抗体的保护作用下降，病原体就有了可乘之机。l营养治疗：营养不良及各种营养缺乏的孩子要给于相应的治疗。l佝偻病的婴幼儿予以补充维生素D和钙。l均衡营养全面吸收，合生元系统（益

21、生态学说） Smartchoicel促进肠道有益菌的增长l抑制可引起疾病的有害菌的生长l促进肠道微生物群的健康平衡l促进营养素的吸收（钙、铁、镁等）（钙、铁、镁等）l减少便秘和腹泻的发生l含含 Probiotics 和和 Prebiotics 的产品的产品l同时使用同时使用Prebiotics 起增加起增加 Probiotics 体内的存体内的存活、生长或代谢功能活、生长或代谢功能l不一定要具有协同作用不一定要具有协同作用l可各自发挥各自的独立作用可各自发挥各自的独立作用 Dig Liver Dis 2002 Sep;34 Suppl 2:S105-10l益生菌的选择性益生菌的选择性“肥料肥料

22、”（选择性刺激双歧菌和乳酸（选择性刺激双歧菌和乳酸菌的生长）菌的生长）l有益于肠道生理功能、免疫功能、矿物质（如钙的吸有益于肠道生理功能、免疫功能、矿物质（如钙的吸收）收）的生物可利用性和脂肪代谢（降低甘油三酯）。的生物可利用性和脂肪代谢（降低甘油三酯）。l减少某些疾病风险：肠道感染、便秘、减少某些疾病风险：肠道感染、便秘、IIII型糖尿病、型糖尿病、肥肥胖症、骨质疏松症、结肠癌、肝性脑病、胆固醇性胆胖症、骨质疏松症、结肠癌、肝性脑病、胆固醇性胆结结石石l果糖低聚糖（果糖低聚糖（FOSFOS）的食物来源）的食物来源在多种水果、蔬菜中在多种水果、蔬菜中多量存在主要来源：小麦、洋葱、香蕉、大蒜、韭

23、菜；多量存在主要来源：小麦、洋葱、香蕉、大蒜、韭菜；美国人平均每日摄入量：美国人平均每日摄入量：14克左右克左右l对宿主健康有益的活微生物性食物补充对宿主健康有益的活微生物性食物补充l人类程度共生菌群有人类程度共生菌群有1040 种种l主要是双歧菌、乳酸菌主要是双歧菌、乳酸菌l其它：埃希菌、肠球菌、杆菌、酵母属等，只要证实其它：埃希菌、肠球菌、杆菌、酵母属等，只要证实有益，均可用有益，均可用l是一过性消化道菌，服用阶段有该菌，停服后逐渐消是一过性消化道菌，服用阶段有该菌，停服后逐渐消失失l死菌也有作用死菌也有作用 合生原的免疫作用合生原的免疫作用 可影响可影响 、 干扰素及血清干扰素的制造干扰

24、素及血清干扰素的制造 刺激特异性和非特异性的宿主免疫反应刺激特异性和非特异性的宿主免疫反应 影响淋巴细胞增殖和白介素的制造影响淋巴细胞增殖和白介素的制造 有利于吞噬细胞和抗体的形成有利于吞噬细胞和抗体的形成l其他：抗生素（大环内脂类、头孢菌素），氨茶碱l其他植物类药物：施得利通（德国），淫羊藿蜂胶，芦荟l抗生素对机体防御机制的直接和间接免疫调节作用l免疫调节作用可以是正面的，也可以是负面的 1. 1.正面作用：任何抗生素通过降低体内细菌负荷量而对宿主产生抗感染发挥一种有益的间接免疫调节作用，细菌毒力减弱时，可促进体内的吞噬功能（PALE）。 2.负面作用：杀灭过度内毒素产生。 PALE：可加强对病原体的消除也可加重炎症反应。 19961996年由年由Van VlemVan Vlem等人提出等人提出 定义和计算公式如下：定义和计