固体口服制剂体外溶出评价容易忽略的问题

1、余立2012.12广州广州药药交交会会2012.12先决条件先决条件必要条件必要条件最终结果最终结果体外溶出评价的意义体外溶出评价的意义 生物利用度试验生物利用度试验 是药物在体内吸收程度的最是药物在体内吸收程度的最直接、真实的评价指标，但直接、真实的评价指标，但需进行血药浓度测定等，耗需进行血药浓度测定等，耗时长、费用大、比较复杂，时长、费用大、比较复杂，不可能经常、多次、反复地不可能经常、多次、反复地作为一种日常试验用于药品作为一种日常试验用于药品的研发、生产和质量控制。的研发、生产和质量控制。 溶出度溶出度/ /释放度试验释放度试验 就被作为其体外替代试验，就被作为其体外替代试验，间接地

2、反映药品生物利用度间接地反映药品生物利用度情况。情况。体外溶出评价的意义体外溶出评价的意义体外溶出度试验体外溶出度试验体内吸收体内吸收固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂体外溶出体外溶出体内吸收体内吸收 盐酸伐昔洛韦片盐酸伐昔洛韦片的体外溶出速率与体内生物利用度不相的体外溶出速率与体内生物利用度不相关。已有体外溶出速率不同的产品在体内具有生物等效关。已有体外溶出速率不同的产品在体内具有生物等效性的试验数据性的试验数据即便如此与其它批次相比，如果一批产品的溶出特性大大即便如此与其它批次相比，如果一批产品的溶出特性大大偏离了正常水平，就提示该产品的原料药、辅料、处方偏离了正常水平，就提示该产品的原料药

3、、辅料、处方或工艺过程中一定有某些参数偏离了正常范围。或工艺过程中一定有某些参数偏离了正常范围。 生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 根据药物的溶解度和渗透性可以按根据药物的溶解度和渗透性可以按生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics classification systemclassification system，简称，简称BCS系统）系统）将药物划分成以下四类：将药物划分成以下四类： 第一类药物：高溶解性第一类药物：高溶解性 高渗透性高渗透性 第二类药物：低溶解性第二类药物：低溶解性 高渗透性高渗透性 第三类药物：高溶解性

4、第三类药物：高溶解性 低渗透性低渗透性 第四类药物：低溶解性第四类药物：低溶解性 低渗透性低渗透性高溶解性：最高剂量规格的制剂能在高溶解性：最高剂量规格的制剂能在pHpH值值1.08.01.08.0的的250ml250ml或更少体积的缓或更少体积的缓冲溶液中溶解冲溶液中溶解高渗透性药物：绝对生物利用度超过高渗透性药物：绝对生物利用度超过90%90%的药物的药物 无论体外溶出过程与体内生物效应是否具有相关无论体外溶出过程与体内生物效应是否具有相关性，它都是考察药品质量特性是否一致的常规重性，它都是考察药品质量特性是否一致的常规重要手段！要手段！ 生物不等效的两个生物不等效的两个普通固体制剂普通固

5、体制剂肯定应该在某种肯定应该在某种条件下体现出溶出曲线的不一致。条件下体现出溶出曲线的不一致。这一点已经得这一点已经得到世界范围的共识。到世界范围的共识。 因此，随着仿制药的增多，因此，随着仿制药的增多， 各国先各国先后以它作为不同厂后以它作为不同厂 家产品一致性评价的基础。家产品一致性评价的基础。 我国也将要进行。我国也将要进行。体外溶出评价的意义体外溶出评价的意义体外溶出评价的作用体外溶出评价的作用有助于有助于工艺工艺的确定、的确定、处方处方的筛选的筛选有助于有助于对潜在对潜在风险的评价风险的评价和预测，如调释制和预测，如调释制剂的药物突释、治疗窗窄的药物剂的药物突释、治疗窗窄的药物有助于

6、有助于对对不同体质不同体质人群、人群、食物食物以及以及其他药其他药物物等对本药生物利用度的影响的研究。等对本药生物利用度的影响的研究。有助于有助于对生产场地、工艺或处方、原辅料来对生产场地、工艺或处方、原辅料来源、种类等方面源、种类等方面变更变更的评价，决定变更后的评价，决定变更后是否需要进行生物利用度或生物等效性研是否需要进行生物利用度或生物等效性研究。究。体外溶出评价的作用体外溶出评价的作用 有助于有助于同一活性成分不同制剂形式同一活性成分不同制剂形式的生物等效性研究。的生物等效性研究。 有助于有助于同一品种不同企业产品的质同一品种不同企业产品的质量对比与生物等效性研究。量对比与生物等效性

7、研究。1 ）对数曲线法对数曲线法2 ）机率单位法机率单位法 3 ）指数模式法指数模式法 4 ）GompertzGompertz法法5 ） WeibullWeibull法法体外溶出评价及统计方法体外溶出评价及统计方法广州药交会广州药交会2012.12多变因子法多变因子法Splitpolt法回归分析法回归分析法相似因子法相似因子法Chows法方差分析法方差分析法体外溶出评价及统计方法体外溶出评价及统计方法其他参考资料其他参考资料 仿制药药学研究主要信息汇总表仿制药药学研究主要信息汇总表 2011/4口服固体制剂溶出度：口服固体制剂溶出度：说明自研产品与对照药品在不说明自研产品与对照药品在不同溶出条

8、件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似相似因子比较方式。因子比较方式。七、七、 溶出曲线的比较溶出曲线的比较 是一种简单的模型非依赖比较方法，通过计算是一种简单的模型非依赖比较方法，通过计算相似因子相似因子f2f2比较溶出行为的相似性比较溶出行为的相似性 基本公式：基本公式： RtRt和和TtTt分别表示受试制剂和参比制剂在第分别表示受试制剂和参比制剂在第n n个取样点个取样点时的累积溶出率。时的累积溶出率。 相似因子（相似因子（f2）比较法）比较法七、七、 溶出曲线的比较溶出曲线的比较 如果如果5050f f2 2100100，则表示两制剂的

9、溶出度相似。，则表示两制剂的溶出度相似。 如果两个药物制剂均在如果两个药物制剂均在15min15min内溶出度达到内溶出度达到85%85%以上，也可以认为这两批产品的溶出行为是相以上，也可以认为这两批产品的溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定相似因子（相似因子（f2）比较法）比较法比较时间点溶出量比较时间点溶出量平均差异平均差异2%5% 10% 15% 20%2值值8365504136七、七、 溶出曲线的比较溶出曲线的比较 体外溶出曲线测定方法体外溶出曲线测定方法 仪器仪器- -台间差、调试状态台间差、调试状态溶剂溶剂- -水、表面活性剂

10、、补液水、表面活性剂、补液样品样品- -辅料、囊壳、含量差异辅料、囊壳、含量差异测定测定- -检测波长、吸附、耐用性检测波长、吸附、耐用性你拿到一个现成的实验方案你拿到一个现成的实验方案测定时还应该注意什么？测定时还应该注意什么？仪器的台间差异仪器的台间差异 - 进口与国产，手动与自动，进口与国产，手动与自动，6杯与杯与12杯杯 - 调试状态，设置差异调试状态，设置差异 溶出行为比较的目的与意义溶出行为比较的目的与意义影响试验结果的因素影响试验结果的因素-仪器仪器确定溶出仪的性能状态确定溶出仪的性能状态测试实验者操作是否规范测试实验者操作是否规范操作者操作者溶出仪溶出仪供试品供试品溶出度结果溶

11、出度结果偏差来源偏差来源重要实验之前重要实验之前 建议用校正片校正！建议用校正片校正！溶出度校正片的特点与标化溶出度校正片的特点与标化配方和工艺配方和工艺初步标化初步标化批量生产批量生产协作标化协作标化篮法篮法桨法桨法小杯法小杯法极少的偏差极少的偏差恒定的溶出恒定的溶出确立标化方案确立标化方案规范统一操作规范统一操作国产校正片的协作标化国产校正片的协作标化参加单位参加单位: : 31;31; 仪器：仪器：1414个品牌型号共个品牌型号共3737台台RCZ-8B国产国产10ADUV8国产国产1ZRS-8G国产国产9 ZRS-8国产国产1汉森汉森 SR8进口进口5RCZ-5A国产国产1D-800L

12、国产国产2VK7025进口进口1RCQ-8A国产国产1Toyama NTR-6100进口进口1D-800国产国产1SOTAX SMART 7进口进口1RCA-8B国产国产1SOTAX AT-7进口进口1溶出介质溶出介质温度温度：(370.5)溶出介质溶出介质溶气量：溶气量：脱气脱气泼尼松校正片在蒸馏水泼尼松校正片在蒸馏水pH为为6.0，6.6和和7.4时进时进行溶出试验，结果变化可在行溶出试验，结果变化可在2-10%之间之间在除与不除气体的水中，溶出度差异约在除与不除气体的水中，溶出度差异约30%！溶出介质溶出介质体积：体积：补液？累计计算？补液？累计计算？ C Csol 是指溶出介质的体积要

13、大于溶解药物主成分所需体积的若干倍， EP附录 Dissolution test for solid dosage forms中给出的是3-10倍的规定 我国为“大于3倍” 。囊壳或辅料对测定有干扰囊壳或辅料对测定有干扰胶囊上浮（沉降篮的使用）胶囊上浮（沉降篮的使用）辅料粘篮辅料粘篮囊壳或辅料的背景吸收，校正？囊壳或辅料的背景吸收，校正？影响试验结果的因素影响试验结果的因素-样品样品 方法的适用性方法的适用性线性范围足够，线性范围足够，检测波长漂移，检测波长漂移，自动取样管道、光纤检测自动取样管道、光纤检测吸附，吸附，表面活性剂的质量表面活性剂的质量溶液稳定性溶液稳定性耐用性耐用性（温差、（温差、pH、水、沉降篮）、水、沉降篮）影响试验结果的因素影响试验结果的因素-测定测定参考资料参考资料 推荐两本教科书级别的参考书：推荐两本教科书级别的参考书： 1992年由中国药科大学吴光辰、岳志伟老师编年由中国药科大学吴光辰、岳志伟老师编写，人民卫生出版社写，人民卫生出版社1994年出版的。年出版的。 中国药品生物制品检定所的宁保明和张启明翻译，中国药品生物制品检定所的宁保明和张启明翻译，2008年年1月由中国医药科技出版社出版发行。该月由中国医药科技出版社出版发行。