国内外疫苗研究进展2014610

1、国内外疫苗研究进展一、疫苗概述1、概念 疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的生物制品。2、疫苗发展史 18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。 与此同时，英国乡村医生詹(E.Jenner)也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。 巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。 德国医学家冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免

2、疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。 他因研究了白喉的血清疗法而获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖。 1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象,活的或者灭活疫苗的效价得到了很大的提高。伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗也被成功制备。*效价：在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度。 20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期(产时期)。 这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。 细菌疫苗主要集中于次单元荚膜

3、多糖制剂，减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。 1995年前, 医学界普遍认为疫苗只用作疾病的预防, 随着免疫学研究的发展，人们发现疫苗还可以治疗一些难治性疾病，从此，疫苗兼有了预防与治疗双重作用。大大拓展了人们对疫苗组成和功能的认识，故被称之为疫苗学的第三次革命。3、疫苗分类（1 1）按用途分为两类）按用途分为两类1）预防性疫苗是用免疫手段将预防传染病的抗原通过适宜途径种入人体，模拟一个轻度的自然感染或刺激机体产生免疫应答，诱发、促使机体处于免疫状态，产生自动免疫力，从而增强个体和群体的对抗相应传染病的能力，达到预防疾病的目的。2）治疗性疫苗是指在已感染病原生物或患某些疾病的机体中，可诱导机体产

4、生特异性或非特异性免疫应答，从而达到治疗疾病的目的。（2 2）按我国）按我国条例条例分为两类分为两类1）第一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。 2）第二类疫苗是指除第一类疫苗外由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。（3 3）按照疫苗类型分）按照疫苗类型分常规疫苗常规疫苗亚单位疫苗亚单位疫苗蛋白质蛋白质疫苗疫苗基因工程基因工程疫苗疫苗死疫苗死疫苗疫疫苗苗活疫苗活疫苗死疫苗死疫苗多联多价疫苗多联多价疫苗多

5、肽疫苗多肽疫苗融合蛋白疫苗融合蛋白疫苗嵌合疫苗等嵌合疫苗等DNADNA疫苗疫苗重组载体苗重组载体苗重组抗原疫苗重组抗原疫苗转基因植物疫苗等转基因植物疫苗等细胞疫苗细胞疫苗（4 4）新型疫苗）新型疫苗 新型疫苗是采用生物化学合成技术、人工变异技术、分子微生物学技术、基因工程技术等现代生物技术制造出的疫苗，是近年来新发展的疫苗。包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、转基因植物疫苗等。（5 5）传统）传统疫苗和新型疫苗的疫苗和新型疫苗的区别区别1）成分不同：传统疫苗多为死疫苗、减毒活疫苗或重组亚单位疫苗；新型疫苗则为编码无毒力抗原蛋白的病毒核酸或能激发特异性机体免

6、疫应答的细胞疫苗。2）机制不同：传统疫苗主要靠病原体的抗原蛋白刺激机体产生中和性的保护抗体；新型疫苗除此外还能激发特异性的细胞免疫应答。3）作用不同：传统疫苗只起到一定的预防作用，新型疫苗不仅能预防疾病，而且更能起到特异的治疗作用（治疗性疫苗），具有更广泛的应用前景。二、疫苗研究进展概述（一）第一类疫苗 我国免疫规划纳入的14种疫苗皆为第一类预防性疫苗。该类疫苗的免疫是按照国家或者省级确定的疫苗品种、免疫程序或者接种方案，在人群中有计划地进行预防接种，以预防和控制特定传染病的发生和流行。 1 1. .乙肝疫苗乙肝疫苗 目前常用的是重组疫苗（第二代疫苗，第一代疫苗为血源性乙肝疫苗，已停用），是采

7、用基因工程的重组技术，首先把HBsAg基因片段插入酵母细胞或哺乳动物细胞基因中，在体外培养增值过程中组装或分泌HBsAg，将其收集提纯后制成的乙肝疫苗。 我国目前生产的乙肝疫苗按不同的表达系统，分为重组乙肝疫苗(酿酒酵母)、重组乙肝疫苗(汉逊酵母)、重组乙肝疫苗(CHO细胞)。 近年我国乙肝疫苗批签发数目每年约300余批，数量均在1亿剂次以上，其中约80以上为酵母疫苗。目前乙肝疫苗也有不完善之处:免疫全程需注射3针，这将减少其覆盖率； 约有10%的健康人群对疫苗应答情况欠佳，老年人中更高；变异的病毒可逃过现有疫苗的保护作用。因此，国内外致力于研制新的疗效更好的第三代疫苗，现已研制成功。新型疫苗

8、的开发也在进行中，目前有以下几种：（1）第三代重组疫苗 是重组哺乳动物细胞系统表达的包含S抗原和pre S的重组乙肝疫苗。 目前巴斯德梅里厄公司生产的含preS2/S抗原的基因重组乙肝疫苗(Gem2hevac2B)在法国已大面积推广使用，哺乳动物细胞表达的preS1/preS2/S(分别在中国仓鼠卵巢细胞和小鼠细胞中表达)基因工程乙肝疫苗在以色列、新加坡、英国和一些西欧国家已获准上市。 成都生物制品研究所有限责任公司也正在研制含preS1和preS2抗原的酵母乙肝疫苗。（2）联合疫苗 如百白破乙肝四联疫苗、甲乙肝联合疫苗。 目前甲乙联合疫苗包括葛兰素史克有限公司生产的双福立适和北京科兴生物制品

9、有限公司生产的倍儿来福，在儿童和成人中应用能产生长期的免疫保护，抗体水平较高。 有研究表明：接种乙肝疫苗无应答者,甲肝/乙肝联合疫苗可能有效。（3）佐剂改良型疫苗 我国通常采用的佐剂为氢氧化铝，具有明显的免疫抑制作用。近年来发现一种新型免疫佐剂寡脱氧核苷酸(CpG ODN)，通过动物实验及国外的临床试验表明，CpG ODN能够增强乙肝疫苗的免疫原性，刺激机体迅速产生免疫反应，诱导Th1免疫应答，减少免疫次数和乙肝疫苗的用量。 目前云南沃森公司研发的CpG佐剂乙肝疫苗正在申请临床试验。2 2. .卡介苗（卡介苗（BCGBCG） BCG是目前世界上许多国家(包括我国)批准应用于预防人体感染结核分枝

10、杆菌(Mtb)发病的唯一结核疫苗。 BCG能有效预防新生儿结核性脑膜炎和粟粒性肺结核的发病，但对成人肺结核的免疫效果极不稳定；而且，BCG仍存在一定毒力；另外，作为一种预防性疫苗，BCG不能有效治疗Mtb的潜伏感染。 。 近年来，各国都致力于研制新型高效的抗结核疫苗。（1）重组BCG疫苗 是将一些重要的抗原或者其他因子重新导入到现有的BCG株，得到一个以BCG为载体的重组疫苗，或者使Mtb的基因缺失得到基因缺失突变株从而制造出新的结核疫苗。 德国马普感染生物学研究所研制的VPM 1002是将BCG的尿素酶基因敲除，同时重组表达来源于李斯特菌(Listeria monocytogenes)的细胞

11、溶解素，该疫苗可能通过缩短BCG在体内的存活时间，提高疫苗诱导的长期免疫记忆，已进入临床期。 Aeras全球结核病疫苗基金会赞助的Aeras一422疫苗已进入临床期。加州大学洛杉矶分校主研的rBCG30已完成临床期工作。（2）亚单位疫苗 是对已接种卡介苗的儿童进行强化免疫，进而加强免疫应答并将免疫保护力延续至成人阶段的疫苗。 国内师长宏等人制备A985B-ESAT-6融合亚单位疫苗免疫小鼠。发现A985B-ES-AT-6融合亚单位疫苗能够诱导较强的免疫应答，攻击实验表明该疫苗有较强的保护作用。 丹麦国立血清研究所目前已有M72+AS01、HybridI+IC-31 两种疫苗进入临床期；Hydr

12、id I+CAF01、Hybrid56+IC-31及HyVAC 4/Aeras404+IC-1三种疫苗进入临床期。 此外，英国葛兰素史克公司研制的Mtb72f/AS02A嵌合疫苗也取得了较强的保护性效果，目前正在期临床试验评估中。（3）活载体疫苗 是以病毒为载体将一些重要的抗原重新导入现有BCG株，产生高水平的持续胞内免疫。 牛津大学研发的MVA-85A，表达A985A的复制缺陷的痘苗病毒，可诱导强CD4+T细胞应答。关于MVA-85A疫苗的期临床试验正在开展，目的是观察其对健康人和HIV患者的保护效力和安全性，预计今年能够完成。 荷兰生物制药公司Crucell和Aeras全球结核病疫苗基金会

13、合作研制的Aeras-402是以腺病毒为载体，过表达Mtb AN85A、A985B和TB10.4融合抗原，刺激宿主产生高水平的CD8+T细胞免疫反应。以上2种疫苗都已进入临床 b期。（4）减毒Mtb疫苗 减毒活疫苗通常是在结核分枝杆菌或牛分枝杆菌等野生菌株基础上缺失某些毒力基因而得到的新型结核疫苗，主要包括毒力因子缺陷型和营养缺陷型两种。 国外早期研究表明PhoP/PhoR双因子调控系统对Mtb发挥毒力作用非常关键，而fad基因是Mtb的重要致病因子，涉及细胞壁脂质层的合成。动物试验表明，Mtb PhoPfad双缺失株能在小鼠和豚鼠中安全诱导保护性反应，该候选疫苗正待进入I期临床试验。3.3.

14、脊髓灰质炎疫苗脊髓灰质炎疫苗 口服脊灰减毒活疫苗(Oral Polio Vaccine， OPV)是使用最为广泛的脊灰疫苗，它接种方便、适合在大规模接种活动中使用。 中国医学科学院医学生物学研究所（昆明所）生产的I+II+III型三价糖丸及液体苗和北京天坛生物制品有限公司生产的I+II+III型三价糖丸成为我国市面上的主要脊灰疫苗产品。 由于OPV可能会引起疫苗相关麻痹型脊灰和疫苗衍生脊灰病毒相关病例，不能在根本上消除脊灰。因此，在主要使用三价OPV的国家，免疫策略上需要作出调整。一方面，单价OPV的开发得到加强，另一方面OPV/IPV（灭活脊髓灰质炎疫苗）序贯接种及最终IPV的使用可能成为主

15、要趋势。 国家卫生计生委官员2013年11月8日首次明确表示，将按照世界卫生组织的要求，到2018年，如期全部使用IPV。4 4. .无细胞百白破疫苗无细胞百白破疫苗(DTaP)(DTaP)，白破疫苗，白破疫苗 联合疫苗的发展开始于百白破联合疫苗(DTP)。全球儿童疫苗行动计划将以百白破为基础的联合疫苗列为优先开发项目，原因主要是百日咳、白喉和破伤风这3 种儿童传染病在短期内尚不能消灭，会长期使用这种疫苗。 疫苗中含有的白喉、破伤风类毒素抗原性质稳定，与其他抗原成分联合，相互间不易产生干扰现象等。国外目前以DTaP 为基础的联合疫苗种类：IPV: 脊灰灭活疫苗; Hib: b型流感嗜血杆菌；H

16、epB: 乙型肝炎。GSK:葛兰素史克公司；SP:赛诺菲巴斯德公司。 自自1997 1997 年起，加拿大及欧洲一些国家已开始年起，加拿大及欧洲一些国家已开始使用使用DTaP-IPV DTaP-IPV / / HibHib五五联疫苗联疫苗，目前已有二十多个，目前已有二十多个国家国家将将其用于计划免疫的初次免疫和其用于计划免疫的初次免疫和18 18 月龄的月龄的加强免疫。加强免疫。 在在美国，目前使用的联合疫苗主要美国，目前使用的联合疫苗主要为为葛兰素史葛兰素史克克公司公司生产的生产的五价五价DTaP-HepB-IPVDTaP-HepB-IPV联合疫苗联合疫苗和赛诺菲巴斯和赛诺菲巴斯德公司德公司

17、生产的生产的五五价价DTaP-IPVDTaP-IPVHibHib联合疫苗联合疫苗。 已已在欧洲上市的在欧洲上市的六六价价DTaP-HepB-Hib/DTaP-HepB-Hib/ IPV IPV 联合疫联合疫苗苗在美国未通过审核在美国未通过审核，主要，主要原因是联合疫苗中的原因是联合疫苗中的HibHib抗抗体体滴滴度下降。度下降。 国内国内对联合疫苗的研究开发起步较晚，目前对联合疫苗的研究开发起步较晚，目前只只有有北京民海生物科技有限公司生产的北京民海生物科技有限公司生产的DTaP/HibDTaP/Hib联合联合疫苗疫苗获得新药证书获得新药证书，已向，已向SFDASFDA提交生产文号提交生产文号

18、申请。申请。 2006 2006年年，武汉生物制品，武汉生物制品研究所生产研究所生产的的DTP-HepBDTP-HepB四四联疫苗联疫苗已经获得批准，但由于我国强制已经获得批准，但由于我国强制规定乙肝规定乙肝疫苗的免疫接种时间必须为疫苗的免疫接种时间必须为0 0、1 1、6 6 月龄，月龄，至少前至少前2 2针针的免疫程序不能改变，因此该四联疫苗的免疫程序不能改变，因此该四联疫苗未能上市。未能上市。5 5. .麻疹疫苗麻疹疫苗强强化化免免疫疫初次初次接种接种月龄月龄提前提前改进改进接种接种（如（如气雾气雾接种）接种） 目前研制的新型麻疹疫苗有目前研制的新型麻疹疫苗有重组病毒载体疫重组病毒载体疫

19、苗苗、DNADNA疫苗疫苗、亚单位疫苗亚单位疫苗等。等。（1 1）重组病毒载体疫苗）重组病毒载体疫苗 荷兰荷兰研究发现以痘苗病毒安卡拉株为基础的研究发现以痘苗病毒安卡拉株为基础的疫苗应用于免疫缺陷短尾猴是安全的。疫苗应用于免疫缺陷短尾猴是安全的。 美国美国研究则发现以辛德毕斯病毒为基础的疫研究则发现以辛德毕斯病毒为基础的疫苗能保护猕猴免受麻疹感染。苗能保护猕猴免受麻疹感染。 目前对通过载体重组的麻疹病毒蛋白质的免目前对通过载体重组的麻疹病毒蛋白质的免疫特性加强研究，以达到更安全的人用产品要求。疫特性加强研究，以达到更安全的人用产品要求。（2 2）DNADNA疫苗疫苗 麻疹麻疹DNADNA疫苗研

20、究已经从实验室发展到疫苗研究已经从实验室发展到初步初步的的临床试验阶段。临床试验阶段。因麻疹因麻疹DNADNA疫苗免疫原性较弱疫苗免疫原性较弱，美，美国加州大学有研究国加州大学有研究专注于使用专注于使用细胞因子细胞因子如如ILIL一一2 2等等佐剂佐剂提高其提高其免疫免疫效果。效果。（3 3）亚单位疫苗）亚单位疫苗 现有的现有的麻疹疫苗麻疹疫苗会会导致免疫缺陷患者发病，导致免疫缺陷患者发病，因此发展因此发展安全安全且免疫原性高的亚单位麻疹疫苗对于且免疫原性高的亚单位麻疹疫苗对于免疫缺陷免疫缺陷患者具有特殊患者具有特殊意义意义。 美国发现含有美国发现含有F F和和H H蛋白的蛋白的免疫刺激复合免

21、疫刺激复合(ISCOMS)(ISCOMS)能增强麻能增强麻疹疹DNADNA疫苗的免疫原性，动物实验未出现皮疹和病毒血症。疫苗的免疫原性，动物实验未出现皮疹和病毒血症。 麻疹麻疹病毒病毒ISCOMSISCOMS是是主要的主要的亚单位疫苗候选品种，因大规模亚单位疫苗候选品种，因大规模生产疫苗的生产疫苗的成本较高成本较高，如何获得大量保护性抗原纯品尚待解，如何获得大量保护性抗原纯品尚待解决。决。 冻干麻疹减毒活疫苗是目前预防麻疹的有效制剂，但针对麻疹发病特点及减毒活疫苗的不足，为增强麻疹减毒活疫苗免疫应答国内外对该疫苗进行了以下改进：强强化化免免疫疫初次初次接种接种月龄月龄提前提前改进改进接种接种途

22、径途径（如（如气雾气雾接种）接种）6.6.麻风腮联合疫苗麻风腮联合疫苗 麻疹麻疹- -腮腺炎腮腺炎- -风疹联合疫苗于风疹联合疫苗于19711971年年在在美国美国批准批准使用。此后，又研制了麻腮风使用。此后，又研制了麻腮风- -水痘联合疫苗水痘联合疫苗。 目前目前，我国已成功，我国已成功研制研制麻疹麻疹- -腮腺炎腮腺炎- -风疹三风疹三联疫苗、麻疹联疫苗、麻疹- -腮腺炎或麻疹腮腺炎或麻疹- -风疹风疹二联二联疫苗，疫苗，且且已批准上市。已批准上市。7 7、乙脑疫苗、乙脑疫苗（1 1）原代地鼠肾细胞减毒疫苗）原代地鼠肾细胞减毒疫苗 1988 1988年年我国研制成功乙脑减毒活疫苗我国研制成

23、功乙脑减毒活疫苗SA14-14-2SA14-14-2, , 是目前是目前唯一唯一用于用于人类的乙脑减毒活疫苗人类的乙脑减毒活疫苗。 该该疫苗具有良好的疫苗具有良好的免疫原性，不良反应免疫原性，不良反应发生率极低且症状较发生率极低且症状较轻，轻，免疫免疫持续时间持续时间长，费用低廉，但孕妇和长，费用低廉，但孕妇和免疫缺陷者不宜接种减毒免疫缺陷者不宜接种减毒活疫苗活疫苗。 由于由于我国的乙脑减毒我国的乙脑减毒活疫苗活疫苗株株SA14-14-2SA14-14-2是是将强毒株将强毒株SA14SA14通过通过地鼠肾地鼠肾(PHK)(PHK)单单层层细胞长期细胞长期传代获得的稳定传代获得的稳定弱毒株，存在

24、弱毒株，存在PHKPHK细胞细胞基质基质认证、批准认证、批准等问题，因此等问题，因此尚未在国际上使用尚未在国际上使用( (韩国韩国除外除外) )。但但目前目前WHOWHO已推荐在全球已推荐在全球使用该疫苗使用该疫苗, , 并已讨论并已讨论通过其规程通过其规程。（2 2）鼠）鼠脑脑灭活疫苗灭活疫苗 鼠脑灭活疫苗于鼠脑灭活疫苗于19541954年在日本首次获准年在日本首次获准, , 然后在然后在2020世纪世纪6060年代和年代和8080年代进行改进。年代进行改进。 该该疫苗是目前得到国际广泛承认和使用疫苗是目前得到国际广泛承认和使用的乙脑疫苗的乙脑疫苗之一，也之一，也在美国获得批准上市使用在美国

25、获得批准上市使用。 该疫苗有该疫苗有液体液体和和冻干冻干两种剂型两种剂型, , 冻干疫苗在冻干疫苗在44可稳可稳定维持定维持1 1年年以上以上。（3 3）地鼠肾细胞）地鼠肾细胞灭活疫苗灭活疫苗 本本疫苗仅在中国生产和疫苗仅在中国生产和使用，毒株使用，毒株为为北京北京P3P3株株，对对各型各型乙脑乙脑病毒均可产生病毒均可产生保护，在保护，在地鼠肾细胞培养地鼠肾细胞培养时产毒量很高。由于时产毒量很高。由于此类此类疫苗未经纯化和疫苗未经纯化和浓缩，导浓缩，导致致杂蛋白较多且抗原含量杂蛋白较多且抗原含量较低，所以需要较低，所以需要多次加强多次加强才能维持一定的免疫才能维持一定的免疫水平，而水平，而多次

26、接种又容易多次接种又容易产生产生过敏反应过敏反应。 本疫苗本疫苗主要用于流行季节前的突击主要用于流行季节前的突击接种，正逐接种，正逐步步被细胞培养的减毒活疫苗取代。被细胞培养的减毒活疫苗取代。（4 4）非洲绿猴肾）非洲绿猴肾(Vero)(Vero)细胞细胞灭活疫苗灭活疫苗 Vero Vero细胞灭活疫苗是乙脑细胞灭活疫苗是乙脑SA14-14-2SA14-14-2株在株在VeroVero细胞上培养制备的。成品不包含明胶稳定剂、抗生细胞上培养制备的。成品不包含明胶稳定剂、抗生素或硫柳汞素或硫柳汞。 2009 2009年年3 3月在美国批准对月在美国批准对1717岁及以上人群使用。岁及以上人群使用。

27、由于由于VeroVero细胞灭活疫苗是细胞灭活疫苗是1717岁及以上人群岁及以上人群使用使用的的，所以所以鼠脑灭活疫苗仍然是唯一的儿童使用疫苗。鼠脑灭活疫苗仍然是唯一的儿童使用疫苗。（5 5）基因工程疫苗）基因工程疫苗 以以嵌合体疫苗为代表的基因工程疫苗是乙脑疫苗新的嵌合体疫苗为代表的基因工程疫苗是乙脑疫苗新的发展发展方向，但仍在研究阶段方向，但仍在研究阶段, , 应用到人体还有一定距离。应用到人体还有一定距离。 美国研究人员用美国研究人员用病毒病毒SA14-14-2SA14-14-2株株PrMPrM和和E E蛋白蛋白基因去替基因去替换黄热病换黄热病毒毒17D17D株株cDNAcDNA的的相应

28、相应位置，而位置，而核心蛋白、非结构蛋核心蛋白、非结构蛋白基因与白基因与病毒复制病毒复制有关的部分则保留黄热病毒有关的部分则保留黄热病毒17D17D株株的基因的基因序列序列, , 构成了构成了黄热黄热乙脑嵌合乙脑嵌合病毒病毒，目前，目前已在部分志愿者中已在部分志愿者中进行了进行了期试验，接种期试验，接种1 1次次血清抗体阳转率血清抗体阳转率9797% %，显示，显示了其了其安全性和免疫原性，在安全性和免疫原性，在成人和儿童中成人和儿童中的的期期临床试验证明临床试验证明其有高的其有高的耐受水平。耐受水平。 8.8.甲肝疫苗甲肝疫苗 包括包括灭活疫苗和减毒活疫苗两类灭活疫苗和减毒活疫苗两类。 甲肝

29、减毒活疫苗目前仅在我国生产和使用，其甲肝减毒活疫苗目前仅在我国生产和使用，其余国家均使用甲肝灭活疫苗。余国家均使用甲肝灭活疫苗。 我国我国使用的甲肝疫苗主要是使用的甲肝疫苗主要是国产减毒活疫苗国产减毒活疫苗( L-A-1 ( L-A-1 株和株和H2 H2 株株) ) 、国产灭活疫苗和进口灭活、国产灭活疫苗和进口灭活疫苗疫苗。（1 1）甲肝灭活疫苗）甲肝灭活疫苗 我国我国2020世纪世纪8080年代后期开始甲肝灭活疫苗的研究年代后期开始甲肝灭活疫苗的研究工作。目前工作。目前，由北京，由北京科兴生物制品有限公司、中国科兴生物制品有限公司、中国医学科学院医学医学科学院医学生物学研究所生物学研究所和

30、上海泽润生物科技和上海泽润生物科技有限公司有限公司生产的甲肝灭活疫苗生产的甲肝灭活疫苗( (分别分别采用采用二倍体和二倍体和VeroVero细胞系细胞系) )是我国比较常用的。是我国比较常用的。 当前当前国际上广泛使用的甲肝灭活疫苗包括默沙东国际上广泛使用的甲肝灭活疫苗包括默沙东公司的产品公司的产品维康维康特、特、史克必史克必成公司成公司的的贺福立适贺福立适、赛赛诺菲巴斯德诺菲巴斯德有限公司生产的有限公司生产的巴维信巴维信和瑞士血清疫苗和瑞士血清疫苗研究所研究所生产的生产的艾帕克所百纳艾帕克所百纳。（2 2）减）减毒活疫苗毒活疫苗： 我国我国甲肝减毒活疫苗的减毒株有甲肝减毒活疫苗的减毒株有H2

31、H2和和L-A-1L-A-1。 国内国内研究研究显示显示两者均具有两者均具有良好的免疫原性和安全良好的免疫原性和安全性，而且价格低廉，特别适用于经济欠发达地区的性，而且价格低廉，特别适用于经济欠发达地区的易感人群易感人群。 该疫苗分别该疫苗分别由由长春生物制品研究所有限责任公司长春生物制品研究所有限责任公司( (LA1LA1减毒株减毒株) )、浙江医学科学院、浙江医学科学院和中国医学科学院和中国医学科学院医学生物学研究所医学生物学研究所( (均为均为H2H2减毒株减毒株) )生产。生产。（3 3）亚单位疫苗）亚单位疫苗 国内国内研究发现，多数病毒的衣壳蛋白基因在真研究发现，多数病毒的衣壳蛋白基

32、因在真核表达系统中都能够有效地实现自我组装，形成的核表达系统中都能够有效地实现自我组装，形成的病毒样颗粒具有高度的免疫原性。这样的病毒样颗病毒样颗粒具有高度的免疫原性。这样的病毒样颗粒可诱导出粒可诱导出抗抗HPVHPV病毒的特异性免疫应答病毒的特异性免疫应答，为疫苗，为疫苗的研发开辟了新的途径。的研发开辟了新的途径。1.1.灭活病毒疫苗灭活病毒疫苗 灭灭活病毒疫苗主要诱导特异性抗体产生活病毒疫苗主要诱导特异性抗体产生, , 其其研发研发较其它疫苗较其它疫苗快且廉价快且廉价。目前。目前, , 已有几种病毒已有几种病毒的灭活疫苗成功用于的灭活疫苗成功用于人类人类, , 如灭活的如灭活的流感病毒疫流

33、感病毒疫苗苗及前面提到的及前面提到的脊髓灰质炎脊髓灰质炎病毒病毒疫苗疫苗等。等。 全全病毒灭活疫苗病毒灭活疫苗是技术上最易实现且体液免是技术上最易实现且体液免疫疫效果较好效果较好的一种疫苗形式。的一种疫苗形式。（二）其他预防性疫苗（1 1）SARSSARS灭活病毒疫苗灭活病毒疫苗 2003 2003 年年SARS SARS 爆发后爆发后, , 研究者们首先考虑研究者们首先考虑用用灭灭活的活的SARS-CoVSARS-CoV (SARS(SARS冠状病毒冠状病毒) )来来抵御抵御SARSSARS。分离出。分离出SARSSARS冠冠状病毒状病毒后迅速后迅速开展了开展了SARS-CoVSARS-Co

34、V灭活疫苗灭活疫苗的研究。的研究。灭活疫苗灭活疫苗是最早进入临床试验的用来防治是最早进入临床试验的用来防治SARSSARS的疫苗。的疫苗。 中国已研制成功中国已研制成功SARS-CoVSARS-CoV灭活疫苗，并已完灭活疫苗，并已完成成期临床试验。该疫苗特点是研制周期短，可很快期临床试验。该疫苗特点是研制周期短，可很快获得疫苗制品，便于运输；但对生产的安全条件要求获得疫苗制品，便于运输；但对生产的安全条件要求极高，疫苗本身也可能有安全性问题。极高，疫苗本身也可能有安全性问题。SARSSARS疫苗的有疫苗的有效性、稳定性及使用剂量仍需进一步研究。效性、稳定性及使用剂量仍需进一步研究。（2 2）流

35、感灭活病毒疫苗）流感灭活病毒疫苗1 1）全全病毒病毒灭活疫苗灭活疫苗，包含病毒的所有蛋白、脂质和核酸。，包含病毒的所有蛋白、脂质和核酸。此类此类疫苗免疫原性疫苗免疫原性强且成本低，但副作用大，只推荐成人强且成本低，但副作用大，只推荐成人使用；使用；2 2）裂解裂解疫苗疫苗，在全病毒灭活疫苗的基础上去除，在全病毒灭活疫苗的基础上去除脂质脂质。此。此类类疫苗有较强的免疫原性，因不含脂质而副反应小疫苗有较强的免疫原性，因不含脂质而副反应小，可用，可用于于儿童和老年人，已在人群中广泛使用儿童和老年人，已在人群中广泛使用；3 3）亚单位疫苗亚单位疫苗，在裂解疫苗的基础上进一步，在裂解疫苗的基础上进一步纯

36、化纯化，仅，仅含含血血凝素凝素(HA)(HA)和和神经氨酸酶神经氨酸酶(NA)(NA)。此类疫苗安全性好，适用于此类疫苗安全性好，适用于所有人，但在所有人，但在儿童和儿童和老年人中免疫原性低于裂解疫苗，且老年人中免疫原性低于裂解疫苗，且成本较高，成本较高，因此因此限制了其在发展中国家的应用。限制了其在发展中国家的应用。目前研究的目前研究的新型细胞培养新型细胞培养的流感疫苗的流感疫苗主要主要包括包括：美国美国NovartisNovartis公司公司用犬肾用犬肾(MDCK)(MDCK)细胞细胞生产的生产的三价三价季节性季节性流感全病毒灭活疫苗流感全病毒灭活疫苗；美国美国Baxter Healthc

37、areBaxter Healthcare公司公司用用VeroVero细胞生产的细胞生产的2009 2009 甲型甲型H1N1H1N1流感流感全全病毒灭活疫苗；病毒灭活疫苗；比利时比利时Solvay PharmaceuticalsSolvay Pharmaceuticals公司公司用用MDCKMDCK细胞细胞生产的生产的季节性亚单位季节性亚单位流感流感疫苗。疫苗。2.2.减毒活疫苗减毒活疫苗 减减毒活疫苗是通过改进毒活疫苗是通过改进“野野”病毒或细菌病毒或细菌而制备，将病原而制备，将病原微生物在人工培育的条件下，促使产生定向微生物在人工培育的条件下，促使产生定向变异变异，使其最大，使其最大限度地

38、丧失致病性，但仍保留一定的限度地丧失致病性，但仍保留一定的剩余毒力、免疫原性及剩余毒力、免疫原性及繁殖能力繁殖能力，所得到的疫苗株微生物保留了，所得到的疫苗株微生物保留了复制复制( (生长生长) )和和引起引起免疫的能力，但通常不致病免疫的能力，但通常不致病。 减减毒活疫苗一般只需接种一次，且用量较小，免疫效果巩毒活疫苗一般只需接种一次，且用量较小，免疫效果巩固，维持时间长。但减毒活疫苗须在低温条件下保存及运输，固，维持时间长。但减毒活疫苗须在低温条件下保存及运输，有效期相对较短，存在毒力返祖的风险。有效期相对较短，存在毒力返祖的风险。（1 1）志贺菌减毒活疫苗）志贺菌减毒活疫苗 美国马里兰大

39、美国马里兰大学的研究人员学的研究人员通过通过基因敲除术敲除福氏志贺基因敲除术敲除福氏志贺菌菌virGvirG基因基因的的WRSS1WRSS1株株和和virGvirG、stxA/BstxA/B基因突变基因突变的痢疾志贺的痢疾志贺菌菌1 1型型的的WRSd1WRSd1株。株。痢疾杆菌痢疾杆菌菌株菌株WRSS1WRSS1的的安全性和免疫原性安全性和免疫原性实验测试中表现出了安全性实验测试中表现出了安全性和较好和较好的免疫原性，已对之进行的免疫原性，已对之进行了第一阶段的临床试验了第一阶段的临床试验。 目前目前，还有以伤寒沙门，还有以伤寒沙门菌菌( (伤寒杆菌伤寒杆菌) )和和霍乱弧菌的霍乱弧菌的减毒

40、株减毒株为为载体，导入宋内载体，导入宋内菌菌O O- -抗原抗原的编码基因和宋内菌的的编码基因和宋内菌的rfarfa基因基因来表达来表达宋内菌的完整的宋内菌的完整的O-O-抗原抗原。（2 2）轮状病毒轮状病毒( (RV)RV)减毒活疫苗疫苗减毒活疫苗疫苗 羊羊RVLLRVLL一一8585的弱毒株的弱毒株是我国独有的相当理想的受体株是我国独有的相当理想的受体株，由，由我国我国兰州生物制品研究所研制，已于兰州生物制品研究所研制，已于20002000年批准使用，但是该疫苗缺年批准使用，但是该疫苗缺乏大规模的临床试验数据，是否引起肠道并发症也尚未知。乏大规模的临床试验数据，是否引起肠道并发症也尚未知。

41、 由由葛兰素史克公司开发的葛兰素史克公司开发的罗特律罗特律于于20052005年年1 1月在墨西哥首次上月在墨西哥首次上市，国际多中心对其进行大规模的研究后结果市，国际多中心对其进行大规模的研究后结果显示可显示可有效预防严有效预防严重重RVRV胃肠炎，减少其引起的住院胃肠炎，减少其引起的住院率，而且率，而且安全性安全性好。迄今为止好。迄今为止，该疫苗已在该疫苗已在100 100 多个国家获得多个国家获得注册注册，至少在，至少在7 7个个国家中，作为常国家中，作为常规儿童接种疫苗，规儿童接种疫苗，并已并已通过了由通过了由WHOWHO成立成立的联合国机构的采购预的联合国机构的采购预审审。该。该疫苗

42、基于减毒的人病毒株疫苗基于减毒的人病毒株89-1289-12( (G1P8G1P8型型) )。3.3.多联多价疫苗多联多价疫苗 联合联合免疫免疫是指将是指将两种或两种以上两种或两种以上抗原采用抗原采用联合疫苗联合疫苗、结合疫苗、混合使用或同次使用结合疫苗、混合使用或同次使用等方式进行等方式进行免疫免疫接种，目的接种，目的是是通过通过1 1次次接种接种预防多种或不同预防多种或不同血清型血清型的同种或不同生活周的同种或不同生活周期传染病的一种免疫手段期传染病的一种免疫手段。联合疫苗。联合疫苗包括多联疫苗和多价疫包括多联疫苗和多价疫苗苗。 多多联疫苗联疫苗可预防不同的疾病，可预防不同的疾病，多价疫苗

43、多价疫苗是预防不同亚型是预防不同亚型或或血清型的血清型的同一种同一种疾病。疾病。除白百破疫苗、麻疹风疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝联合除白百破疫苗、麻疹风疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝联合疫苗以外，还有以下几种联合疫苗：疫苗以外，还有以下几种联合疫苗：（1 1）b b型型流感杆菌疫苗流感杆菌疫苗- -乙型肝炎疫苗联合疫苗乙型肝炎疫苗联合疫苗 是乙肝是乙肝疫苗与疫苗与流感流感嗜血杆菌外膜蛋白结合疫苗组成嗜血杆菌外膜蛋白结合疫苗组成的的HepB/HibHepB/Hib二联疫苗，具有良好二联疫苗，具有良好的免疫原性，能够刺的免疫原性，能够刺激激多糖多糖抗体的增加，且在加强免疫后效果更显著抗体的增加，且在加强免疫后效

44、果更显著。 1996 1996年年b b型流感杆菌疫苗型流感杆菌疫苗- -重组乙型肝炎重组乙型肝炎疫苗疫苗(rHepB)(rHepB)联合疫苗联合疫苗在美国获准使用在美国获准使用。此联合疫苗用于。此联合疫苗用于HBsAgHBsAg阴性阴性母亲的婴儿接种母亲的婴儿接种, , 可可同时同时预防流感杆菌和乙型肝炎病预防流感杆菌和乙型肝炎病毒感染。毒感染。（2 2）肺炎球菌多价疫苗）肺炎球菌多价疫苗 到到目前为止目前为止, , 肺炎球菌已被证实的肺炎球菌已被证实的血清型血清型有有9090多种，多种，各各型别之间无明显交叉型别之间无明显交叉保护，所以保护，所以研究重点多放在多价疫研究重点多放在多价疫苗苗

45、上。上。目前市场目前市场上上有有2 2种种肺炎肺炎球菌球菌病病疫苗：一疫苗：一种种是是2323价价多糖多糖疫苗疫苗(PPV23)(PPV23)，自，自2020世纪世纪8080年代年代初上市；另一初上市；另一种是种是2 2个个结合结合疫苗疫苗(10(10价价疫苗疫苗 PCV10PCV10和和1313价疫苗价疫苗 PCV13)PCV13)，自，自20092009年年起上市起上市供供应应。7 7价价结合疫苗正在逐步退出市场结合疫苗正在逐步退出市场。 今后今后, ,可能可能针对针对不同人群不同人群制备易感的相关血清型结合疫制备易感的相关血清型结合疫苗。苗。4 4、6B6B、9V9V、1414、18C1

46、8C、19F19F、23F23F型型7 7价价疫苗用于疫苗用于预防中预防中耳炎，耳炎，1 1、2 2、5 5型型疫苗用于预防肺炎疫苗用于预防肺炎球菌菌血症球菌菌血症。（3 3）轮状病毒多价疫苗）轮状病毒多价疫苗 由由默沙东公司开发默沙东公司开发的五价疫苗的五价疫苗乐幼乐幼康康于于20062006年年2 2月获美国月获美国FDAFDA批准在美国首次上市，成为目前美国批准在美国首次上市，成为目前美国市场上唯一的轮状病毒疫苗市场上唯一的轮状病毒疫苗。该。该疫苗的保护疫苗的保护效率较效率较高，针对所有高，针对所有G1G4G1G4型引起的型引起的RVRV肠胃炎的保护率达肠胃炎的保护率达74.0%74.0

47、%，对严重肠胃炎的保护率达，对严重肠胃炎的保护率达98.0%98.0%，对，对住院治住院治疗以及急诊病例的保护率达疗以及急诊病例的保护率达94.5%94.5%。（4 4）HPVHPV（人类乳头瘤病毒）多价疫苗（人类乳头瘤病毒）多价疫苗 由于由于HPVHPV型别较多，型别较多，HPVHPV多价疫苗的研制就显得多价疫苗的研制就显得特别有价值。特别有价值。 目前国际上有默沙东公司研制的佳达修，针对目前国际上有默沙东公司研制的佳达修，针对HPV16HPV16、1818、6 6、1111型的四价疫苗和葛兰素史克公司型的四价疫苗和葛兰素史克公司研制的卉研制的卉妍妍康，针对康，针对1616、1818型的二价

48、疫苗。型的二价疫苗。 默沙东默沙东已经在研发针对更多已经在研发针对更多HPVHPV亚亚型型(6(6, 11, 16, 18, , 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 31, 33, 45, 52, 和和58)58)的联合疫苗的联合疫苗V503V503，目前在目前在做做期期临临床试验，预计可以减少床试验，预计可以减少97%97%的癌前病变和宫颈癌的发生。的癌前病变和宫颈癌的发生。 国内国内正在进行正在进行HPVHPV疫苗临床研究的企业除了美国默沙东和疫苗临床研究的企业除了美国默沙东和葛兰素史克外，还有养生堂旗下的厦门万泰沧海生物公司和葛兰素史克外，还有养生堂旗下的厦门万泰沧海

49、生物公司和惠生集团旗下的泽润惠生集团旗下的泽润生物。生物。 厦门厦门万泰沧海生物技术万泰沧海生物技术有限公司的宫颈有限公司的宫颈癌疫苗现已癌疫苗现已进入进入期期临床试验观察阶段，并将于临床试验观察阶段，并将于20182018年前投产年前投产。（5 5）流感多价疫苗）流感多价疫苗 2013 2013年年1212月月6 6日日，阿斯利康公司宣布，阿斯利康公司宣布，欧盟欧盟(EC)(EC)批准批准流感疫苗流感疫苗Fluenz Fluenz TetraTetra上市。该疫苗是上市。该疫苗是一种一种喷鼻剂型四价喷鼻剂型四价减毒活流感疫苗减毒活流感疫苗，经鼻腔给药，经鼻腔给药，适用于，适用于用于用于242

50、4个个月至月至1818岁岁青少年和儿童群体，青少年和儿童群体，用于用于季节性流感的季节性流感的预防。预防。 Fluenz Tetra Fluenz Tetra包含包含2 2株株A A型型流感流感病毒株和病毒株和2 2株株B B 型型流感流感病毒株，能够针对病毒株，能够针对B B型流感型流感提供更广泛的保护提供更广泛的保护。 目前目前获得批准的四价流感疫苗包括获得批准的四价流感疫苗包括葛兰素葛兰素史史克的克的四价四价疫苗疫苗Flulaval Flulaval 和赛诺和赛诺菲的四菲的四价配方流感疫苗价配方流感疫苗FluzoneFluzone，但，但四价疫苗四价疫苗Flulaval Flulaval

51、 给给药方药方式为肌肉注射，而式为肌肉注射，而Fluzone Fluzone 则为则为皮内注射皮内注射。 Fluenz Tetra Fluenz Tetra 将于将于2014201420152015流感流感季节起，取代季节起，取代FluenzFluenz。 其他其他正在正在研制研制的联合疫苗还包括含多种抗原组的联合疫苗还包括含多种抗原组分分的狂犬病的狂犬病疫苗、麻腮风与乙型脑炎联合疫苗以及疫苗、麻腮风与乙型脑炎联合疫苗以及肺炎肺炎球菌表面蛋白球菌表面蛋白PspAPspA与与百白破百白破联合疫苗联合疫苗等等。4.4.亚单位疫苗亚单位疫苗 亚单位疫苗是利用微生物的某种亚单位疫苗是利用微生物的某种表

52、面结构成表面结构成分分（抗原）制成（抗原）制成不含有核酸不含有核酸、能诱发机体产生、能诱发机体产生抗抗体体的疫苗。亚单位疫苗的疫苗。亚单位疫苗不良反应减少而保护效果不良反应减少而保护效果相对相对较好。较好。 结核杆菌亚单位疫苗、麻疹亚单位疫苗的研结核杆菌亚单位疫苗、麻疹亚单位疫苗的研究都已在前面介绍过。究都已在前面介绍过。（1 1）流感亚单位疫苗）流感亚单位疫苗 20 20世纪世纪7070和和8080年代，在裂解疫苗的基础上，年代，在裂解疫苗的基础上，又研制出了又研制出了毒粒亚单位和表面毒粒亚单位和表面抗原抗原( (血凝素血凝素HAHA和神和神经氨酸酶经氨酸酶NANA) )疫苗疫苗。通过选择合

53、适的裂解剂和裂解。通过选择合适的裂解剂和裂解条件，将流感病毒膜蛋白条件，将流感病毒膜蛋白HAHA和和NANA裂解下来，选用适裂解下来，选用适当的纯化方法得到纯化的当的纯化方法得到纯化的HAHA和和NANA蛋白。亚单位型流蛋白。亚单位型流感疫苗具有很纯的抗原组分感疫苗具有很纯的抗原组分。 英国英国在临床疫苗试用中，证实了免疫效果与裂在临床疫苗试用中，证实了免疫效果与裂解疫苗相同，并可用于儿童。解疫苗相同，并可用于儿童。19801980年英国首次批准年英国首次批准使用，而后扩展到其它国家。使用，而后扩展到其它国家。（2 2）HPVHPV预防性亚单位疫苗预防性亚单位疫苗 现有现有的此类疫苗是由病毒衣

54、壳蛋白的此类疫苗是由病毒衣壳蛋白L1L1或或L1L1与与L2L2组成，在细胞内可自我组装成病毒样组成，在细胞内可自我组装成病毒样颗粒颗粒(VLP(VLP) )。VLPsVLPs是一是一种预防性疫苗，由于种预防性疫苗，由于其产物由病毒结构蛋其产物由病毒结构蛋白组成，故白组成，故VLPsVLPs不具传染性和致癌性且使用安全，不具传染性和致癌性且使用安全，并表现出了很好的免疫原性及耐受并表现出了很好的免疫原性及耐受性。性。 葛兰素史克公司葛兰素史克公司开发开发的包含的包含HPV HPV 1616和和HPV 18HPV 18的的VLPsVLPs双价双价疫苗及由默沙东公司疫苗及由默沙东公司开发开发的包含

55、的包含HPV16/18/11/6HPV16/18/11/6的的VLPsVLPs四价疫苗都为亚单位疫苗，四价疫苗都为亚单位疫苗，单单一铝盐为佐剂。一铝盐为佐剂。（3 3）HIVHIV亚单位疫苗亚单位疫苗 HIV HIV亚单位疫苗即重组的病毒膜蛋白单体或多肽。由一种亚单位疫苗即重组的病毒膜蛋白单体或多肽。由一种或一种以上或一种以上HIVHIV蛋白的非传染性颗粒构成，有包装的逆转录蛋白的非传染性颗粒构成，有包装的逆转录病毒核酸序列，故安全性良好。病毒核酸序列，故安全性良好。 美国瓦克斯金公司美国瓦克斯金公司研制研制的的HIVHIV蛋白亚单位蛋白亚单位疫疫AIDSVAXAIDSVAX B/B B/B是

56、第一个进入是第一个进入人体人体期临床试验的期临床试验的HIV-1HIV-1疫苗，试验是疫苗，试验是在美国、波多黎各、加拿大和荷兰同时进行的，受试人群在美国、波多黎各、加拿大和荷兰同时进行的，受试人群主要为男男同性恋主要为男男同性恋HIVHIV感染高危人群。但该疫苗疫苗未能诱感染高危人群。但该疫苗疫苗未能诱导出针对导出针对HIVHIV感染的免疫感染的免疫保护。保护。 同公司同公司的的HIVHIV蛋白亚单位疫苗蛋白亚单位疫苗AIDSVAXB/E AIDSVAXB/E 期期临床试验临床试验已在已在泰国结束泰国结束，该，该试验未观察到疫苗有预防试验未观察到疫苗有预防HIVHIV感染或延缓感染或延缓疾病

57、进展的效果。疾病进展的效果。5.5.蛋白质疫苗蛋白质疫苗 对于对于机体免疫机体免疫 来说，蛋白质疫苗为较好的疫来说，蛋白质疫苗为较好的疫苗抗原，可被苗抗原，可被T T细胞反应和细胞反应和B B细胞反应同时识别。蛋细胞反应同时识别。蛋白质疫苗抗原包括有天然蛋白质、经化学灭活的类白质疫苗抗原包括有天然蛋白质、经化学灭活的类毒素毒素。 蛋白质疫苗包括蛋白质疫苗包括多肽疫苗多肽疫苗、融合蛋白疫苗融合蛋白疫苗、嵌合疫苗等嵌合疫苗等。（1 1）新型流感重组蛋白质疫苗）新型流感重组蛋白质疫苗 近十年来近十年来，许多文献报道了，许多文献报道了全长血凝素全长血凝素(HA)(HA)作为作为新型新型流感流感重组蛋白

58、质疫苗重组蛋白质疫苗的研究进展的研究进展，使用，使用的表达系统包括哺乳动物的表达系统包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、大肠细胞、昆虫细胞、大肠埃希埃希菌、酵母和植物菌、酵母和植物等。等。 美国美国NovavaxNovavax公司使用昆虫细胞表达的病毒样颗粒公司使用昆虫细胞表达的病毒样颗粒(VLPs)(VLPs)作为作为候选流感疫苗候选流感疫苗抗原抗原进行进行研究。研究。该公司的该公司的三价季节性三价季节性VLPsVLPs流感流感疫苗疫苗、2009 2009 H1N1 VLPsH1N1 VLPs流感疫苗流感疫苗和和H5N1 H5N1 VLPsVLPs流感疫苗流感疫苗均均已已完成完成期期临床研究，但临床

59、结果均未正式发表临床研究，但临床结果均未正式发表。 该公司添加佐剂的该公司添加佐剂的H7N9 VLPH7N9 VLP抗原抗原剂量范围研究已进入剂量范围研究已进入期期临床研究阶段，预计今年八月结束。临床研究阶段，预计今年八月结束。 美国美国Protein SciencesProtein Sciences公司使用昆虫细胞表达的重组公司使用昆虫细胞表达的重组HAHA作作为候选流感疫苗抗原研究的为候选流感疫苗抗原研究的重组重组HAHA三价季节性三价季节性流感流感疫苗疫苗( (命命名名为为FluBlok)2013FluBlok)2013年年1 1月被美国月被美国FDAFDA批准上市批准上市。该公司采用。

60、该公司采用杆杆状病毒表达载体系统状病毒表达载体系统技术，已研制出技术，已研制出H7N9H7N9疫苗的核心部分。疫苗的核心部分。 美国美国FraunhoferFraunhofer生物技术生物技术研究中心利用烟草植株表达研究中心利用烟草植株表达H1N1 H1N1 HAHA、H5N1 HAH5N1 HA以及重组以及重组HAHA三价季节性流感三价季节性流感疫苗疫苗，其中，其中前两种前两种疫苗已疫苗已进入进入期期临床，但临床，但研究研究结果尚未结果尚未公布。公布。 加拿大加拿大MedicagoMedicago公司公司发现烟草植株单独发现烟草植株单独表达表达H5N1H5N1或或H1N1 H1N1 全长全长