KATP通道开放剂的药理作用和临床运用进展

1、KATP通道开放剂的药理作用及临床通道开放剂的药理作用及临床应用研究进展应用研究进展China Pharmacy 2007 Vol 18 No 34:2704-2705 贵州省人民医院ICU 刘兰背背 景景l 继1983年有学者首先在心肌细胞上发现三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)敏感性钾通道(ATPsensitire K+channel，KATP)后，其他研究者又先后在许多组织上发现该通道。KATP通道是种受细胞内ATP浓度调节的通道，在生理条件下该通道基本处于关闭状态，当细胞内ATPADP(二磷酸腺苷，Adenosine diphcdsphate)比值下降时

2、被激活，这就可将细胞代谢状态与膜兴奋性快速协调起来，从而形成一种独特的细胞保护机制引。现就对KATP通道开放剂(ATPsensitive K+channel openers，KATPCOs)的药理作用及临床应用进展作一简要概述。1. KATP通道的特点通道的特点 Katp通道是由4种内向整流钾通道(Kir)和4种磺酰类受体(SUR)-部分亚基组成的八聚体。其中，Kir6 1和Ktr62形成Katp的孔，SUR为ATP结合蛋白的“超级家族”，在Katp通道对KatpCOs的敏感性中起必不可少的作用。SUR与不同亚型Kit6X结合就构成了功能多样的Katp通道复合体。KatpCOs可通过改变ATP

3、结合位点亲和力、变构抑制SUR的结合及作用于二磷酸核苷结合位点等多种方式发挥作用。此外，KatpCOs还可使效应细胞产生“记忆”，使通道保持持续开放状态，并降低其阈值而发挥较强的药理作用。 它们均可与Katp通道上特异位点结合从而激活该通道发挥作用，且其作用可被Katp通道特异性阻滞药格列苯脲所对抗。 2. Katp通道的分类通道的分类 根据化学结构的不同，KatpCOs大致分为以下7类：(1)氰胍类，如吡那地尔(Pinaeidil)；(2)烟酰胺类，如尼可地尔(Nicorandil)；(3)苯并吡喃类，如克罗卡林(Cromakalim)、EMD52692；(4)硫甲酰胺类，如阿普卡林(Apr

4、ikallm)；(5)苯并噻二嗪类如二氯醇(Diaznxide)、喹乙唑酮(Quinethazone)；(6)嘧啶类，如米诺地尔(Minoxldil)；(7)双氢吡啶类，如尼古地平(Niguldipine)等。3. KatpCOs的心肌保护作用的心肌保护作用31 对心肌冠脉循环的影响:Katp通道在冠脉血管平滑肌上分布广泛，KatpCOs可直接激活Katp通道，使平滑肌舒张，从而扩张血管增加冠脉流量。研究发现，尼可地尔等不仅能明显扩张冠脉传输大血管，还可扩张阻力小血管，且对痉挛的血管也有舒张作用，这都有利于增加缺血心肌组织灌注，同时有助于清除局部聚集的代谢产物，减少血管栓塞等意外的发生。 32

5、 对心肌缺血预适应(IPC)的影响:但KATP通道是已知产生IPC诸因素作用的靶部位，在后及再灌注时心肌细胞的KATP通道持续开放，用KATP通道阻滞药格列苯脲可取消IPC的心肌保护作用. 33 对心肌顿抑的影响:在多种心肌顿抑实验模型中，尼可地尔能显著改善缺血后的心肌收缩功能和腺苷酸的含量，且该作用可被格列苯脲完全阻滞，而大剂量的格列苯脲可使心肌顿抑功能恶化，这提示尼可地尔的作用与其KATP通道开放关系密切。 34 对心律失常的影响:KATPCOs通过促进K+外流可缩短动作电位时程、抑制钙离子(Ca2+)内流及稳定细胞膜，理论上讲可减少由后除极所引起的触发性心律失常尤其是缓慢型心律失常。有研

6、究表明，在长QT综合征动物模型中，KATPCOs能缩短长QT间期，防止自发性或诱发性尖端扭转性室性心动过速的发生，提示在治疗与长QT综合征和复极延迟有关的心律失常方面，KATPCOS有潜在的应用价值。 35 对心室重构及心力衰竭的影响：KATPCOs除了扩张血管、降低氧耗从而减轻心脏负荷外，还可快速协调细胞代谢状态与膜的兴奋性，通过保护线粒体膜结构、减少氧自由基产生及增加ATP生成等作用显著改善心脏的能量代谢。已有研究表明，尼可地尔可减轻和部分逆转心肌缺血引起的心室重构，显著改善心力衰竭患者血流动力学的改变。 4. 对心肌的作用机制：对心肌的作用机制：KATPCOs的作用机制主要包括以下几方面

7、：抑制Ca2+超载。心肌细胞内Ca2+超载是心肌损伤的关键因素，Ca2+超载可损伤细胞膜及线粒体结构及功能，降低ATP生成。KATPCOs可通过促进K+外流，缩短动作电位时程及增加静息膜电位降低电压依赖性Ca2+通道活性，同时促进钠离子一钙离子(Na+一Ca)交换，使Ca2+外流增加，减轻细胞内Ca2+超载。保护心肌线粒体。1991年首先在线粒体内膜上发现KATP通道。研究发现KATPCOs可通过开放线粒体KATP通道抑制线粒体Ca2+内流，减轻基质肿胀，保护线粒体膜的完整性及增加ATP生成等发挥强大的心肌保护作用，还发现线粒体KATP通道对开放剂的敏感性远强于细胞膜上的K+通道加之考虑到作为

8、细胞能量主要供应场所的线粒体约占心肌重量的40因而推测KATPCOs对心肌线粒体的作用具有重要意义。抑制细胞内ATP消耗。心肌损伤导致细胞内能量代谢障碍，胞内ATP浓度降低可使KATP通道激活，通过增加氧的利用效率、避免线粒体缺氧损伤等途径发挥强大的心肌保护作用，减少细胞内ATP的消耗。降低自由基产生。心肌缺血可通过多种途径使氧自由基产生增加，自由基的蓄积可直接破坏细胞膜结构，并通过形成脂质过氧化链式反应进一步损伤心肌细胞。KATPCOs可减少自由基产生抑制脂质过氧化物的形成。促进腺苷释放。KATPCOs可促进腺苷产生，腺苷作用于其受体而产生心肌保护作用。 5. 对外周血管的影响对外周血管的影

9、响lKATPCOs可通过激活血管平滑肌上KATP，通道而扩张血管，临床可用于高血压的治疗。其抗高血压作用具有效价高、口服剂量小、作用持久且不良反应少等特点，合用B一受体阻滞药或利尿药可取得较理想的临床效果。KATPCOs对外周血管的具体作用机制大致包括：(1) KATP通道开放，促进K+外流细胞膜超极化使电压依赖性Ca2+通道失活，阻止Ca2+内流从而降低胞内Ca2+浓度。(2)细胞膜超极化可降低血管平滑肌对Ca2+敏感性。(3) KATPCOs还可通过影响细胞内的磷酸化酶而产生舒血管效应。6 对脑组织的保护作用对脑组织的保护作用l根据KATP通道的生理特征，KATP通道开放可使神经细胞突触前

10、膜超极化，阻滞Ca2+内流及随后谷氨酸的释放，而目前认为Ca2+超载及谷氯酸的过度释放是缺血性脑损伤的主要原因，KATP通道开放还可通过降低动作电位频率对神经元产生保护作用。l近年研究发现，KATPCOs可明显扩张实验动物大脑动脉血管，降低大脑中动脉栓塞后的梗死面积，完全松弛处于痉挛状态的基底动脉，且该作用可被阻滞药格列苯脲所抑制。l此外，KATPCOs可显著改善缺血脑组织的水肿，降低脑组织的氧化性负荷，对缺血及再灌注引起的神经元损伤具有显著的保护作用。 7对呼吸气道及肺血管的影响对呼吸气道及肺血管的影响l在气道平滑肌上也广泛分布有KATP通道。l口服克罗卡林2mg就可抑制组胺等引起的支气管收

11、缩，对夜间哮喘有预防作用。lKATPCOs抑制平滑肌细胞增殖并促进其凋亡，对低氧性肺动脉高压及肺血管重建也有一定的逆转作用，研究发现吡那地尔可通过降低肺血管平滑肌收缩力减少血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素(ET一1)含量，扩张肺血管从而降低肺动脉高压。8对膀胱的影响对膀胱的影响lKATPCOs作用于膀胱的KATP通道，可使膀胱逼尿肌松弛。动物离体膀胱组织研究表明，毗那地尔和克罗卡林可减少膀胱逼尿肌的自发性收缩，降低实验动物的排尿压力并抑制由电刺激、氨甲酰胆碱及低钾引起的收缩。KATPCOs还能抑制大鼠离体肥大膀胱的过度话动提示其可应用于伴有前列腺肥太的刺激性膀胱综合征，值得一提的是KATPCOs在消除膀胱不稳定收缩的同时并不影响膀胱的正常排尿，这是传统的抗胆碱药所不及的。 9. 结语结语 总之，研发作用于KATP通道