布地奈德用药比较

1、布地奈德和丙酸倍氯米松临床用药比较广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究所刘春丽前 言 布地奈德布地奈德（ Budesonide）与丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松（ Beclomethasone）均为 糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激素.GINA2014指出：ICS为哮喘抗炎治疗的基石药物。理想的ICS能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。GINA updated 2014.临床药理学特性比较01临床研究比较02总 结03Contents/目录临床药理学特性比较01Contents/目录

2、安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性l全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡应该达到疗效和安全性的最佳平衡 药理学特性l效力强： 受体结合率高 吸收快l延长肺部反应时间： 亲脂性 酯化作用H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小

3、稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出布地奈德1.Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;2.Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.化学结构比较二丙酸倍氯米松16 和17位加入亲脂基团1- 16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。-22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团- 独特的酯化作用和亲水性OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HO

4、HOC = OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。- 9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出常见ICS药理学特性的对比1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-

5、36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性 2(log P) 溶解时间1相对受体亲和力3二丙酸倍氯米松0.134.405hr53布地奈德163.246min935 丙酸氟替卡松 0.144.208hr1800分子量电荷水溶性亲脂性 分解 溶解 颗粒大小 湿度 先与气道表面液体接触 活性分子通过肺上皮细胞吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）对非溶解颗粒的清除 纤毛组织清

6、除及巨噬细胞吞噬Ruge CA. Lancet Respir Med 2013;1:402-413.吸入药物肺部吸收-清除过程第一个平衡：ICS的水溶性和亲脂性的平衡：影响肺部吸收-清除的重要因素BUDBDPDalby C.Respir Res 2009;10:104注：亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。65432100 1 2 3 4 5 6Expectorated amount,drug(% ELDD)Time since adminstration(hours)BudesonideFlu

7、ticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率明显低于对照组BUDBDP布地奈德酯化作用 延长了抗炎作用时间 增加了呼吸道的选择性Atp,adenosine triphosphate;CoA,coenzyme A.Tunek A et al.Drug Metob Dispos 1997;25:1311-1317;Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺内酯化作用布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性总药量 原型药物 酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%

8、)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)气管内滴注 1 nmol/rat(250g)气管血浆 总药量 原型药物 酯化药物Miller-Larsson et al, 1999a酯化作用延长布地奈德实际肺部停留时间 （体内试验）O： Ex vivo bronchial brush： Central lung： Peripheral lung+ ： Intercostal muscleVan den Brink KI, et al. Ev

9、idence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol. 2008;66(1):27-35.一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000g（200g 5次）和丙酸氟替卡松1000g（250g 4次）吸入治疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1 这种效应在氟替卡松或二丙酸

10、倍氯米松中未被发现21.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.2.Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.布地奈德动态亲脂性BUDBDP10-120分钟分钟2小时小时6小时小时吸入后时间吸入后时间10组织内平均放射活性组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.19

11、98;26:623-630. 布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长BUDBDP一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：0.360.07nmol/kg或3.70.3nmol/kg；布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。布地奈德支气管血管收缩作用较氟替卡松、倍氯米松更明显Mendes ES, et al. Comparat

12、ive bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.* P0.05 氟替卡松 倍氯米松 布地奈德BUDBDP研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受试者在3天内随机给予倍氯米松1680g，氟替卡松880g或布地奈德1000g吸入治疗，观察气管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天，受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂量：420，840，1680和3360g，氟替卡松剂量：

13、220, 440, 880 and 1,760g，布地奈德剂量： 200, 400, 800 and 1,600g，观察血压、心率、气管收缩情况FEV1。ICS起效时间比较布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:3002.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-55355606570750 1 2 3 4 5 6 7 8 9布地奈德 1600 g安慰剂时间时间 (小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P0.05FEV1 % 预计值预计值单

14、剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2BUDBDP一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）*不同ICS起效时间表1理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局口服生物利用度 ，%蛋白结合率， %清除率， l/h分布容积， L半衰期，h布地奈德1188

15、841832.8氟替卡松18hT1/2=2.8hRalph Brattsand,et al. Clin Ther.2003;25Suppl C:C28-C41. 一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。ICS吸入后在血浆和组织中的累积250200150100500药物剂量药物剂量(g)250200150100500AavAav012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108给药后时间（小时）小时）给药后时间给药后时间（hours）组织血浆组织组织血浆血浆布地奈德氟替卡松氟替卡松药物剂量药物剂量(g)K

16、lln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200g 10min静脉输注；雾化给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100g bid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安

17、全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出布地奈德对血浆皮质醇抑制程度明显低于氟替卡松Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999;159(9): 941-55曲安奈德布地奈德倍氯米松氟替卡松氟替卡松泼尼松龙布地奈德曲安奈德24小时或隔夜尿液激素水平：氟替卡松的浓度回归曲线斜率显著高于倍氯米松 (P0.05) 、曲安奈德(P0.05)及布地奈德(P0.001)清晨8点血激素水平：氟替卡松的回归曲线斜率与口服泼尼松龙相近，显著高于曲安奈德(P0.05)

18、及布地奈德(P0.05)本研究通过电脑数据库检索（1966年至1998年）药理学、药代动力学报告数据关于吸入糖皮质激素对肾上腺、生长、骨骼、皮肤、眼睛及全身的系统性影响。左图：纳入21个研究的Meta分析，评估双倍剂量的糖皮质激素对24h或隔夜尿皮质醇水平的作用。右图：纳入13项研究的Meta分析，评估糖皮质激素对清晨8时血浆和血清皮质醇水平的作用。长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响 可达到正常成年平均身高1,3 非进展性，不累积3 影响主要集中在治疗初始期（第一年），后期生长快速赶上2,41.Silverstein MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 19

19、97;99(4):466-74.2.Agertoft L,et al.N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.3.Kelly HW, et al. N Engl J Med. 2012;367(10):904-12. 4.Turpeinen M, et al. Arch Dis Child. 2008;93(8):654-9. 1.2cm一项双盲、安慰剂对照CAMP研究，纳入1041例在5-13岁的轻中度哮喘儿童，随机分成三组布地奈德组（200g bid 吸入），奈多罗米组（8mg bid 吸入）和安慰剂组，疗程为4-6年。观察药物对儿童身高的影响3。

20、27怀孕早期使用布地奈德怀孕早期使用布地奈德1995-19981995-1998年总新生儿年总新生儿1000001000010001012030354045505560男孩男孩10065发生率出生身长出生身长 (cm)25发生率10000010000100010010女孩女孩301出生身长出生身长 (cm)354045502520655560数据数据来自瑞典医学出生登记中心：来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的年的293,948名新生儿，名新生儿，其中其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德名母亲在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cmEnsio Norjavaara,et

21、 al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿身长28哮喘患者，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM发生率低于倍氯米松校正后的比值比*校正因素有合并症、酗酒史、NTM诊断前口服激素和其它免疫制剂使用、婚姻状况和居住状况Andrejak C et al. Thorax 2013;68:256-262.布地奈德引起非结核分支杆菌（NTM）发生率较倍氯米松和氟替卡松更低一项来自丹麦医疗保健系统的数据调查，共纳入在1997年至2008年间的确诊为非结核分支杆菌（NTM）332例成人患者，评估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮质激素（ICS

22、）的应用对NTM患病风险的影响。理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础适当的起效时间：非经典途径、脂溶性/水溶性局部的作用强度：局部抗炎强、气道滞留时间长全身的影响程度：体循环滞留时间、代谢药物活性稳定性和安全性：临床研究的结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出药物颗粒电镜扫描图二丙酸倍氯米松布地奈德Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aeroso

23、l). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液不同糖皮质激素雾化液有效雾粒输出比例对比（不同雾化装置中）Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 平均高出2-3倍一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（

24、0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。OmronOmron小 结布地奈德氟替卡松倍氯米松糖皮质激素效应中等高中等/低脂溶性低高中等/高分布容积低高很低经口吸收药物的首过清除高较高低半衰期短长非常短全身效应低高中等1.Wales D et al.Chest 1999;115:1278-1284.2.D

25、erendorf H,et al.Eur Respir J 2006;28:1042-14503.Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-364.pedersen S.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:521-555临床研究比较02Contents/目录研究一研究一Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.400g 吸入布地奈德 每天晚上一次400g 吸入二丙酸倍氯米松 每天早晚各一次 观察哮喘症状控制状况、肺功能检测结果、2激

26、动剂使用情况等吸入布地奈德Turbuhaler组（n=55）吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=54）研究方法109例16岁轻到中度哮喘患者（2周导入期后随机分组）连用8周Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.基线资料特征布地奈德组二丙酸倍氯米松组年龄（岁）35.412.631.23.2性别比（男：女）21:3425:29哮喘持续时间（周）128.99.61144.411.1PEFR310.785.6311.897.4FEV0.8早晨哮喘发作（次/周）2.4早晨PEFR287.782.6299.2

27、111.6晚上PEFR293.686.6309.0107.8夜间哮喘发作（次/周）5.52-激动剂使用（次/周）21.412.921.816.2Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.研究结果FEV1平均值*：两组相比，P0.05吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善情况较二丙酸倍氯米松更明显Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.研究结果*两组相比，P0.05PEF平均值吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善较二丙酸倍氯米松更明显Ohaju-Obodo JO, et a

28、l. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.吸入布地奈德改善哮喘症状较二丙酸倍氯米松显著哮喘症状评价指哮喘症状评价指标标治疗组治疗组Run-in期期治疗后治疗后4周周治疗后治疗后8wP值值晚上觉醒次数BDP组6.673.722.520.0001BUD组6.762.551.340.0001早晨发作次数*BDP组4.472.121.710.0001BUD组4.262.450.810.0001白天发作次数BDP组10.284.042.730.0001BUD组11.004.852.540.0001早晨PEFBDP组287.7332.9352.50.0001BUD组299.2360.3396.80.0001夜间PEF*BDP组293.6330.7354.10.0001BUD组309.0352.4403.60.00012激动剂的使用BDP组21.3712.578.00.0001BUD组21.8311.654.590.0001*：两组之间的改变值（治疗后8周与导入期的值）相比，P0.05Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.结论 对于16岁轻到中度哮喘患者的治疗，与吸入二丙酸倍氯米松相比，吸入布地奈德改善肺功能和症状更显著Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM