细菌耐药机制及抗菌药物的合理应用3

1、细菌耐药机制及细菌耐药机制及抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用广西民族医院广西民族医院 向永红向永红目录细菌耐药概况细菌耐药机制耐药对策及合理选用抗菌素点击添加标题目录细菌耐药概况点击添加标题“抗菌治疗的附加损害” ” “附加损害附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株选择出耐药菌株 筛选出致病性增加的菌株筛选出致病性增加的菌株 出现不希望的发展出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染如耐药菌的定殖或感染Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.n“由于附加损害由于附加损害三代头孢菌素和喹诺

2、酮类都不适合作为医院感染的经验首三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选选”Dr. David L Paterson CID 2004:38 (Suppl 4) S341n“尽管尽管头孢他啶头孢他啶和和头孢噻肟的头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 n“在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和在不同的研究中，亚安

3、培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素铜绿假单胞菌主要相关因素”Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925 “Collateral damage”是指使用抗生素后出现的是指使用抗生素后出现的“生态学生态学”副反应，副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌，继而发展成多重耐药菌的定植和即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌，继而发展成多重耐药菌的定植和临床感染临床感染. 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂，氨基糖苷和大环内脂类氨基糖苷和大环内脂类有较低的附加损害有较低的附加损害”Dr. D

4、avid L Paterson, “Collateral Damage” from Antibiotic Therapy CID 2004:38 (Suppl 4) S341对抗生素耐药菌的选择作用 使用头孢菌素和喹诺酮导致的使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害附加损害”药物种类药物种类 选择的病原体选择的病原体第三代头孢菌素第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱产超广谱-内酰胺酶的克雷伯菌内酰胺酶的克雷伯菌 耐耐-内酰胺类的不动杆菌内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（M

5、RSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐喹诺酮的革兰阴性杆菌， 耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单 引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345. 耐药是选择出来的！敏感菌落中存敏感菌落中存在着自发的突在着自发的突变菌株变菌株药物治疗药物治疗Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800给予抗菌治疗后给予抗菌治疗后，因为敏感菌株，因为敏感菌株的相继死亡，突的相继死亡，突变菌株被选择出变菌株被选择出来来在治疗过程中在治疗过程中耐药成为临床耐

6、药成为临床表现表现耐药的克隆耐药的克隆在过去曾是在过去曾是敏感的菌落敏感的菌落中生长中生长什么是抗菌素耐药性？ 抗菌素耐药性（抗菌素耐药性（AMR）系指微生物对原本有效的系指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性。耐药生物（包括细菌、病毒抗菌药物产生耐性。耐药生物（包括细菌、病毒和某些寄生虫）能够承受住抗生素、抗病毒药和和某些寄生虫）能够承受住抗生素、抗病毒药和抗疟药等抗菌药物的攻击，这样一来标准的治疗抗疟药等抗菌药物的攻击，这样一来标准的治疗就失去了效果，感染持续存在并可传染他人。就失去了效果，感染持续存在并可传染他人。抗抗菌素耐药性是由使用抗菌素药物，特别是对抗菌菌素耐药性是由使用抗菌素药物，

7、特别是对抗菌素药物的不当使用造成的，当微生物发生突变或素药物的不当使用造成的，当微生物发生突变或获得耐药基因时，就产生了耐药性。获得耐药基因时，就产生了耐药性。 G+球菌球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRSE ( 耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌) MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） GISA株株(VISA) (万古霉素中度敏感的金葡菌万古霉素中度敏感的金葡菌) GRSP株株(VRSA) (完全耐万古霉素的金黄色葡萄完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌）球菌） 目前国内尚未发现

8、目前国内尚未发现VRSA或或VISA肺炎链球菌肺炎链球菌 PRSP （青霉素耐药肺炎链球菌）（青霉素耐药肺炎链球菌）肠球菌肠球菌 VRE （耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌）前言全球细菌耐药面临的难题（一）全球细菌耐药面临的难题（一） 细菌耐药现状细菌耐药现状特点：特点： 1.耐药性形成越来越快耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高耐药强度越来越高细菌耐药的危害Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S829结果结果耐药菌感

9、染耐药菌感染(33例例)敏感菌感染（敏感菌感染（66例）例）RR(95%CI)P 值值 病死率（病死率（%）159-住院时间住院时间(天天)1171.73（1.14-2.65）0.01矫正住院时间矫正住院时间（天）（天）1171.23(0.81-1.87)0.34医疗费用医疗费用($)66590222311.710.04产与不产产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较细菌耐药的危害细菌耐药的危害项目项目 耐药组耐药组 对照组对照组感染结局：感染结局：% 治愈治愈33.345.4 恶化恶化9.1 4.0病死率病死率%11.7 5.4抗生素使用种

10、数抗生素使用种数 3.4/3 2.2/2抗生素药费合计抗生素药费合计(元元)均数均数/中位数中位数5485.87143.3/2820.51849.03278.9/802.5总费用合计（元）总费用合计（元）均数均数/中位数中位数74511.7121406.8 /29052.519852.938268.4 /7445.5住院时间（天）住院时间（天）33.939.2/21.018.123.7/12.0感染治疗时间（天）感染治疗时间（天）22.121.1/15.011.912.5/9.0肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008细菌耐药概念 多重耐药多重耐药（multiple drug res

11、istance, MDR）: 指细菌同时指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的所细菌对本身敏感的所有药物耐药；有药物耐药； 超级细菌超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指并非科学概念，一般指PDR与部与部分分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：，没有确切定义，以下细菌属于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+Amp

12、C(+) 肠杆菌肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细细菌）什么是感染性疾病？什么是感染性疾病？传染病传染病 属于感染性疾病的特殊类型属于感染性疾病的特殊类型,可以通过各种方式，如接可以通过各种方式，如接触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播 由各种病原体包括病毒、细菌、支原体、由各种病原体包括病毒、细菌、支原体、衣原体、螺旋体、寄生虫等引起的疾病。衣原体、螺旋体、寄生虫等引起的疾病。目录细菌耐药机制点击添加标题细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制（天然、获得）存在耐药机制（天然、获得） 抗菌药物的选择作用抗

13、菌药物的选择作用 耐药突变株的播散耐药突变株的播散细菌耐药的基因机制根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因的耐药基因,代代相传代代相传,具有典型的种属特具有典型的种属特异性。异性。2.获得性耐药获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中：由于细菌在生长繁殖过程中，其，其DNA发生改变而使其形成或获得了发生改变而使其形成或获得了耐药性表型耐药性表型获得性耐药产生类型获得性耐药产生类型1.染色体介导的耐药性染色体介导的耐药性2.质粒介导的耐药性质粒介导的耐药性细菌药物作用受体或靶位的改变

14、细菌药物作用受体或靶位的改变F PBPsPBPs变异而致耐药变异而致耐药 葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌对葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌对-内酰内酰 胺类等胺类等F DNADNA旋转酶改变而致耐药旋转酶改变而致耐药 肠球菌对万古霉素、大肠埃希菌对喹诺酮类等肠球菌对万古霉素、大肠埃希菌对喹诺酮类等 F RNARNA聚合酶改变而致耐药聚合酶改变而致耐药 结核分枝杆菌对利福平、葡萄球菌属对结核分枝杆菌对利福平、葡萄球菌属对大环内酯类等大环内酯类等 F 产产内酰胺酶而致耐药内酰胺酶而致耐药 肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌对头孢他啶、氨曲南等肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌对头孢他啶、氨曲南等F 氨基糖苷

15、类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶F 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 葡萄球菌、肺炎链球菌对氯霉素等葡萄球菌、肺炎链球菌对氯霉素等F 红霉素酯化酶等红霉素酯化酶等 肠杆菌属对红霉素、林可霉素、链氧菌素等肠杆菌属对红霉素、林可霉素、链氧菌素等细菌产生抗菌药物灭活酶或钝化酶细菌产生抗菌药物灭活酶或钝化酶细菌细胞膜渗透性改变细菌细胞膜渗透性改变 格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一种有效的屏障，不仅使细菌不等通透性低，是一种有效的屏障，不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用，还可阻

16、止某些抗菌易受到机体杀菌物质的作用，还可阻止某些抗菌药的进入，是细菌耐药的机制之一，这种耐药是药的进入，是细菌耐药的机制之一，这种耐药是非特异性的，主要见于阴性细菌；非特异性的，主要见于阴性细菌； 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2OprD2为亚胺培南特为亚胺培南特异性通道，如该蛋白减少，细菌对亚胺培南产生异性通道，如该蛋白减少，细菌对亚胺培南产生耐药。耐药。 细菌主动外排机制改变细菌主动外排机制改变使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，是导致多重耐药的重要机制度而耐药，是导致多重耐药的重要机制外排系统广泛存在于革兰阳性菌（如

17、金黄色外排系统广泛存在于革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）、革兰阴性菌（大肠埃希菌、铜铝葡萄球菌）、革兰阴性菌（大肠埃希菌、铜铝假单胞菌）、真菌中。假单胞菌）、真菌中。细菌生物被膜的屛蔽机制 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面表面,形成微菌落形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。自身包裹其中而形成的膜状物。 当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一一1000倍倍) 抗生素分类及耐药机制作用机理作用机理耐药机制耐药机制-内酰胺类内酰胺类干扰细胞壁

18、合成干扰细胞壁合成产产-内酰胺酶；内酰胺酶；PBP改变；细胞外改变；细胞外膜通透性的改变膜通透性的改变氨基糖甙类氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效失效大环内酯类大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成合成靶位靶位变异，降低药对核糖体的结合变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环环内酯环糖肽类糖肽类药与药与粘肽合成中

19、的粘肽合成中的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻丙氨酸结合，生成复合物，阻断断C壁粘肽合成壁粘肽合成使前式使前式中的中的D-丙氨酸变异成丙氨酸变异成D-乳酸乳酸或或D-丝氨酸，丝氨酸，喹诺酮类喹诺酮类抑制细菌抑制细菌DNA促旋酶与促旋酶与DNA拓拓扑异构酶扑异构酶，是促旋酶是促旋酶A亚基中的亚基中的Ser-84或或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出改变；外膜通透性降低；外排泵出ESBLsESBLs 是是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的缩写的缩写（超广谱（超广谱B-内酰胺内酰胺酶）酶）革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生多为多

20、为质粒介导质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类灭活青霉素类，头孢菌素类,单环单环 B-内酰胺类内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶酶ESBLs ？ ESBL基因型已经发现了150多种TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10 北京：北京：CTX-M-3，11上海：上海：CTX-M-3广州：广州：CTX-M-3，11杭州：杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 中国中国ESBL的主要基因型的

21、主要基因型 易感易感ESBL阴性阴性菌的危险因素菌的危险因素*ICU*儿科儿科*血液科血液科*使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素*侵入性操作侵入性操作*长期长期或预防性使用抗生素史或预防性使用抗生素史*长期住院长期住院AmpC 酶是酶是AmpC内酰胺酶的简称。内酰胺酶的简称。 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶内酰胺酶 主要作用于头孢菌素主要作用于头孢菌素，故故 AmpC 酶又称作为酶又称作为头孢菌素酶头孢菌素酶 可分为可分为诱导型、结构型和质粒型诱导型、结构型和质粒

22、型不被克拉维酸所抑制，不被克拉维酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦对舒巴坦和他唑巴坦对AmpCAmpC酶抑制作用较弱酶抑制作用较弱分子量通常在分子量通常在32-4132-41kDkD之间，个别质粒介导的之间，个别质粒介导的AmpCAmpC酶达到酶达到42-4342-43kDkD 按功能特征分类属按功能特征分类属Bush-J-M 1Bush-J-M 1组组按分子结构分类属按分子结构分类属Ambler CAmbler C类类 AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素： 青霉素类青霉素类 头霉素类头霉素类 1,2,31,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 单环类单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴

23、坦，他唑巴加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）坦） AmpC酶的酶动力学特性酶的酶动力学特性 对对-内酰胺类抗生素的水解能力内酰胺类抗生素的水解能力 对第一代头孢菌素具有强的水解能力对第一代头孢菌素具有强的水解能力 对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素 对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青对氧亚氨基头孢菌素、头霉素类、单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱霉烯类抗生素的水解能力非常微弱 AmpC酶的酶动力学特性酶的酶动力学特性与与-内酰胺类抗生素的亲和力内酰胺类抗生素的亲和力 与窄谱头孢菌素的亲和力较低与窄谱头孢菌素的亲和力较低 对氧

24、亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强对氧亚氨基头孢菌素、头霉素和单环类药物的亲和力较强 在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与在氧亚氨基头孢菌素中，头孢呋辛和头孢噻肟与AmpCAmpC酶的亲和力酶的亲和力很强，头孢他啶与很强，头孢他啶与AmpCAmpC酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素酶的亲和力略低于二者，第四代头孢菌素与与AmpCAmpC酶的亲和力极低酶的亲和力极低 氯唑西林氯唑西林和和氨曲南氨曲南对对AmpCAmpC酶具有高稳定性和极高亲和力，因此体酶具有高稳定性和极高亲和力，因此体外试验中往往表现出良好的抑制外试验中往往表现出良好的抑制AmpCAmpC酶活性的能力酶活性的

25、能力如何区分ESBL和AmpC酶 从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定高产高产AmpCAmpC酶酶 ESBLESBL三代头孢三代头孢耐药耐药 耐药耐药/ /中敏中敏/ /敏感敏感头霉菌素头霉菌素耐药耐药敏感敏感含酶抑制剂含酶抑制剂耐药耐药敏感敏感马斯平马斯平敏感敏感 耐药耐药/ /中敏中敏/ /敏感敏感碳碳青青霉烯类霉烯类敏感敏感敏感敏感DNM-1DNM-1 全球产NDM-1细菌流行情况 NDM-1的全称是的全称是“新德里金属新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶1”，是，是一种高效酶，能分解大多数抗生素，让抗生素失一种高效酶，能分解大多数抗生素，让抗生素失效。效。 NDM-1基因已在大肠杆菌、肺炎

26、克雷柏氏菌等细基因已在大肠杆菌、肺炎克雷柏氏菌等细菌中发现，能通过人际传播或者共用物品传播。菌中发现，能通过人际传播或者共用物品传播。 编码编码NDM-1酶的基因位于一个酶的基因位于一个140KB的质粒上的质粒上 。 产NDM-1细菌种类肠肠杆杆菌菌科科埃希菌属埃希菌属大肠埃希菌大肠埃希菌枸橼酸菌属枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸菌弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属克雷伯菌属肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属肠杆菌属阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚

27、团肠杆菌摩根菌属摩根菌属摩根摩根菌摩根摩根菌泛菌属泛菌属成团泛菌、弥散泛菌成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属普罗威登菌属产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属沙雷菌属粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属志贺菌属志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属沙门菌属伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙

28、门菌哈弗尼亚属哈弗尼亚属蜂房哈弗尼亚菌蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌产NDM-1细菌感染临床特点 产产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；没有差别； 主要引起医院感染；有社区感染报道主要引起医院感染；有社区感染报道； 感染危险因素：感染危险因素： 危重患者，入住危重患者，入住ICU； 长期住院患者；长期住院患者； 使用广谱抗菌药物，或长期应用使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物抗菌药物； 插管或侵袭性操作；插管或侵袭性操作； 免疫抑

29、制；免疫抑制； 呼吸机应用呼吸机应用; 产NDM-1细菌感染临床特点 主要感染类型主要感染类型： 泌尿道感染；泌尿道感染； 伤口感染；伤口感染； 医院肺炎；呼吸机相关肺炎；医院肺炎；呼吸机相关肺炎； 血流感染；血流感染； 导管相关感染；导管相关感染； 感染表现没有特别之处。感染表现没有特别之处。 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。，需要及时进行检查。目录耐药对策及合理应用抗菌素点击添加标题减少耐药对策 减少抗生素使用 优化抗生素使用点击添加标题抗生素干抗生素干预策略预策略抗生素抗生素优化优化治疗策略治疗策略1降阶梯治疗策略2

30、耐药细菌经验性治疗策略3 3 R 原原 则则 Right time 恰当的时机恰当的时机 Right patient 合适的患者合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物正确的抗菌药物 抗菌药物应用注意事项抗菌药物应用注意事项A. 熟悉抗菌药物熟悉抗菌药物B.了解国家相关规定了解国家相关规定C.确定是否病原菌感染确定是否病原菌感染D.重视病原学诊断重视病原学诊断E.关注病原菌耐药现状关注病原菌耐药现状F.了解感染部位、特点、了解感染部位、特点、经验用药经验用药G.依患者生理、病理、免疫等依患者生理、病理、免疫等状态选药状态选药H.给药方案、剂量、疗程适给药方案、剂量、疗程适当

31、当I.避免违规避免违规J.注意特殊病原菌感染注意特殊病原菌感染K.关注抗菌药物的毒副作用关注抗菌药物的毒副作用L.加强综合治疗措施加强综合治疗措施 目目 标标 safety 安全安全 efficacy 有效有效 economic 经济经济 Convenience 方便方便抗生素干预策略抗生素干预策略Antibiotics intervention 抗生素干预策略抗生素干预策略是是如何进行抗生素干预药物选择如何进行抗生素干预药物选择 对主要耐药细菌有效对主要耐药细菌有效 目的不同，选用药物不同。如针对目的不同，选用药物不同。如针对ESBLESBLS S、AmpCAmpC等不同目的选择对应药物等不

32、同目的选择对应药物 不应诱导出其他耐药菌不应诱导出其他耐药菌 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据临床干预有效的依据措施：用哌拉西林/舒巴坦替代头孢他啶一年后年后 头孢他啶的用量下降头孢他啶的用量下降50% 耐头孢他啶肺炎克雷伯杆菌下降到耐头孢他啶肺炎克雷伯杆菌下降到10 哌拉西林哌拉西林/舒巴坦的耐药率保持在舒巴坦的耐药率保持在5-15%，无明显增，无明显增加加Clin Infect Dis 1996;23:118-24哌拉/他唑巴坦替换头孢菌素可减少MRSA的产生 一项临床干预研究一项临床干预研究 显著减少头孢菌素、克林霉素和和万古霉

33、素的用显著减少头孢菌素、克林霉素和和万古霉素的用量，增加哌拉量，增加哌拉/他唑巴坦和氨苄西林他唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦的用舒巴坦的用量量 结果：结果：MRSA的检出率显著降低（的检出率显著降低（21.9 8.1 至至17.2 7.2 例例/1,000患者患者; P =0.03) 结论：结论：减少头孢菌素的用量，增加减少头孢菌素的用量，增加-内酰胺内酰胺/-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂(哌拉哌拉/他唑巴坦他唑巴坦)可减少可减少MRSA的产生的产生Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.Class restriction o

34、f cephalosporin use to control cephalosporin resistance in nosocomial 500张床的教学医院，纽约张床的教学医院，纽约 所有的内科和外科住院患者所有的内科和外科住院患者 限制头孢菌素的应用，除下列情况，使用头孢限制头孢菌素的应用，除下列情况，使用头孢菌素需经感染科医生同意：菌素需经感染科医生同意： 儿科感染儿科感染 自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎 急性细菌性脑膜炎急性细菌性脑膜炎 淋病淋病JAMA 1998;280:1233-1237结 果 头孢菌素的使用量下降头孢菌素的使用量下降80.1% 耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的

35、感染率和定植耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降率下降44% 所有监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的所有监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降感染率和定植率下降70.9% 外科监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的外科监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降感染率和定植率下降87.5%JAMA 1998;280:1233-1237抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果头孢吡肟头孢吡肟亚胺培南亚胺培南抗菌谱抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效难辨梭菌无效广，包括厌

36、氧菌肠球菌和难广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌辨梭菌对厌氧菌活性对厌氧菌活性+-+对对ESBL活性活性+-+对绿脓杆菌活性对绿脓杆菌活性+临床疗效临床疗效中中-重度感染重度感染中中-重度感染重度感染重度感染重度感染抗生素干预使用文抗生素干预使用文献报道献报道+抗生素干预使用后抗生素干预使用后结果结果降低降低ESBL，VRE, MRSA,发生发生率，同时恢复三代头孢敏感率，同时恢复三代头孢敏感性，药物本身耐药率不升高性，药物本身耐药率不升高*降低降低ESBL发生率，恢复三代发生率，恢复三代头孢敏感性头孢敏感性,但引起但引起VRE显著上升显著上升*降低降低ESBL发生率，发生率，但耐亚胺培南绿脓杆菌

37、和耐但耐亚胺培南绿脓杆菌和耐亚胺培南鲍曼不动杆菌爆发亚胺培南鲍曼不动杆菌爆发*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37*Smith, et al. 1999 (Chest )*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 降阶梯治疗降阶梯治疗De-Escalation Therapy 降阶梯治疗降阶梯治疗的临床应用的临床应用: 开展有效的抗生素治疗共识开展有效的抗生素治疗共识 IIIDe-Escalation Therapy and the pinwheel symbol are tradema

38、rks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.TEN 2003-W-9415 SS 来自共识来自共识 III 医学专家组医学专家组: Gert Hffken, Universitat Dresden, Dresden, GermanyGeorge Karam, Louisiana State University Medical School, New Orleans, LA, USAMarin Kollef, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO,

39、USA Carlos Luna, University of Buenos Aires, Argentina Johan Maertens, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, BelgiumMichael Niederman, Winthrop University Hospital, Mineola, NY, USA David Paterson, University of Pittsburgh Medical School, PA, USAJordi Rello, University Hospital Joan XXIII, Tarra

40、gona, SpainJean-Louis Trouillet, Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE, Paris, FranceDe-Escalation Therapy and the pinwheel symbol are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.TEN 2003-W-9415 SS “降阶梯治疗降阶梯治疗” ” 指经过病情评估，即早给予广谱覆盖、指经过病情评估，即早给予广谱覆盖、强有力的经验性治疗（强有力的经验性治疗（“猛击原则猛击原则”）；一

41、旦获得可靠）；一旦获得可靠的原学诊断，即改用针对性的、相对窄谱的治疗）。二的原学诊断，即改用针对性的、相对窄谱的治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的。者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的。“猛击原则猛击原则, ,hitting hard ,KollefKollef” ” 指在重症指在重症HAPHAP和和VAPVAP，要求抗菌素谱覆盖铜绿假单胞菌，不动杆，要求抗菌素谱覆盖铜绿假单胞菌，不动杆菌菌MRSAMRSA和肠杆菌科细菌如肺炎克雷白杆菌等。药物选和肠杆菌科细菌如肺炎克雷白杆菌等。药物选择要参考本地、本院的耐药监测资料。择要参考本地、本院的耐药监测资料。 什么是起

42、始适当什么是起始适当/经验治疗？经验治疗？ 根据病人的具体感染情况，参考根据病人的具体感染情况，参考以前的治疗经验以及以前的治疗经验以及本区域的细菌耐本区域的细菌耐药监测药监测数据，推断可能的致病菌，然数据，推断可能的致病菌，然后再选用合适的抗生素后再选用合适的抗生素。起始经验性治疗的目标起始经验性治疗的目标 提高提高患者的生存率患者的生存率 降低降低细菌产生耐药性细菌产生耐药性Dr. Jordi RelloProfessor of Critical Care ,University Rovira & virgili Tarragona, Spain起始适当治疗的步骤起始适当治疗的步骤

43、根据上述资料调整治疗方案根据上述资料调整治疗方案实施降阶梯治疗策略的时机？实施降阶梯治疗策略的时机？强调强调早期早期，到位而不越位，到位而不越位 强调强调最迅速最迅速地使用尽可能好的经验性治地使用尽可能好的经验性治疗疗。David PatersonVisiting Associate Professor Department of Medicine University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh,Pennsylvania, USA 降阶梯治疗方案降阶梯治疗方案第第1阶段阶段 开始即使用广谱抗生素，要求覆盖所有可开始即使用广谱抗生素，要求覆盖

44、所有可能的致病菌，不保留广谱抗生素作为最后选能的致病菌，不保留广谱抗生素作为最后选择。择。以改善预后以改善预后(降低死亡率，防止器官功能降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间障碍，缩短住院时间) 第第2阶段阶段 随后根据微生物学检查结果改用针对性随后根据微生物学检查结果改用针对性强，相对窄谱抗生素。强，相对窄谱抗生素。注重降级，减少耐药注重降级，减少耐药发生，提高成本效益比发生，提高成本效益比Dr. Luciano GattinoniProfessor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan,

45、 Italy起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.医院死亡率 (%)不适当治疗不适当治疗 适当治疗适当治疗p0.001p0.001在一项针对重症监护病房内感染患者在一项针对重症监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低治疗影响败血症患者的死亡率治疗影响败血症患者的死亡率: 三种干预方法三种干预方法 *“是” 意味着患者接受

46、了此项干预疗法 “否” 意味着他们没有接受此项干预1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氢化可的松 2适当抗生素治疗3否是31%25%63%53%63%31%*适当抗生素干预降低死亡率适当抗生素干预降低死亡率 单中心单中心VAP研究结果：研究结果： 在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预

47、后ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71%p24小时小时) IDAAT及非及非IDAAT患者的医院死亡率分别为患者的医院死亡率分别为69.7%和和28.4% 在一项以在一项以14,069例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究中中:2 住院后住院后8小时内给予抗生素治疗以及小时内给予抗生素治疗以及24小时内进行血培小时内进行血培养可以提高生存率养可以提高生存率1. Iregui M et al. Chest 2002;122:2

48、62-268.2. Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-2084.Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. 若干项呼吸机相关性肺炎若干项呼吸机相关性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌 与不适当抗生素治疗有关与不适当抗生素治疗有关。 VAP的不适当治疗的不适当治疗% 不适当治疗与抗生素耐药密切相关不适当治疗与抗生素耐药密切相关病原体出现比例病原体出现比例病原体病原体起始适当治疗的重要性起始适当治疗的重要性强调：起始适当治疗的

49、重要性！强调：延迟治疗也是不适当治疗！ 采用起始适当治疗应考虑的因素采用起始适当治疗应考虑的因素患者特点患者特点：根据感染部位，感染严重程度，医生对疾根据感染部位，感染严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估选择经验性治疗方案。病恶化及死亡危险性的评估选择经验性治疗方案。当地细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和流行病学资料：根据药敏结果选择能根据药敏结果选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。起始抗生素治疗的剂量及疗程起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位组织选择对感染部位组织穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行早期经验穿透性较好且具有很好耐受性的抗生

50、素进行早期经验性治疗。性治疗。联合治疗和单药治疗联合治疗和单药治疗：开始选择的抗生素应能充分覆开始选择的抗生素应能充分覆盖所有可能的致病菌，避免耐药性的发生，必要时联盖所有可能的致病菌，避免耐药性的发生，必要时联合用药以起到协同作用。合用药以起到协同作用。耐药细菌治疗策略耐药细菌治疗策略Drug-resistant bacteria therapy 加加酶抑制剂的复合药酶抑制剂的复合药：头孢哌酮：头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦、安奇三唑巴坦、安奇 头霉素类：头霉素类：头孢美唑，头孢米诺头孢美唑，头孢米诺碳青霉烯类碳青霉烯类( (严重感染严重感染) )：美罗培南，亚胺

51、培南美罗培南，亚胺培南 头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 80%80%。喹诺酮类：喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类联合氨基糖苷类：阿米卡星：阿米卡星 ESBL()菌株的治疗菌株的治疗策略 产AmpCAmpC酶G G- -杆菌感染的治疗策略 高产高产AmpCAmpC酶菌株感染的抗生素选择酶菌株感染的抗生素选择 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素 非非-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物注意高产注意高产AmpCAmpC酶菌株中其他耐药机制

52、的存在酶菌株中其他耐药机制的存在革兰阴性菌产酶耐药的经验治疗病情病情ESBL酶酶高产高产Ampc酶酶严重感染严重感染碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类中度感染中度感染一线治疗一线治疗头孢哌头孢哌酮酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴他唑巴坦坦第三代头霉素第三代头霉素阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星头孢吡肟头孢吡肟阿米卡星或奈替阿米卡星或奈替米星米星环丙沙星或氧氟环丙沙星或氧氟沙星沙星 凡能确诊为凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用万古霉素，感染的患者应及时使用万古霉素，或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素，或替考拉宁或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素，或替考拉宁治疗。治疗。由于院内感

53、染金葡菌中由于院内感染金葡菌中MRSA占着很高比例，因此占着很高比例，因此多重耐药金葡菌重症院内感染一时不能确诊为多重耐药金葡菌重症院内感染一时不能确诊为MRSA，也应考虑选用万古霉素类抗生素，以便及时有效控制也应考虑选用万古霉素类抗生素，以便及时有效控制感染。感染。万古霉素可与利福平、褐霉素或磷霉素等联合应用。万古霉素可与利福平、褐霉素或磷霉素等联合应用。MRSA 利福平和褐霉素对利福平和褐霉素对MRSA有较强抗菌活性，但细有较强抗菌活性，但细菌对两者易产生耐药性，不能单独使用。菌对两者易产生耐药性，不能单独使用。新喹诺酮类药物对耐甲氧西林葡萄球菌的耐药率新喹诺酮类药物对耐甲氧西林葡萄球菌的耐药率高，故不宜采用。高，故不宜采用。避免使用避免使用-内酰胺类抗生素，因其具有诱导形成内酰胺类抗生素，因其具有诱导形成高耐药的高耐药的MRSA，尤其是单独使用尤其是单独使用。如感染菌株仅为低度对甲氧西林耐药的产酶金葡菌或表葡菌而非对各类抗生素均耐药的多重耐药菌 ,这类低耐药度的MRSA感染大多为社区感染，对于这类感染不主张立即使用万古霉素或其它糖肽类抗生素，只在以下治疗方案疗效不明显时才考虑使用，以免因广泛使用万古霉素导致对万古霉素耐药的MRSA发生与发展a,可选用-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂联合制剂并联用有一定抗MRSA作