慢性乙肝的诊断和治疗试讲课

1、慢性乙肝的诊断和治疗试讲课n性别：男n年龄：48岁，n主诉：乏力、腹胀、尿黄1月余。n现病史：1月余前患者无明显诱因出现乏力，食欲减退，时有恶心、呕吐，无明显厌油食，但觉腹胀，进食后加重，同时发现尿色变黄，逐日加重，尿量略减少，双下肢出现轻度浮肿。起病以来无发热、出血，无皮肤瘙痒及白陶土样大便，睡眠尚佳。n既往史：10年前发现HBsAg阳性，肝功能偶发异常，曾服护肝药治疗。n家族史：有乙肝家族史，母亲因肝癌去世，父亲健在，妹妹HBsAg病史简介病史简介n实验室检查：n肝功能：ALT: 74IU/L，总胆红素: 64.8mol/L、 白蛋白: 32.2g/L，球蛋白：38.3g/L，白/球比例0

2、.84n乙肝标志物：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc (+)nHBV DNA: 8.5106copies/mLn血常规：WBC: 3.7109/L，Hb: 139g/L ，PLT: 75109 /Ln肾功能:肌酐96 mol/L,尿素7.5mmol/Ln甲胎蛋白：3.7 g/LnPT ：13.2s病史简介n辅助检查：n腹部B超：肝外形偏小，肝包膜欠光滑，肝实质回声不均匀，可探及数个结节，最大者0.5-0.7cm，脾厚4.5cm，脾回声均匀。n本病例诊断是什么？诊断依据？n应该采取的治疗原则？n熟悉HBV抗原抗体系统n掌握慢性乙肝的诊断n掌握慢性乙肝的治疗原则。n重点慢性乙肝的抗病毒

3、治疗乙肝病毒Hepatitis B virus nHBV在血清中的存在形式感染HBV之后乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”急性乙肝6个月HBV被清除产生保护性抗体机体知道如何保护我们不再感染HBV慢乙肝6个月如果6个月后仍然没有清除HBV，就成为慢乙肝意味着：意味着：HBV一直停留在肝脏和血液中一直停留在肝脏和血液中有相当部分的患者转为慢性乙肝有相当部分的患者转为慢性乙肝成为慢乙肝之后全球， 人为慢性HBV感染者，每年约有 人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌您知道吗?3.5亿亿100万万肝脏“结痂”(纤维组织形成)肝硬化肝硬化肝衰竭肝衰竭，肝细胞无力工作肝癌肝癌HBV悄悄地、不断地

4、攻击肝细胞悄悄地、不断地攻击肝细胞临床表现乙肝肝硬化并发症和终末期肝病/肝衰竭腹水、自发性腹膜炎n消化道出血n脾功能亢进n肝性脑病n肝功能衰竭n原发性肝癌乏力食欲减退厌食油腻消化不良腹胀上腹隐痛黄疸 （皮肤、眼睛、尿）皮肤瘙痒肝掌、蜘蛛痣牙龈出血、鼻出血正规医院专业医生正确的诊断方法我得了乙肝吗？如何确定是否患了乙肝如何确定是否患了乙肝诊断乙肝的原则诊断乙肝的原则测定乙肝病毒标志肝生化功能、临床检查肝生化功能、临床检查、肝活检测定其他肝炎病毒标志作好鉴别诊断乙肝是否存在肝脏是否有病肝脏疾病发展趋势如何是否合并其它病毒性肝炎是否同其他疾病混淆乙肝血清学检测：乙肝抗原乙肝血清学检测：乙肝抗原n表面

5、抗原表面抗原 (HBsAg)n最先出现的血清学标志最先出现的血清学标志n持续时间持续时间 6 个月个月 = 慢性感染慢性感染n现症感染的标志现症感染的标志n e 抗原抗原(HBeAg)n 病毒复制的标志病毒复制的标志n 阴性不一定表示无病毒复制阴性不一定表示无病毒复制前前C区突变：区突变：1896位鸟嘌呤取代腺嘌呤，位鸟嘌呤取代腺嘌呤，TGGTAG为为终止密码，终止密码，HBeAg不表达不表达乙肝血清学检测：乙肝抗体乙肝血清学检测：乙肝抗体在在HBsAg 转阴后恢复的标志转阴后恢复的标志乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志同时存在同时存在HBeAg阴转则提示预后

6、良好阴转则提示预后良好若同时存在若同时存在HBV DNA 阳性则提示阳性则提示HBV基因突变基因突变提示现症或继往感染提示现症或继往感染与病情恢复或免疫力无关与病情恢复或免疫力无关表面抗体表面抗体(抗抗-HBs)e抗体抗体(抗抗-HBe)核心抗体核心抗体(抗抗-HBc)HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc临床意义临床意义现症感染者，传染性强，大三阳现症感染者，传染性强，大三阳现症感染者，传染性低，小三阳现症感染者，传染性低，小三阳现症感染者，传染性低现症感染者，传染性低+乙肝恢复期，必要时查乙肝恢复期，必要时查HBV DNA既往感染过，不需再注射疫既往感染过，不需再注射疫苗

7、苗既往感染过，需再接种疫苗既往感染过，需再接种疫苗接种疫苗获得免疫力接种疫苗获得免疫力乙肝乙肝“两对半两对半” 意义如何？意义如何？乙肝病毒乙肝病毒DNADNA检测检测HBV DNAHBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于了解体内病毒载量和复制情况；并可用于判断抗病毒治疗的效果判断抗病毒治疗的效果肝功能生化检查n肝细胞损伤:转氨酶(ALT、AST) 临界升高：10倍的正常值n胆汁的合成、排泄：胆红素、碱性磷酸酶、 转肽酶n肝脏合成能力：白蛋白、前白蛋白 凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标

8、， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一， 20%者提示预后不良。 我的病情严重吗？-影像学腹部B超Fibroscan腹部CT我的病情严重吗？-组织学直观评价肝脏炎症、细胞损伤、肝纤维化直观评价肝脏炎症、细胞损伤、肝纤维化 肝硬化程度肝硬化程度临床诊断临床诊断n既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：n（一）慢性乙型肝炎（一）慢性乙型肝炎

9、n1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。n2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。n根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。n临床诊断n（二）乙型肝炎肝硬化（二）乙型肝炎肝硬化n乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。n1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像

10、学、生化学或血n液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底n静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出n血、腹水或肝性脑病等严重并发症。n2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底n静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。n亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期45。n临床诊断n（三）携带者（三）携带者n1慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。n2非活动性HBsAg携带者

11、血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI） 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。n临床诊断n（四）隐匿性慢性乙型肝炎（四）隐匿性慢性乙型肝炎n血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。治 疗n抗病毒治疗：n促进肝细胞修复

12、：n促进胆汁代谢：n抗纤维化治疗：n肝硬化并发症的治疗：腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、慢乙肝治疗的关键：抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南指出： 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗慢性乙型肝炎治疗的总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标： 最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC（hepatocellular carcinoma，HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活及其并发症的发生，从而改善生活质量和

13、延长存活时间。时间。 2010版慢乙肝防治指南主要分为两类：主要分为两类：干扰素类：普通干扰素和聚乙二醇干扰素干扰素类：普通干扰素和聚乙二醇干扰素核苷核苷( (酸酸) )类药物：我国上市的有类药物：我国上市的有4 4种种 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。定。 替诺福韦替诺福韦抗乙肝病毒药物抗乙肝病毒药物n乙肝病毒很难从体内彻底清除，需要长期治疗乙肝病毒很难从体内彻底清除，需要长期治疗2010版慢乙肝防治指南抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证（1）HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 copies/m l（相当于2000 IU/mL

14、）； HBeAg阴性者，HBV DNA 104 copies/m l （相当于2000 IU/mL）； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN； (3) ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗59（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶

15、药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见n(一一) 慢性慢性HBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAg携带者携带者n慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。n非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进

16、行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。n2010版慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见n(二二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者n1普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长51(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。n2聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。n3聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5g/

17、kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。n4 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药84(II)，但延长疗程可减少复发。n5阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定84 (II)。n6恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。n7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。2010版慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗

18、推荐意见n(三三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者n此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。n1普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。n2聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。n3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药76（II）。由于停药后复发率较

19、高，可以延长疗程。n2010版慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见n(四四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者nHBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104copies/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。n治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。n干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。n2010版慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见n( (五五) ) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者n对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的