第二节口服定时和定位释药

1、一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统 由于疾病的发生长伴有时辰节律性，如哮喘在夜间由于疾病的发生长伴有时辰节律性，如哮喘在夜间的时候最为严重，胃酸在夜间分泌最多因此溃疡多的时候最为严重，胃酸在夜间分泌最多因此溃疡多发生于夜间，凌晨最容易发生心脏病等。发生于夜间，凌晨最容易发生心脏病等。 定时给药可以根据疾病的发作时间规律及药物的特定时给药可以根据疾病的发作时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，适合的剂型，性来设计不同的给药时间和剂量方案，适合的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。 口服定时（

2、择时）释药系统（口服定时（择时）释药系统（oral chrono-pharmacologic drug delivery system）就是根据人就是根据人体的这些节律性变化特点，按照生理和治疗的需体的这些节律性变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。又称为：要而定时定量释药的一种新型给药系统。又称为：脉冲释药（脉冲释药（pulsed/pulsatile release)、定时钟、定时钟（time clock）、时控突释系统（）、时控突释系统（time controlled explosive system ) 按照制备技术的不同，可将脉冲制剂分为按照制备技术的不同，可

3、将脉冲制剂分为渗透泵渗透泵定时释药系统定时释药系统，包衣脉冲系统包衣脉冲系统和和柱塞型定时释药柱塞型定时释药胶囊胶囊。（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统 近年上市的维拉帕米迟释片，商品名Chronovera，就是这类制剂，服后5小时开始释放，78小时达到峰浓度，维持10h有效，能有效的预防与治疗这类病的发作，深受患者欢迎。 药物药物渗透活性物质渗透活性物质活塞活塞1、膜包衣技术、膜包衣技术（1）膜包衣定时爆释系统）膜包衣定时爆释系统：定时释爆系统（time-controlled explosion system）是利用外层膜和内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来

4、控制药物的释放时间。 常用的膜为乙基纤维素和致孔剂组成，崩解剂有L-HPC,HPMC（膨胀）等（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 Pozzi制备的硫酸沙丁胺醇定时释药系统： 硫酸沙丁胺醇 4.8mg 乳糖 61.2mg PVP 3mg 玉米淀粉 30mg 硬脂酸镁 1mg包衣液： 巴西棕榈蜡 3.5% 蜂蜡 1.5% 吐温80 0.5% HPMC 5% 水 93.5% 当外层膜溶蚀分散后片芯崩解，药物释出。 体外研究表明：此溶出与受试者体内正常生理条件无关。在3.5小时后快速释出。 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型半渗透型、溶蚀型溶蚀型和和膨胀型膨胀型三类。三

5、类。 半渗透型半渗透型包衣料主要是蜡质物质加致孔剂。如氢包衣料主要是蜡质物质加致孔剂。如氢化蓖麻油（化蓖麻油（HCO）和）和PEG 溶蚀型溶蚀型脉冲制剂常用材料为低粘度的羟丙甲纤维脉冲制剂常用材料为低粘度的羟丙甲纤维素如素如HPMC E-5, HPMC E-3 膨胀型膨胀型脉冲压制片选用的材料主要是高粘度的脉冲压制片选用的材料主要是高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（，羟乙基纤维素（HEC）。）。第一剂药物第二剂药物膨胀高分子材料层水不溶性包衣膜 组成部分：水不溶性胶囊壳体，药物贮库，定时塞，水溶性胶囊帽。 柱塞分为：膨胀型，溶蚀型，酶可降解型膨胀型，溶蚀型，酶可降解型。 原理：当定时脉冲胶囊与水

6、性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水膨胀脱离胶体，或溶蚀，或酶解作用下降解，使贮库中药物迅速释放。 膨胀型柱塞膨胀型柱塞由亲水凝胶组成：可采用由亲水凝胶组成：可采用HPMC和聚和聚氧乙烯（氧乙烯（PEO），柱塞包衣水可通过，不影响膨），柱塞包衣水可通过，不影响膨胀，材料可用胀，材料可用Eudragit RS 100、RL 100、NE30D。胶壳体有聚丙烯组成，水中不溶，水也不能透过。胶壳体有聚丙烯组成，水中不溶，水也不能透过。 溶蚀型柱塞溶蚀型柱塞可用可用L-HPMC,PVP,PEO等压制而成。等压制而成。 酶降解型柱塞酶降解型柱塞有单层和双层两型，单层由底物和有单层和双层两型，单层由

7、底物和酶组成，双层有底物层和酶层组成。遇水底物在酶组成，双层有底物层和酶层组成。遇水底物在酶的作用下分解。酶的作用下分解。 口服定位释药系统（口服定位释药系统（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道地某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 根据位置不同分为：胃定位释药系统、小肠定胃定位释药系统、小肠定位释药系统、结肠定位释药系统位释药系统、结肠定位释药系统 目的目的：1、改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠生理环境下失活；2、治疗胃肠道的局部疾病，可以提高疗效，减少剂量，降低全身毒副作用；3、改善缓控释制剂

8、因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全，个体差异大等问题。 胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统（系统（oral stomach-retained drug delivery system OSDDS）,对于易在胃中对于易在胃中吸收的药物或在酸性条件下溶解的药物、吸收的药物或在酸性条件下溶解的药物、在小肠上部有吸收率高的药物和治疗胃、在小肠上部有吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。类制剂。1 1、胃内膨胀型给药系统胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）（以片剂为例）十二指肠 Shell等则使用聚氧乙烯

9、（等则使用聚氧乙烯（PEO）和）和HPMC制备制备了此类制剂，并加入了可从生理上了此类制剂，并加入了可从生理上引起饱感的引起饱感的化学物质化学物质。在生理饱感的情况下胃蠕动能力降。在生理饱感的情况下胃蠕动能力降低，这段时间内制剂将充分膨胀从而发挥作用。低，这段时间内制剂将充分膨胀从而发挥作用。 但设计时应考虑：但设计时应考虑：不应阻挡幽门排空其它食物不应阻挡幽门排空其它食物，还必须有足够的强度来还必须有足够的强度来承受胃强有力的蠕动承受胃强有力的蠕动，这也是它的难点所在。这也是它的难点所在。2 2、胃内漂浮型给药系统、胃内漂浮型给药系统 对于在释放介质中对于在释放介质中溶解性较好溶解性较好的主

10、药来说，采用的主药来说，采用单层片单层片的制备工艺即可。的制备工艺即可。 对于对于溶解性不好溶解性不好的主药，可制成制成的主药，可制成制成双层胃漂浮双层胃漂浮片片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂浮室的方决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂浮室的方法来解决（见下页图）。法来解决（见下页图）。3 3、胃内生物粘附给药系统、胃内生物粘附给药系统是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了静

11、电引力和氢键的缘故。1.改善某些药物的吸收效果改善某些药物的吸收效果 对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收效果可以得到改善。可以得到改善。 例如：维生素例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用在小肠上部具有最佳的吸收，用HPMC和和十八醇制成维生素十八醇制成维生素B6的胃漂浮片剂后，改善了其吸收效果，的胃漂浮片剂后，改善了其吸收效果，提高了生物利用度。提高了生物利用度。 又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，又如：呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收，Anil等将其制等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的吸收达到了最大化。成了胃漂浮制剂从

12、而使该药物的吸收达到了最大化。对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物，可使其在胃内得到较好吸收使其在胃内得到较好吸收 例如：例如：桂利嗪桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环，其能显著改善脑循环及冠脉循环，其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶溶解的主药进入小肠，则因药物在碱性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制解度极低，而不能被吸收利用。因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分成胃漂浮胶囊，使其在胃的酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善

13、吸收、提高生物利用度。溶解和吸收，从而改善吸收、提高生物利用度。2.增加某些药物的治疗作用增加某些药物的治疗作用对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物可以增加其治疗作用，并由于缓释可以相对减少药物对胃的其治疗作用，并由于缓释可以相对减少药物对胃的刺激作用。刺激作用。 例如：例如：甲硝唑甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡的常用药，其制成了胃漂浮型缓释片的常用药，其制成了胃漂浮型缓释片,增加其治疗作用。增加其治疗作用。 又如：又如：盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁和和西咪替丁西咪替丁主要用于十二指肠溃疡和主要用于十二

14、指肠溃疡和胃溃疡，有人制备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，体外胃溃疡，有人制备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片，体外溶出符合一级动力学过程，胃内滞留时间明显长于普通片。溶出符合一级动力学过程，胃内滞留时间明显长于普通片。胃内滞留型给药系统的辅料胃内滞留型给药系统的辅料 从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料从制备材料上看，国内外研究的胃滞留型给药系统的辅料有以下一些：有以下一些： 可采用的可采用的亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架成分主要包括：成分主要包括： 甲基纤维素（甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基）、羟丙基纤维素（纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（）、

15、羟乙基纤维素（HEC）、羧甲基纤维素）、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚维酮）、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（）、聚乙烯醇（PVA）。）。 可采用的可采用的助漂成分助漂成分主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十主要包括单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。蜂蜡、硬脂酸等。 可采用的可采用的产气成分产气成分主要包括主要包括MgCO3，NaHCO3等。等。 可采用的膨胀成分主要包括交联可采用的膨胀成分主要包括交联PVP、交联、交联CMC、羧甲基淀粉钠等。、羧甲基淀粉钠等。 可采用的可采用的增粘成分增粘成分则一般使用卡波普、海藻酸盐则一般使用

16、卡波普、海藻酸盐及黄原胶等。及黄原胶等。 为了防止药物在胃中失活或对胃有刺激性，可制成口为了防止药物在胃中失活或对胃有刺激性，可制成口服小肠释药系统。服小肠释药系统。 胃：胃： pH 1-3小肠：小肠： 十二指肠十二指肠 pH4-5 空肠空肠 回肠回肠 pH 6-7大肠：大肠： pH 78 盲肠盲肠 结肠结肠 直肠直肠可根据可根据PH值选择适宜的聚合物包衣，即包肠溶衣。值选择适宜的聚合物包衣，即包肠溶衣。 口服结肠定位系统（口服结肠定位系统（ oral colon-retained drug delivery system OCDDS），指运用适当的方法使药物口服后避免），指运用适当的方法使药

17、物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放的药物。在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放的药物。 优点优点：1、有利于提高结肠局部药物浓度，有利于治疗结有利于提高结肠局部药物浓度，有利于治疗结肠局部疾病；肠局部疾病；2、可以避免首过效应；可以避免首过效应；3、有利于蛋白质有利于蛋白质多肽类药物的吸收；多肽类药物的吸收；4、固体制剂在结肠中的运转时间较固体制剂在结肠中的运转时间较长对于研究缓释、控释制剂，特别是一日一次制剂的开长对于研究缓释、控释制剂，特别是一日一次制剂的开发具有指导意义。发具有指导意义。 设计基础：设计基础：1、口服药物口服药物经过消化道的时间经过消化道的时间，从胃排空，从胃排

18、空14h，经十二指肠后在小肠中滞留，经十二指肠后在小肠中滞留4h，再达到结肠约，再达到结肠约在口服在口服512h。2、结肠中的结肠中的PH值最高值最高6.57.5或更高。或更高。3、结肠中含有结肠中含有大量细菌大量细菌可占结肠内固体总量的可占结肠内固体总量的20以以上。上。4、有些具有有些具有生物粘附生物粘附作用物质，可用作结肠迟释作用物质，可用作结肠迟释制剂的载体。制剂的载体。 可根据以上四点为设计基础。主要有以下三种类型：可根据以上四点为设计基础。主要有以下三种类型： 1、时滞型（时控型、时滞型（时控型OCDDS）用适当的方法让药物在用适当的方法让药物在512h后释放就可以达到结肠靶向运转的目的。后释放就可以达到结肠靶向运转的目的。 2、PH敏感型敏感型OCDDS 3、生物降解型、生物降解型O