沙利度胺的临床应用

1、.沙利度胺的临床应用沙利度胺的临床应用MD .沙利度胺治疗肿瘤的应用沙利度胺治疗肿瘤的应用沙利度胺治疗风湿疾病的应用沙利度胺治疗风湿疾病的应用.1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程111991年1998年.沙利度胺七大药理作用沙利度胺七大药理作用.沙利度胺抗炎及免疫调节机制沙利度胺抗

2、炎及免疫调节机制类胰岛素样生长因子血管内皮生长因子碱性成纤维细胞生长因子细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6 肿瘤坏死因子白介素-1 NK细胞3 3、抗肿瘤作用、抗肿瘤作用2 2、抗血管新生、抗血管新生1 1、抗炎作用、抗炎作用血管沙利度胺抑制B细胞沙利度胺.作用机制作用机制IL-2-IFN释放细胞毒介质NK细胞细胞毒作用细胞毒作用抗血管生成抗血管生成抗炎抗炎血管12123 激活诱导肿瘤细胞凋亡单核细胞CD8细胞基质细胞123453Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2

3、004: pp 3212-3214.沙利度胺治疗肿瘤的应用内容沙利度胺治疗肿瘤的应用内容.抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究：l筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期l确定最佳给药剂量l确定最佳治疗疗程l确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合l筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等.复杂的能量复杂的能量-营养素代谢障碍营养素代谢障碍l恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸l机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大l肌肉萎缩、厌食、贫血l单纯营养支持不能解决问题. 脂肪降解 脂肪氧化 机体体脂储存 脂肪酸利用 蛋白质合成和分解 负氮平衡

4、 蛋白质转变率 骨骼肌、内脏蛋白消耗 血浆氨基酸谱异常 葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源 Warburg 效应： 糖异生作用增强 胰岛素抵抗肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活减少炎性因子分泌/表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量/营养素吸收利用.至少三条独立机制：l溶酶体蛋白酶途径l钙依赖的蛋白酶途径lATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢.l2010年发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合lCRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素

5、连接酶复合物（CRL4）l2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合l既是激动剂又是拮抗剂l作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程l作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomid

6、e on weight loss and lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治疗增加食管癌恶液质患者体重短期治疗增加食管癌恶液质患者体重11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/d.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment

7、 Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治疗增加恶液质患者瘦体重短期治疗增加恶液质患者瘦体重单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重.治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究Gut 2005;54:540545N=50治疗组:Thalidomide,200mg/d对照组:安慰剂R改善恶液质患者体重及臂肌体积改善恶液质患者体重及臂肌体积体重改变4周8周臂肌改变4周8周握力改变4周8周.A Phase II Dose Titration Study of Thalidomidefor Cancer-Associated Anorex

8、ia Mellar Davis et al. J Pain Symptom Manage 2011单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁改善生活质量改善生活质量35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周.联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质温宏升 等化疗杂志（瑞士）2013 Feb 7;58(6):461-467.N=102治疗组(n=54): MA 320 mg/d +沙利度胺100 100 mg/dR显著改善恶液质患者多种不良症状GPS：格拉斯哥预后评分ECOG：体力状态

9、评分对照组（n=54）：MA 320mg/d.p抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达p细胞毒+ 抗血管生成 = 癌组织活性 = 促分解细胞因子p改善患者失眠p抗焦虑和抑郁p止呕吐.临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强l前列腺癌： 临床研究相对多，可见期资料l原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无期资料l肾癌： 临床研究少，可见期大样本研究报告l胰腺癌： 临床研究少，无期资料l非小细胞肺癌： 临床研究少，无期资料，存在不同声音l软组织肉瘤： 临床研究少，无期资料l其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、

10、恶性胸腹水.治疗前列腺癌治疗前列腺癌.A Double Blind Randomized Crossover Study of Oral Thalidomideversus Placebo in Patients with Stage D0 Androgen DependentProstate Cancer Following Limited Hormonal AblationWilliam D. Figg et al. J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.GnRH-A：促性腺激素释放激素类似物T：睾酮DHT：二氢睾酮ADPCN=159RGnRH-A*6

11、mThalidomide:200mg/dPlacebo：200mg/dPD后：GnRH-A*6mPlacebo：200mg/dThalidomide:200mg/d交叉用药103例OPA GroupOPB Group中位PSA进展时间，血清T和DHT水平沙利度胺治疗雄激素依赖性前列腺癌沙利度胺治疗雄激素依赖性前列腺癌.结果：中位结果：中位PSAPSA进展时间进展时间J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.OPAOPA阶段，中位阶段，中位PSAPSA进展时间无差异进展时间无差异。Thalidomide* Placebo中位中位PSA进展时间进展时间P valu

12、eThalidomide15mP=0.21Placebo9.6m 47%患者减药，但可耐受；OPA.OPBOPB阶段阶段结果：中位结果：中位PSAPSA进展时间进展时间J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.OPBOPB阶段，显著延缓阶段，显著延缓PSAPSA进展进展。Thalidomide* Placebo中位中位PSA进展时间进展时间P valueThalidomide17.1mP=0.0002Placebo6.6m治疗雄激素依赖性前列腺癌，有效控制治疗雄激素依赖性前列腺癌，有效控制PSAPSA进展，耐受性好进展，耐受性好 血清T和DHT治疗前后无显著差

13、异OPB.联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间郝明志 等。癌症Chinese Journal of Cancer, 2007, 26(8);861-865治疗组治疗组对照组对照组P P值值中位OS（月）18130.05中位TTP（天）181970.05N=96对照组（n=51）：TACETACE：吉西他滨0.41.6g、奥沙利铂100200mg、氟尿嘧啶脱氧核苷0.51.0gR治疗组（n=45）：T+TACE，沙利度胺100mg qn,7天内耐受增至200mg，持续1-6个月结论：明显延长原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间治疗组内分层分析：服沙利度胺3个月以

14、上者与不足3月病例相比，生存期差异有显著性.单药术后辅助治疗显著延长DFSBerlin, Germany, Saturday 02 April 2011 , , International Liver Congress 2011根治术后N=42A组（n=21）:Thalidomide 200mg/dB组（n=21）:安慰剂RIn the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-II study, 42 patients were given 200mg per day oral dose of thalid

15、omide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recurrence, intolerably toxicity, or withdrew consent. Overall, thali

16、domide showed a good tolerability profile.联合卡培他滨解救化疗联合卡培他滨解救化疗 Soo-Fan Ang,et al，Am J Clin Oncol 2012;35:222227.结论：无腹水及Child评级A者OS显著延长42例晚期患者，卡培他滨（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d总体PFS腹水Child评级沙利度胺剂量.单药治疗晚期患者（单药治疗晚期患者（1）Thomas Yau,etal.,Oncology 2007;72(suppl 1):6771临床获益率：26% 中位生存3.2月45例晚期患者，沙利度胺10

17、0mg/d一线治疗现有文献：单药阿霉素HCC临床获益率10%-15%临床获益率：临床获益率：26%26%（10/3810/38）.单药治疗晚期患者（单药治疗晚期患者（2 2）Yang-Yuan Chen et al. World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471 疗效显著53例，100-200mg/d，中位疗程6月获益者者生存优于进展者AFPAFP下降超过下降超过50%50%者存在生存优势者存在生存优势.Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts)

18、with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898)2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516 N=353A组:low dose IFNB组:Thalidomide+IF

19、N T:200-1000mg/dRConclusions:The addition of T to this IFN regimen modestly improves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients.结论：沙利度胺联合干扰素提高患者结论：沙利度胺联合干扰素提高患者PFSPFS联合低剂量IFN -2b较单药IFN治疗进展期肾癌，PFS优势显著联合替莫唑胺联合替莫唑胺治疗转移性神经内分泌肿瘤治疗转移性神经内分泌肿瘤预防预防化疗引起化疗引起延迟性呕吐延迟性呕吐沙利度胺治疗风湿疾病的应用沙利度胺治疗风湿疾病的应用.沙利度胺临床用途沙利度胺

20、临床用途沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺沙利度胺强直性脊柱炎强直性脊柱炎（ASAS）狼疮皮疹狼疮皮疹（LNLN）白塞病白塞病（BDBD）类风湿性关节炎类风湿性关节炎（RARA）肺间质纤维化肺间质纤维化（IPFIPF）.沙利度胺：沙利度胺：治疗狼疮皮疹临床研究进展治疗狼疮皮疹临床研究进展.抑制单核细胞来源的TNF-生成抑制炎性细胞因子的趋化作用光保护作用（UVB）沙利度胺作用机制中枢神经抑制作用，减轻疼痛沙利度胺治疗狼疮皮疹的作用机制沙利度胺治疗狼疮皮疹的作用机制.2 2）沙利度胺治疗狼疮皮疹的多中心研究）沙利度胺治疗狼疮皮疹的多中心研究研究单位研究单位牵头单位：

21、牵头单位：南京大学医学院附属鼓楼医院 孙凌云 教授参与单位：参与单位： 苏州大学附属第一医院 陈志伟 教授苏北人民医院 张育 教授无锡市第一人民医院 邹耀红 教授无锡市第二人民医院 任天丽 教授常州市第一人民院 潘鹪萍 教授镇江市江滨医院 李晶 教授徐州市中心医院 王向党 教授孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期.研究设计研究设计孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期研究目的：研究目的：评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安全性研究周期：研究周期：8周研究对象：研究对象：64例狼疮皮疹患者，男性5例，女性59例 平均年龄3512岁，1960岁治疗方案

22、：治疗方案：起始剂量25mg/d1周后皮疹好转，25mg/d维持 无明显改善，1周后增加至50mg/d，维持1周无改善或加重,1周后增加至75mg/d，维持1周如皮损改善则维持至消失无改善或加重，1周后增加至100mg/d,维持1周治疗2周无效，则退出试验.1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory 1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions of Lupus Erythematosuscutaneous lesions of Lupus Erythematosus.

23、Tamara Salam Housman,etal.Arch Dermatol.2003;139:50-5423例LE患者, 给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮，沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮， 缓解率高缓解率高结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。.结果：有效率结果：有效率孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹沙利度胺治疗狼疮皮疹不同时期的累计有效率不同时期的累计有效率沙利度胺治疗狼疮皮疹沙利度胺治疗狼疮皮疹100%100%有效有效.结果：完全缓解率

24、结果：完全缓解率孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹，沙利度胺治疗狼疮皮疹， 50mg/d 50mg/d为最佳剂量为最佳剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹沙利度胺治疗狼疮皮疹50mg/d50mg/d剂量的完全缓解率剂量的完全缓解率沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间在3-4周时完全缓解率明显升高。25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。沙利度胺治疗狼疮皮疹沙利度胺治疗狼疮皮疹不同剂量的有效率不同剂量的有效率.典型案例：沙利度胺改善典型案例：沙利度胺改善SLESLE皮疹皮疹治疗前治疗后 1 w治疗后 2 w治疗前治疗后 6 w治疗后 2

25、 w例例1 1例例2 2.结果：结果：SLEDAISLEDAI、ESRESR孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺改善狼疮皮疹沙利度胺改善狼疮皮疹SLEDAISLEDAI评分评分沙利度胺治疗狼疮皮疹，沙利度胺治疗狼疮皮疹，显著改善显著改善LNLN活动性指标活动性指标沙利度胺改善狼疮皮疹沙利度胺改善狼疮皮疹ESRESR表现表现.不良反应不良反应孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹，沙利度胺治疗狼疮皮疹，安全可靠安全可靠25mg/d25mg/d50mg/d50mg/d75mg/d75mg/d100mg/d100mg/d轻微困倦0

26、302轻微头昏0302便秘0311腹部隐痛0100白细胞减少0100神经病变0000沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应.孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，适宜剂量推荐为适宜剂量推荐为5075 mg5075 mgd d，维持治疗时间为，维持治疗时间为3-43-4周。周。结论结论.结论结论沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠；患者耐受性好无严重不良反应发生安全安全有效有

27、效小剂量沙利度胺50-75mg/d维持治疗狼疮皮疹有效 显著改善皮疹 显著降低狼疮活动性指标沙利度胺治疗狼疮皮疹，沙利度胺治疗狼疮皮疹， 50-75mg/d 50-75mg/d为最佳剂量为最佳剂量ThalidomideThalidomide治疗狼疮皮疹治疗狼疮皮疹.沙利度胺：沙利度胺：治疗血管炎临床研究进展治疗血管炎临床研究进展.1 1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraA Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraTreated with ThalidomideTreated with Thali

28、domideSoo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4沙利度胺治疗难治性沙利度胺治疗难治性Schnlein过敏性紫癜，过敏性紫癜，疗效显著疗效显著 1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性SchSchnleinnlein紫癜； 给予泼尼松龙50mg/d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血； 给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变； 给予泼

29、尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重； 最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解； 2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。.2 2）Successful management of cryoglobulinemia-induced Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with leukocytoclastic vasculitis with thalid

30、omide in a patient with multiple myelomamultiple myelomaT. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609613.沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，疗效显著疗效显著 1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变 组织学检查显示白细胞破碎性血管炎； 给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球 蛋白病（MGUS）； 继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹 40

31、0mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG冷 蛋白水平高 ，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为DurieSalmon stage IIA MM； 给予高剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）； 2个月后，患者完全缓解。.3 3）Propylthiouracil-induced ANCA-positive Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomideerythema nodosum treated with thalidomideJie Zheng,

32、et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCA EN曾使用强的松20mg/d，但停药即复发，皮损增多沙利度胺75mg/d3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体EN ：结节性红斑 MPO：髓过氧化物酶结论：结论：PTUPTU可诱发可诱发ANCAANCA阳性的结节性红斑，而沙利度胺对结节性阳性的结节性红斑

33、，而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效。红斑具有显著疗效。.4 4）Thalidomide in the Treatment of the Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget SyndromeMucocutaneous Lesions of the Behget SyndromeVedat Hamuryudan etal.Ann Intern Med. 1998;128:443-450. 95例男性BD患者，分为三组，其中32例给予沙利度胺100mg/d；31例给予300mg/d；32例安慰剂，治疗24周。P=0.024 单药沙利度胺治疗单药沙利度胺治疗BDBD有效有效.5 5）沙利度胺在白塞病治疗中的应用）沙利度胺在白塞病治疗中的应用研究目的：研究目的：观察沙利度胺对白塞病，尤其是复发性口 腔溃疡的治疗效果研究对象：研究对象：在瑞金医院就诊73例B