关注相胰岛素释

1、3/22/2022枣庄市立医院内分泌科1关注相胰岛素释放和B细胞功能郝清顺枣庄市立医院3/22/2022枣庄市立医院内分泌科2糖尿病海啸，肆虐全球糖尿病海啸，肆虐全球中国所在的亚太地区将是糖尿病增加最大的地区 2000年，2010年糖尿病患者人数（百万）及增长百分比（）3/22/2022枣庄市立医院内分泌科3ADA2010年诊断标准 正常IFG or IGT 糖尿病空腹血糖100mg/dlIFG空腹100-125mg/dl空腹126mg/dl2h140mg/dl IGT 2h 140199mg/dl2h 200mg/dl随机餐后血糖 200mg/dl+糖尿病症状糖化血红蛋白5.7%to6.4%

2、(CHD)6.5%（DR)3/22/2022枣庄市立医院内分泌科4糖尿病前期的自然史3-5年，25%发展为糖尿病50%仍为IGT或IFG25%恢复正常3/22/2022枣庄市立医院内分泌科52型糖尿病的两种缺陷基因基因胰岛素抵抗 脂毒性B细胞功能缺陷/衰竭 IFG+-环境肝脏外周IGT2型糖尿病+-环境如果如果B细胞功能没有遗传易感性，糖尿病不会发生细胞功能没有遗传易感性，糖尿病不会发生3/22/2022枣庄市立医院内分泌科6GLU代谢ATPK磺脲类磺脲类受体受体钾离子钾离子通道通道钙离子钙离子通道通道CaGLU胰岛素胰岛素GLP-1ACATPCAMP糖皮质激素3/22/2022枣庄市立医院内

3、分泌科7正常的胰岛素呈双时相分泌正常的胰岛素呈双时相分泌 糖尿病学糖尿病学许曼音许曼音, 2004;64-65血浆胰岛素（血浆胰岛素（m U/L）静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相0.5-1.00.5-1.0分钟后出现分钟后出现持续持续5-105-10分钟后下降分钟后下降非生理，临床意义相当于早相非生理，临床意义相当于早相3030分钟后出现分钟后出现缓慢但持久的分泌峰缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相非生理，临床意义相当于晚相10010080806060404020200 00 03

4、03060609090第一时相第一时相第二时相第二时相3/22/2022枣庄市立医院内分泌科8口服葡萄糖的胰岛素释放曲线胰岛素水平胰岛素水平早期分泌相早期分泌相晚期分泌相晚期分泌相3/22/2022枣庄市立医院内分泌科9早相胰岛素分泌的意义抑制脂肪酸从脂肪组织流出抑制肝糖产生3/22/2022枣庄市立医院内分泌科10狗的肝糖生成受胰岛素和胰高糖素调节 肝窦胰岛素水平肝窦胰岛素水平肝糖净输出肝糖净输出肝糖净输出肝糖净输出肝窦胰高糖素肝窦胰高糖素3/22/2022枣庄市立医院内分泌科11静脉葡萄糖的反应胰岛素的变化胰岛素的变化TIMEIFG常见胰岛常见胰岛素分泌模式素分泌模式正常正常1相胰岛素分泌

5、快相胰岛素分泌快速、持续，停止输速、持续，停止输糖突然停止糖突然停止1相分泌不存在，随相分泌不存在，随后比正常人更快速后比正常人更快速的胰岛素分泌，停的胰岛素分泌，停止后仍分泌止后仍分泌3/22/2022枣庄市立医院内分泌科12空腹血糖和1相胰岛素释放的关系1相胰岛素的反应相胰岛素的反应空腹血糖（空腹血糖（mg/dl）3/22/2022枣庄市立医院内分泌科132型糖尿病、IGT患者脉冲式胰岛素分泌缺陷脉冲式胰岛素分泌缺陷可导致胰岛素作用缺陷，特别在肝脏中（肝脏胰岛素抵抗）。在进餐开始时，胰岛素水平轻微下降，即可显著增加肝糖输出。3/22/2022枣庄市立医院内分泌科14肝脏在高血糖中的作用IF

6、G:由于胰岛素对内源性葡萄糖由于胰岛素对内源性葡萄糖生成抑制生成抑制 减弱，肝脏胰岛素减弱，肝脏胰岛素抵抗和胰岛素介导促进肝糖摄抵抗和胰岛素介导促进肝糖摄取的作用下降。取的作用下降。IGT：胰岛素分泌延迟导致高糖胰岛素分泌延迟导致高糖（包括增加的肝糖输出），外周（包括增加的肝糖输出），外周的胰岛素抵抗会使餐后高血糖时的胰岛素抵抗会使餐后高血糖时间延长，特别是同事存在肝脏和间延长，特别是同事存在肝脏和肝外胰岛素抵抗肝外胰岛素抵抗3/22/2022枣庄市立医院内分泌科15机体血糖代谢调节图示机体血糖代谢调节图示胰岛素胰岛素/胰高糖素胰高糖素/肝糖输出之间肝糖输出之间的反馈环的反馈环3/22/202

7、2枣庄市立医院内分泌科16早期胰岛素分泌缺失能减轻对肝糖生成抑制作用肝糖产生肝糖产生 mg/min-kg3/22/2022枣庄市立医院内分泌科17IGT和2型糖尿病空腹和餐后胰高糖素水平升高3/22/2022枣庄市立医院内分泌科18Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381血浆胰岛素血浆胰岛素正常对照正常对照omol/lomol/lFmol/lFmol/l2 2型糖尿病型糖尿病血浆胰高糖素血浆胰高糖素T2DMT2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高3/22/2022枣庄市立医院内分泌科19

8、肠促胰岛素作用结论：人体内存在一种肠道分泌可以放大葡萄糖刺激胰岛素分泌的激素（结论：人体内存在一种肠道分泌可以放大葡萄糖刺激胰岛素分泌的激素（GLP-1)3/22/2022枣庄市立医院内分泌科202型糖尿病患者肠促胰岛素作用减弱血浆葡萄糖浓度（mg/DL)分钟血浆葡萄糖浓度（mg/DL)正常对照正常对照2型糖尿病型糖尿病3/22/2022枣庄市立医院内分泌科21早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因之一早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因之一胰岛素早相分泌缺失胰岛素早相分泌缺失HGPHGP相对增加相对增加胰高糖素分胰高糖素分泌不受抑制泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高胰高糖素升糖胰高糖素升糖作用不受

9、抑制作用不受抑制肠促胰岛素作用下降肠促胰岛素作用下降3/22/2022枣庄市立医院内分泌科222 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990胰岛素介导胰岛素介导下的葡萄糖下的葡萄糖摄取量摄取量血糖浓度血糖浓度(mg/dl)(mg/dl)胰岛素分泌胰岛素分泌( (U/ml)U/ml)胰岛素敏感性胰岛素敏感性 Lean NGT Lean NGT 正常健康人正常健康人 OB NGT OB N

10、GT 肥胖健康人肥胖健康人 OB-IGT OB-IGT 肥胖肥胖IGTIGT人群人群 OB-Diab Hi INS OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病肥胖糖尿病患者合并高胰岛素血症患者合并高胰岛素血症 OB-Diab Lo INS OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病肥胖糖尿病患者合并低胰岛素血症患者合并低胰岛素血症3/22/2022枣庄市立医院内分泌科232型糖尿病一级亲属的B细胞功能缺陷3/22/2022枣庄市立医院内分泌科24进餐的量和时间决定餐后持续时间恢复餐前血糖值的时间（恢复餐前血糖值的时间（h）百分比为总卡路里的量百分比为总卡路里的量3/22/2022枣庄市立医院内分泌

11、科25糖毒性和脂毒性的葡萄糖胺假说葡萄糖胺升高葡萄糖胺升高葡萄糖葡萄糖游离脂游离脂肪酸肪酸葡萄糖葡萄糖游离脂游离脂肪酸肪酸其他通路其他通路B细胞分泌减少细胞分泌减少肌肉脂肪肌肉脂肪IR3/22/2022枣庄市立医院内分泌科261相分泌缺陷和餐后血糖升高的临床相关性3/22/2022枣庄市立医院内分泌科27Study I:高糖钳夹高糖钳夹基线基线0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min血浆胰岛素（血浆胰岛素（uU/mluU/ml）基线基线0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min 肝糖输出肝糖输出（mg/kg.minmg/kg.min

12、）N=6,N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验Study II:I相缺失相缺失Study III: :模拟胰岛素的双相分泌模拟胰岛素的双相分泌早相缺失导致肝糖输出相对增加P0.01 VS study I and study III ，十十 P0.05 VS study I and study III3/22/2022枣庄市立医院内分泌科28在在T2DMT2DM患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高 的重要原因之一的重要原因之一mg/kg/minmg/kg/minmg/kg/minmg/kg/min分钟分钟健康人群（健康人群（N=

13、7N=7）和）和2 2型尿病型尿病血糖出现总量血糖出现总量mg/kg/minmg/kg/min肝糖输出相对增加肝糖输出相对增加AII P 0.05AII P 0.05(N=13)(N=13)口服葡萄糖后测试口服葡萄糖后测试健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病周围组织葡萄糖摄取总量周围组织葡萄糖摄取总量健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病236+45236+45- -122+32122+32- -mg/kgmg/kg分钟分钟糖负荷后导致的血糖糖负荷后导致的血糖健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病3/22/2022枣庄市立医院内分泌科29异常的1相分泌和餐后血糖升高的后果PPG增加l变异l微血管疾病和不良妊娠结局lASVD危险因素l不良心血管终点事3/22/2022枣庄市立医院内分泌科30血糖控制获益？n 大庆研究再添硕果：糖耐量异常（IGT）患者接受6年生活方式干预，可使20年内严重威胁视力的视网膜病变发生率降低47%，这得益于糖尿病发病率的显著降低。n即使在显性糖尿病，早期治疗仍能减少微血管和大血管并发症3/22/2022枣庄市立医院内分泌科31FBG和PPG的相对贡献因A1C的范围而不同1008060402010.2FPGP