多组分反应毕业答辩

1、L- L-脯氨酸催化芳香醛、吲哚和环状脯氨酸催化芳香醛、吲哚和环状-1,3-1,3-二羰基二羰基化合物的三组分反应化合物的三组分反应 答答 辩辩 人：人： 指导老师：指导老师： 时时 间间 ： 绪论实验内容实验结果与讨论总结与展望目录致谢1.绪论1.1 多组分反应概述 多组分反应(Multicomponent Reaction，MCR)是指3个或3个以上的起始原料一起参与反应, 用一锅煮的方法最终生成一个终产物, 在终产物结构中含有原料片段的合成方法。 多组分反应具有很多优点，如不需要分离中间产物，合成产物分子具有多样性，原子经济性，高效性等。 近年来，随着多组分串联反应在目标分子的全合成和多

2、样性导向合成中的应用日渐增多，多组分串联反应的优势日益体现，可以一步反应就得到关键的中间体或基本分子骨架。 吲哚及其衍生物广泛存在于自然界中，并且展现出了重要的生物活性；而且大量的天然吲哚和合成类吲哚都可以用于药物治疗和农业发展。其中3-取代吲哚具有很重要的作用，因为其存在于很多天然产物中，被认为具有重要的药效基团且具有广泛的生物应用。而对于3-取代吲哚的合成方法，有很多相关文献报导。1.2 吲哚在多组分反应中的应用YonemitsuYonemitsu等在等在19781978年报导，成功使用醛、吲哚和米氏酸发生三组分反应得到年报导，成功使用醛、吲哚和米氏酸发生三组分反应得到3-3-取代吲哚。取

3、代吲哚。Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett.1978 , 20 , 1759. 该体系使用了乙腈作为溶剂，并且底物普适性不好，只使用了米氏酸作为反应底物。产率也有待进一步提高。DebDeb和和BhuyanBhuyan使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了YonemitsuYonemitsu型产物型产物 Yonemitsu方法扩展到了聚功能化的吲哚衍生物的合成方面，方法扩展到了聚功能化的吲哚衍生

4、物的合成方面，Renzetti等把等把 TiCl4/Et3N催化催化体系应用于该类反应体系应用于该类反应M. L .Deb, P. J. Bhuyan, Tetrahedron Lett. 2007 , 48 , 2159.NHNNOOR3R3R2CHOR1NHONNOR3R3R1R2该反应体系是在无催化剂，无溶剂条件下进行的，反应效率较高，但是反应产率不够高，在23%-74%不等。A.Renzetti, E. Dardennes, A. Fontana,etal, J. Org. Chem. 2008 , 73 , 6824+HN+CH2Cl20 oC to r.t.R1HNR2OR3OR1

5、-CHOR2OR3OTiCl4/Et3N81%该催化剂体系可以应用于其它杂环化合物，产率一般在60%左右，有很大提升空间。但是反应体系的催化剂体系比较复杂，并且溶剂使用二氯甲烷，不满足绿色化的特点。1.3 设计思路HNHNCHOOOOHORR+3-取代吲哚具有多种用途，具备应用到药物合成等领域的潜力；该反应之前没有文献报导，因此具有创新性；若实现该反应的过程中，可以找到一种高效催化剂体系，使得反应具备选择性 和产率都很好的特点，则能赋予该合成方法应用到工业生产中的潜力若能使用绿色溶剂，则反应更加符合绿色化的概念；若反应产物易分离，不需要使用硅胶柱分离，则更加适合于工业化；若反应的选择性很好，则

6、原子经济性会相对高；若能找到一个能满足上述所有特点的体系，即寻找一个反应体系，具备绿色化，高效率，高产率，产物易分离的特点，则是一个很大的进展。2.实验内容2.1 主要仪器旋转蒸发仪、PTLC、10mL V形管、400MHz核磁共振仪、红外光谱仪2.2 芳香醛、1,3-环己二酮和吲哚的三组分反应实验步骤：在10mL的V型反应管中，加入芳香醛（1.0mmol）、1,3-环己二酮（1.0mmol）、吲哚（1.0mmol）和L-脯氨酸（0.1mmol），加入1.0mL乙醇，在80下用三角磁子搅拌，直到反应完成，通过TLC检测反应的进展。反应完成后，把反应体系置于冰箱（4）中2小时, 然后过滤，用乙醇

7、洗涤（2.0 ml 2）。在空气中干燥后，即可得到纯净的产物。3. 实验结果与讨论a: 1a/2a/3a = 1.0/1.0/1.0, 反应剂量: 1.0 mmol, 溶剂: 1.0 ml, 催化剂: 20 mol %, 反应温度：80 ; b: r.t.; c: 反应剂量: 20.0 mmol.12sarcisineEtOH2 h9013L-pipecolic acidEtOH4 h8514glycineEtOH30 min9515L-prolineNeat4 h1016L-prolineH2O4 h3017L-prolineCH3CN4 h688018L-prolineToluene4 h

8、19L-prolineDCE4 h8520bL-proline (10 mol%)EtOH4 hmessy9921L-proline (10 mol%)EtOH15 min22cL-proline (10 mol%)EtOH15 min97entrycatalystsolventtimeyield (%)1EtOH4 hmessy2TsOH.H2O EtOH4 htrace3Amberlyst 15EtOH4 htrace4Sc(OTf)3EtOH4 htrace5Montmorillonite K-10EtOH4 h trace67LiBr.H2OEtOH4 h20H3BO3EtOH4 h3

9、58N(Et)3EtOH4 h859DABCO.6H2OEtOH4 h9010K2CO3EtOH4 h8011L-prolineEtOH6 min993.1 模型反应的优化3.2 底物扩展ONOHR3R1R4R5R1CHO+NR3R2+OR4R5OEtOH, 80 oCR2L-proline (10 mol%)OHNOHClR4d: R = Me (30 min, 76 %)b;4e: R = F ( 2 h, 70 %)bOHNOHCl4f (1 h, 85 %)bONOHClPhR4g: R = H (1.5 h, 86 %);4h: R = Me (40 min, 80 %);4i: R

10、 = Et (50 min, 70 %)OHNOHClR4a: R = H (15 min, 99 %);4b: R = Br (15 min, 99 %);4c: R = OMe (20 min, 96 %)OHNOHR4j: R = F (20 min, 90 %);4k: R = Br (15 min, 99 %)OHNOHCl4l (3 h, 83 %)bFONOHPhR4m: R = H (3 h, 71 %);4n: R = Me (3 h, 83 %);4o: R = Cl (3 h, 93 %);4p: R = CF3 (3 h, 70 %)bONOHPhNO24q (3 h,

11、 86 %)ONOHPh4r (3 h, 89 %)ClClONOHPh4s (3 h, 89 %)ClBrOHNOHPh4t (3 h, 75 %)PhNOHNOH4u: R = H, (15 min, 99 %);4v: R = Br, (30 min, 86 %)RNOHNOH4w (45 min, 85 %)ONOH4y: R = Me (4 h, 75 %);4z: R = iPr (4 h, 80 %)PhClRONOHPhCl4x (50 min, 90 %)3.3 反应的机理研究a) 中间体5b中的地麦冬片段包含一个烯醇式的羟基，而另一片段的羧基与该羟基非常接近，可能形成分子间的氢键。因此，可以认为中间体5b比5c更加稳定；b) 对于中等产率的体系，主要副产物是通过醛和1,3-环己二酮的反应而形成的。Naromatic aldehyde + L- prolinedimedone +indoleL- proline- H2O+ H2O5a5c5bROONHROOOHONHROONHpath Apath BHNOOHRdimedoneL- prolineproduct 4+indole产物以沉淀形式析出，是反应向右进行的主要动力4. 总结与展望 L-脯氨酸/乙醇被证明是能有效应用于一般的芳香醛，1,3-环己二酮和吲哚反应的催化体系。亲核试剂吲哚及其衍生物能成功地应用于