大三下课件流行病学4队列研究

1、队列研究队列研究( (Cohort study)Cohort study)温州医学院流行病学教研室温州医学院流行病学教研室石玲燕石玲燕队列研究的定义队列研究的定义将研究对象按将研究对象按是否暴露是否暴露于某因素或于某因素或按不同暴露水平分为按不同暴露水平分为n个个群组或队列群组或队列，追踪观察追踪观察一定时间，一定时间，比较比较两组或各两组或各组组发病率或死亡率发病率或死亡率差异，以检验该差异，以检验该因素与某疾病有无因素与某疾病有无因果联系因果联系及及联系联系强度强度大小的一种观察性研究方法。大小的一种观察性研究方法。几个定义几个定义暴露：指研究对象接触过某种欲研暴露：指研究对象接触过某种欲

2、研究的因素或具有某种特征和行为。究的因素或具有某种特征和行为。队列：指是否具有某种暴露或特征队列：指是否具有某种暴露或特征的一组人群。可以是固定的，也可的一组人群。可以是固定的，也可是动态的。是动态的。队列研究的特点队列研究的特点在时序上是由前向后的在时序上是由前向后的 前瞻性，在前瞻性，在疾病发生前开始进行，要经一段时间疾病发生前开始进行，要经一段时间观察才能发现病例；观察才能发现病例；属于观察性对比研究属于观察性对比研究 暴露非人为、暴露非人为、非随机，是客观存在的，研究者仅调非随机，是客观存在的，研究者仅调查并记录；查并记录；研究对象按暴露与否分组；研究对象按暴露与否分组；从因果关系看，

3、原因已经存在，结果从因果关系看，原因已经存在，结果随后发生，由因到果随后发生，由因到果特 定 人 群特 定 人 群范 围 内 的范 围 内 的研究对象研究对象出现某种结局出现某种结局不出现某种结局不出现某种结局暴露状况暴露状况研究开始研究开始前瞻性地收集结局事件发生的资料前瞻性地收集结局事件发生的资料队列研究的结构模式图队列研究的结构模式图出现某种结局出现某种结局不出现某种结局不出现某种结局暴露组暴露组非暴露组非暴露组表表 队列研究资料归纳表队列研究资料归纳表病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b非暴露组非暴露组cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d应用范围应用范围验证病因假

4、设验证病因假设观察暴露因素与多种疾病相关结局观察暴露因素与多种疾病相关结局的关系的关系考核疾病的防治效果考核疾病的防治效果研究疾病的自然史及其长期变动研究疾病的自然史及其长期变动前瞻性队列研究前瞻性队列研究研究对象的确定与分组：根据研究研究对象的确定与分组：根据研究开始时是否暴露开始时是否暴露研究结局：随访观察一段时间研究结局：随访观察一段时间优点：可信度高，偏倚少优点：可信度高，偏倚少缺点：费时，费人力、物力、财力缺点：费时，费人力、物力、财力历史性队列研究历史性队列研究研究对象的确定与分组：根据研究开研究对象的确定与分组：根据研究开始时已掌握的历史资料始时已掌握的历史资料研究结局：研究开始

5、时已从历史资料研究结局：研究开始时已从历史资料中获得中获得优点：省时，省人力、物力、财力，优点：省时，省人力、物力、财力，适宜长潜伏期的疾病、特殊暴露的职适宜长潜伏期的疾病、特殊暴露的职业人群业人群缺点：资料不一定符合设计要求，适缺点：资料不一定符合设计要求，适用范围窄用范围窄双向性队列研究双向性队列研究研究对象的确定与分组：根据研究研究对象的确定与分组：根据研究开始时已掌握的历史资料开始时已掌握的历史资料研究结局：随访观察一段时间研究结局：随访观察一段时间优点：兼有两型的优点，一定程度优点：兼有两型的优点，一定程度上弥补不足上弥补不足暴露组暴露组非暴露组非暴露组暴露组暴露组非暴露组非暴露组回

6、顾性地收集回顾性地收集已有的历史资料已有的历史资料回顾性地收集回顾性地收集已有的历史资料已有的历史资料暴露组暴露组非暴露组非暴露组前瞻性前瞻性收集资料收集资料历史性历史性队列研究队列研究继续继续收集资料收集资料双向性双向性队列研究队列研究前瞻性前瞻性队列研究队列研究过去过去某时点某时点现在现在将来将来某时点某时点队列研究类型示意图队列研究类型示意图实例：肺癌死亡率与吸烟量的关系实例：肺癌死亡率与吸烟量的关系Doll与与Hill在在1951年向英国注册的年向英国注册的59600名名医生通信调查他们的吸烟史。要求他们将医生通信调查他们的吸烟史。要求他们将自己归入下列自己归入下列3类之一：现在是吸烟

7、者；类之一：现在是吸烟者；过去吸烟，但已戒掉；从未习惯性吸过去吸烟，但已戒掉；从未习惯性吸烟（即从未烟（即从未“每天吸卷烟每天吸卷烟1支或与其等量的支或与其等量的烟斗丝长达烟斗丝长达1年年”）。对现在在吸者还询问）。对现在在吸者还询问其开始吸烟时的年龄、现在吸烟量及吸烟其开始吸烟时的年龄、现在吸烟量及吸烟方式（指吸入深浅）。对已戒烟者也询问方式（指吸入深浅）。对已戒烟者也询问类似问题，但时间限定为刚戒烟前。类似问题，但时间限定为刚戒烟前。答复满意者有答复满意者有40701人。随访期间多方搜人。随访期间多方搜集成员的死亡与迁移动态及死因，力求完集成员的死亡与迁移动态及死因，力求完全。根据死亡数与

8、随访人年数算出各年龄全。根据死亡数与随访人年数算出各年龄组、不吸烟者、已戒烟者及不同吸烟量者组、不吸烟者、已戒烟者及不同吸烟量者的死亡率。结果表明：的死亡率。结果表明：35岁及以上年龄组，岁及以上年龄组，每日吸烟每日吸烟1-14支者肺癌死亡率为不吸烟者支者肺癌死亡率为不吸烟者的的8.1倍；倍；15-24支者为不吸烟者的支者为不吸烟者的19.9倍；倍；25支或更多者为不吸烟者的支或更多者为不吸烟者的32.4倍。可见倍。可见吸烟者患肺癌的危险性远远高于不吸烟者，吸烟者患肺癌的危险性远远高于不吸烟者，且呈明显的剂量效应关系。且呈明显的剂量效应关系。1、前瞻性队列研究、前瞻性队列研究是否有明确的研究目

9、的和检验假设是否有明确的研究目的和检验假设所研究疾病的发病率或死亡率不低于所研究疾病的发病率或死亡率不低于5是否有把握获得观察人群的暴露资料是否有把握获得观察人群的暴露资料是否有确定结局的简便而可靠的手段是否有确定结局的简便而可靠的手段是否有把握获得足够数量的观察人群并能是否有把握获得足够数量的观察人群并能被长期随访被长期随访是否有足够的人、财、物力是否有足够的人、财、物力选择队列研究方法的指征选择队列研究方法的指征2、历史性队列研究、历史性队列研究是否有明确的研究目的和检验假设是否有明确的研究目的和检验假设所研究疾病的发病率或死亡率不低于所研究疾病的发病率或死亡率不低于5是否有把握获得观察人

10、群的暴露资料是否有把握获得观察人群的暴露资料是否有确定结局的简便而可靠的手段是否有确定结局的简便而可靠的手段是否有把握获得足够数量的观察人群是否有把握获得足够数量的观察人群是否有足够数量的完整可靠的资料是否有足够数量的完整可靠的资料选择队列研究方法的指征选择队列研究方法的指征队列研究的实施队列研究的实施一、确定研究目的一、确定研究目的 首要问题首要问题 根据病因线索提出病因假设根据病因线索提出病因假设 验证假设验证假设二、确定研究因素及研究因素的定义二、确定研究因素及研究因素的定义危险因素（致病因素）：导致疾病事件危险因素（致病因素）：导致疾病事件增加的暴露因素。增加的暴露因素。保护因素：导致

11、疾病事件降低的暴露因保护因素：导致疾病事件降低的暴露因素。素。研究因素研究因素尽可能定量，并且除了暴露剂尽可能定量，并且除了暴露剂量水平外，还应当考虑暴露的时间长度，量水平外，还应当考虑暴露的时间长度，以及暴露是否连续以及暴露是否连续。综合考虑：查阅文献请教专家自身综合考虑：查阅文献请教专家自身条件条件三、选择研究对象三、选择研究对象1、暴露人群的选择、暴露人群的选择（1）特殊暴露人群或职业人群）特殊暴露人群或职业人群指对某因素有高的暴露水平的人群指对某因素有高的暴露水平的人群某些职业中常存在特殊暴露因素，可某些职业中常存在特殊暴露因素，可能与某些疾病有关。所以某些职业人能与某些疾病有关。所以

12、某些职业人群也是特殊暴露人群。群也是特殊暴露人群。选择特殊暴露人群做队列研究时，常选择特殊暴露人群做队列研究时，常用历史性队列研究。用历史性队列研究。（2 2）一般人群）一般人群指某行政区划或地理区域内的人群中暴指某行政区划或地理区域内的人群中暴露于所研究因素的人作为研究人群。露于所研究因素的人作为研究人群。 选择指征：选择指征：无特殊暴露人群或不需要特殊暴露人群。无特殊暴露人群或不需要特殊暴露人群。所研究的因素与疾病是人群中常见的；所研究的因素与疾病是人群中常见的；计划观察一般人群的发病情况，计划观察一般人群的发病情况，可用于可用于对吸烟、饮食、高血压等研究对吸烟、饮食、高血压等研究代表性好

13、、外推性好代表性好、外推性好（3）有组织的人群）有组织的人群一般人群的特殊形式，如医学会会员、一般人群的特殊形式，如医学会会员、工会会员等某些群众组织或专业团体工会会员等某些群众组织或专业团体成员，参加人寿保险或医疗保险的人成员，参加人寿保险或医疗保险的人员等。员等。优点：应答率高、代表性好、可比性优点：应答率高、代表性好、可比性好，便于有效率地收集随访资料。好，便于有效率地收集随访资料。缺点：研究结果有一定局限性缺点：研究结果有一定局限性2、对照人群的选择、对照人群的选择（1）原则）原则 对照人群除未暴露于所研究对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征的因素外，其它各种因素或

14、人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等的（年龄、性别、职业、文化程度等的构成）应尽可能地与暴露人群相同。构成）应尽可能地与暴露人群相同。（2）方式：）方式： 1）内对照）内对照:在同一研究人群中，采用没有暴露或在同一研究人群中，采用没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照即为内暴露水平最低的人员作为对照即为内对照。对照。应尽量选用内对照，因为除暴露因素应尽量选用内对照，因为除暴露因素外，它与暴露人群的可比性好。外，它与暴露人群的可比性好。但研究环境或职业暴露时难以实施。但研究环境或职业暴露时难以实施。(非暴露组被非暴露组被“污染污染”) 2）外对照）外对照(特设对照特设对照)职业人群或特殊暴露人群

15、常需在该人职业人群或特殊暴露人群常需在该人群之外特设对照组，叫外对照。群之外特设对照组，叫外对照。优点：避免了优点：避免了“污染污染”缺点：可比性受一定影响，工作量增缺点：可比性受一定影响，工作量增大。大。 3）不另设对照（一般人群对照）不另设对照（一般人群对照）研究中不选择特殊对照，暴露人群的发研究中不选择特殊对照，暴露人群的发病率与一般人群进行比较。病率与一般人群进行比较。优点：一般人群的发病率或死亡率比较优点：一般人群的发病率或死亡率比较稳定且较容易得到；节省大量的经费和稳定且较容易得到；节省大量的经费和时间。时间。缺点：资料不够全面，不精确或缺乏要缺点：资料不够全面，不精确或缺乏要比较

16、的项目；与暴露人群的可比性较差。比较的项目；与暴露人群的可比性较差。注意：地区、时间一致性注意：地区、时间一致性四、确定样本量四、确定样本量1、对照人群的估计发病率、对照人群的估计发病率P02、暴露人群的估计发病率暴露人群的估计发病率P13、显著性水平显著性水平、把握度、把握度1-4、其他：暴露组与对照组的比例、其他：暴露组与对照组的比例、失访率。失访率。N2PQ(u+ u)/(P1-P2)2五、确定结局五、确定结局结局变量：指观察过程中预期要出现的结结局变量：指观察过程中预期要出现的结果事件。果事件。结局不仅限于发病，还有死亡和各种化验结局不仅限于发病，还有死亡和各种化验指标，如血清抗体的滴

17、度，血脂、血糖等。指标，如血清抗体的滴度，血脂、血糖等。结局事件指研究对象个体而言，与观察期结局事件指研究对象个体而言，与观察期的终点不是一个概念。的终点不是一个概念。判断结局的标准应尽量采用国际统一标准。判断结局的标准应尽量采用国际统一标准。需考虑到疾病的不同类型，不同临床表现需考虑到疾病的不同类型，不同临床表现等，应注意记录下其他可疑的症状或现象等，应注意记录下其他可疑的症状或现象供以后详细分析。供以后详细分析。六、随访六、随访1、随访期：开始随访和终止随访日期、随访期：开始随访和终止随访日期随访时间长短取决于随访时间长短取决于:1）暴露与疾病的联系强度）暴露与疾病的联系强度2）疾病潜伏期

18、长短）疾病潜伏期长短2、研究对象的随访：、研究对象的随访：保证随访成功是关键保证随访成功是关键失访过多失访过多真实性？真实性？ 补访补访 分析分析3、随访的方法：、随访的方法：（1）查阅记录或档案）查阅记录或档案（2）访问研究对象或能提供信息的人）访问研究对象或能提供信息的人（3）对研究对象进行测定或检查）对研究对象进行测定或检查（4）对环境做调查与检测）对环境做调查与检测4、观察终点：、观察终点： 指观察对象出现了预期的结果，至此不指观察对象出现了预期的结果，至此不再继续观察该对象了。再继续观察该对象了。常为规定疾病的发生或死亡，也可为检常为规定疾病的发生或死亡，也可为检测指标。测指标。规定

19、冠心病为终点，得了糖尿病随访否？规定冠心病为终点，得了糖尿病随访否？死于脑血管意外，到达随访终点否？死于脑血管意外，到达随访终点否？5、观察终止时间：、观察终止时间：指整个研究工作可得出结论的时间。指整个研究工作可得出结论的时间。以暴露因素作用于人体至产生结局的一以暴露因素作用于人体至产生结局的一般潜伏期作为确定随访期限的依据。般潜伏期作为确定随访期限的依据。尽量缩短观察期，节约人财物力，减少尽量缩短观察期，节约人财物力，减少失访失访6、调查员：、调查员：选择：诚实可靠、具专业知识选择：诚实可靠、具专业知识培训：严格培训、考核合格培训：严格培训、考核合格制定手册制定手册监督：抽样重复调查、逻辑

20、检错、监督：抽样重复调查、逻辑检错、定期观察、访谈录音等。定期观察、访谈录音等。资料分析资料分析一、率的计算一、率的计算（一）累积发病率（一）累积发病率（CI）：）：指某一固指某一固定人群在一定时期内某病新发生例定人群在一定时期内某病新发生例数数(n)与观察开始时总人数与观察开始时总人数(N)之比。之比。1、适用条件、适用条件 样本量大，人口稳定，样本量大，人口稳定，资料比较整齐资料比较整齐2、公式公式 CI=n/N100000/10万万（二）发病密度（二）发病密度（ID）：）：指一定时期指一定时期内的平均发病率。其分子仍是一个人内的平均发病率。其分子仍是一个人群在观察期内新发生的病例数（群在

21、观察期内新发生的病例数（n），），分母则是该人群的每一成员所贡献的分母则是该人群的每一成员所贡献的人时的总和。人时的总和。 人时（人时（person-time，PT）是观察人是观察人数乘以随访单位时间的积。数乘以随访单位时间的积。1、适用条件、适用条件 无限制，多用于人口波无限制，多用于人口波动较大、样本量小的情况动较大、样本量小的情况2、 公式公式 ID=n/PT 100000/10万万（三）标化比（三）标化比1、适用条件、适用条件 样本量小，发病率或死亡样本量小，发病率或死亡率低。率低。2、标化死亡比（、标化死亡比（SMR）SMR=实际死亡数实际死亡数/理论死亡数理论死亡数理论死亡数理论死

22、亡数=暴露人口数全人口死亡率暴露人口数全人口死亡率3、优点：不需要暴露者的年龄优点：不需要暴露者的年龄 例例 某工厂有某工厂有32745人，某年死于肺结人，某年死于肺结核的为核的为12人人 ，而一般人群的肺结核死，而一般人群的肺结核死亡专家为亡专家为9.8/10万。万。 SMR12/（32745 9.8/100000 ）12/3.2093.74 即该工厂结核病的死亡危险是一般人即该工厂结核病的死亡危险是一般人群的群的3.74倍。倍。二、暴露与疾病的关联分析二、暴露与疾病的关联分析（一）相对危险度（一）相对危险度（RR）或率比或率比1、定义定义 指暴露组发病率指暴露组发病率( Ie)与非暴露组发

23、病与非暴露组发病率率( I0 )之比，反映暴露与疾病的关联强度。之比，反映暴露与疾病的关联强度。2、公式公式 RR= Ie /I0=a/(a+b)/c/(c+d)3、意义意义 说明暴露组的发病危险是非暴露组说明暴露组的发病危险是非暴露组的多少倍。的多少倍。4、 RRRR比值范围在比值范围在0 0至至之间。之间。RR=1RR=1，表明暴露表明暴露与疾病无联系；与疾病无联系；RR1RR1RR1时，表时，表明两者存在正联系。比值越大，联系越强。明两者存在正联系。比值越大，联系越强。（二）归因危险度（二）归因危险度（AR） 、特异危险度、特异危险度或率差或率差1、定义定义 暴露组发病率（发病密度）与暴

24、露组发病率（发病密度）与非暴露组发病率之差，反映发病归因于非暴露组发病率之差，反映发病归因于暴露因素的程度。暴露因素的程度。2、公式、公式 AR=Ie-I0 =a/(a+b)-c/(c+d) AR = I0 (RR-1)3、意义、意义 表示暴露可使人群比未暴露时表示暴露可使人群比未暴露时增加的超额发病的数量，如果暴露去除，增加的超额发病的数量，如果暴露去除，则可使发病率减少多少。则可使发病率减少多少。（三）归因危险度百分比（三）归因危险度百分比（AR%）或病或病因分值（因分值（EF）1、定义定义 暴露人群中由暴露因素引起的暴露人群中由暴露因素引起的发病在所有发病中所占的百分比。发病在所有发病中

25、所占的百分比。2、公式、公式 AR%= Ie -I0/ Ie100% AR%= (RR-1)/RR 100%3、当、当AR%大于大于75%时，即可认为找到了时，即可认为找到了主要病因。主要病因。（四）人群归因危险度（四）人群归因危险度（ PAR ）与人群）与人群归因危险度百分比（归因危险度百分比（PAR%）1、 PAR 表示在全人群中由于暴露而表示在全人群中由于暴露而导致的发病率增加。导致的发病率增加。 PAR = It -I02、 PAR% 表示全人群中由暴露引起表示全人群中由暴露引起的发病在全部发病中的比例。的发病在全部发病中的比例。 PAR%=(It -I0)/ It100%三、队列研究

26、的结果解释三、队列研究的结果解释 队列研究可计算发病率和队列研究可计算发病率和RR，可信度可信度比病例对照研究高，可确定因果关系。比病例对照研究高，可确定因果关系。 计算出计算出RR值后可参照值后可参照关联强度参考表关联强度参考表 作作2检验、计算检验、计算RR的的95可信区间可信区间 结合实际情况，综合判断结合实际情况，综合判断 RR值的关联强度参考表值的关联强度参考表RR值值关联强度关联强度0.91.1无无0.70.8或或1.21.4弱弱0.40.6或或1.52.9中度中度0.10.3或或3.09.0强强0.1或或9.0很强很强队列研究中的偏倚及其防止队列研究中的偏倚及其防止一、常见偏倚一

27、、常见偏倚1、选择偏倚、选择偏倚有人拒绝参加；有人拒绝参加；有些人的档案丢失了或记录不全；有些人的档案丢失了或记录不全；研究对象由志愿者组成，他们往往或是较研究对象由志愿者组成，他们往往或是较健康的或是有某种特殊倾向或习惯的；健康的或是有某种特殊倾向或习惯的；早期病人，在研究开始时未能发现等，后早期病人，在研究开始时未能发现等，后者又可称为错误分类偏倚。这些都是在抽者又可称为错误分类偏倚。这些都是在抽样方法正确的基础上仍可能出现的偏倚。样方法正确的基础上仍可能出现的偏倚。2、失访偏倚：、失访偏倚：在研究过程中，某些研究对象因为种种在研究过程中，某些研究对象因为种种原因脱离了观察，研究者无法继续

28、随访原因脱离了观察，研究者无法继续随访他们，这种现象叫失访他们，这种现象叫失访(loss to follow up)，因此造成的偏倚称失访偏倚。因此造成的偏倚称失访偏倚。主要原因是研究对象迁移、外出、不愿主要原因是研究对象迁移、外出、不愿再合作而退出或死于非终点疾病。再合作而退出或死于非终点疾病。失访偏倚的大小主要取决于失访率的大失访偏倚的大小主要取决于失访率的大小和失访者的特征以及暴露组与非暴露小和失访者的特征以及暴露组与非暴露组两组失访情况的差异。组两组失访情况的差异。影响最大的是影响最大的是“高危人群高危人群”的失访。的失访。一项研究的失访率最好不超过一项研究的失访率最好不超过10%10

29、%。3、信息偏倚、信息偏倚在获取暴露、结局或其他信息时所在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。主要是错分偏倚，包括暴露错分和主要是错分偏倚，包括暴露错分和疾病错分以及暴露与疾病的联合错疾病错分以及暴露与疾病的联合错分。分。主要原因：仪器不准、检验技术不主要原因：仪器不准、检验技术不熟练、诊断标准定义不明确、询问熟练、诊断标准定义不明确、询问技巧欠佳结果不真实。技巧欠佳结果不真实。4、混杂偏倚、混杂偏倚 当研究暴露于某一因素与疾病之当研究暴露于某一因素与疾病之间的关系时，由于某个既与所研究的间的关系时，由于某个既与所研究的疾病有联系又与所研究