第三章-设计安全无毒化学品的基本原理和方法

1、1第三章 安全无毒化学品的设计2第一节第一节设计安全无毒化学品的一般原则设计安全无毒化学品的一般原则n避免化学品有害的两种方法：避免化学品有害的两种方法：n 1 1：使其不能进入机体：使其不能进入机体“外部外部”效应效应；n 2 2：要求它对机体内正常的生物化学和：要求它对机体内正常的生物化学和生理过程不产生有害的影响生理过程不产生有害的影响“内部内部”效效应。应。3一、 主要是指通过分子设计，改善分主要是指通过分子设计，改善分子在子在环境中的分布环境中的分布、人和其他生物机、人和其他生物机体对它的体对它的吸收性质吸收性质等重要物理化学性等重要物理化学性质，从而减少它的有害生物效应。质，从而减

2、少它的有害生物效应。4例例1 1：通过分子结构设计，增大物质通过分子结构设计，增大物质降解速度降解速度、降低物质的、降低物质的挥发性挥发性、减少、减少分子在环境中的分子在环境中的残留时间残留时间、减小物质、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物在环境中转变为具有有害生物效应物质的质的可能性可能性等。等。例例2 2：通过分子设计，降低或妨碍人通过分子设计，降低或妨碍人类、动物和类、动物和水生生物水生生物对物质的对物质的吸收吸收。5n生物集聚（Bioaccumulation）或生物放大(Bio-magnification): 随食物链向上一级进展，化学物质在组织中的浓度增大这一现象。 61.1.

3、增大生物解毒性；增大生物解毒性；2.2.避免物质的直接毒性；避免物质的直接毒性；3.3.避免间接生物致毒性或生物活化。避免间接生物致毒性或生物活化。7表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表（一）（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质与物质在环境中的分布相关的理化性质n1挥发性挥发性/密度密度/熔点熔点n2水溶性水溶性n3残留性残留性/生物降解性生物降解性n（1）氧化反应性质）氧化反应性质n（2）水解反应性质）水解反应性质n（3）光解反应性质）光解反应性质n（4）微生物降解性质）微生物降解性质n4转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性转化为具有生物活性（毒

4、性）物质的可能性n5转化为无生物活性物质的可能性转化为无生物活性物质的可能性8表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n（二）与机体吸收有关的理化性质（二）与机体吸收有关的理化性质n 1挥发性挥发性n 2脂溶性脂溶性n 3分子大小分子大小n 4. 降解性质降解性质n（1）水解）水解n（2）pH值的影响值的影响n（3）对消化酶的敏感性）对消化酶的敏感性9表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n(三）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑三）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑n 1皮肤吸收皮肤吸收/眼睛吸收眼睛吸收n 2肺吸收肺

5、吸收n 3肠胃系统吸收肠胃系统吸收10表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表二、二、“内部内部”效应原则效应原则预防毒性预防毒性n（一）增大解毒性能（一）增大解毒性能n 1增大代谢的可能性增大代谢的可能性n （1）选择亲水性化合物）选择亲水性化合物n （2）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、氨基酸结合的可能性。氨基酸结合的可能性。 2增大可生物降解性增大可生物降解性n （1）氧化反应）氧化反应n （2）还原反应）还原反应n （3）水解反应）水解反应11表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n

6、（二）避免物质的直接毒性（二）避免物质的直接毒性n1选择无毒的物质选择无毒的物质n2选择功能团选择功能团n （1）避免使用有毒功能团）避免使用有毒功能团n （2）让有毒结构在生化过程中消去）让有毒结构在生化过程中消去n （3）对有毒功能团进行结构屏蔽）对有毒功能团进行结构屏蔽 12表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n（三）避免生物活化（三）避免生物活化n1. 不使用已知生物活化途径的分子不使用已知生物活化途径的分子n （1）强的亲电性或亲核性基团；）强的亲电性或亲核性基团；n （2）不饱和键；）不饱和键； 2. 对可生物活化的对可生物活化的 结构进行结

7、构屏蔽。结构进行结构屏蔽。13内部效应和外部效应原则n 使物质的安全性和功能性和谐地统一使物质的安全性和功能性和谐地统一于分子内；于分子内；n 利用：物质利用：物质分子结构分子结构与与生物活性生物活性间的间的关系。关系。n 需要：复合型人才。需要：复合型人才。14传统的工业化学传统的工业化学 人才培养模式人才培养模式传统的医药和传统的医药和杀虫剂化学人才杀虫剂化学人才培养模式培养模式设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：15第二节第二节设计安全有效化学品的方法设计安全有效化学品的方法16123456717 在进行分子设计时，主要要考虑：在进行分

8、子设计时，主要要考虑：n 1.1.减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性；n 2.2.利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性；n 3.3.利用后代谢原理消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；n 4.4.用等效的无毒物代替有毒物质和用等效的无毒物代替有毒物质和 不使用有毒物质。不使用有毒物质。181.化学品的毒性 2.通过分子修饰减少吸收 3.了解毒性机理后设计更安全的化学品 4.利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子 19（一）化学品的毒性（一）化学品的毒性有毒化学品对人的致毒途径：有毒化学品对人的致毒途径：接触致毒（接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统口腔、皮肤、呼吸系统

9、）生物吸收致毒（生物吸收致毒（吸收能力、分布吸收能力、分布）物质的固有毒性致毒物质的固有毒性致毒 毒性载体毒性载体 (Toxicophore):(Toxicophore):引发毒性的特定分子结构。引发毒性的特定分子结构。 产毒结构（产毒结构（Toxicogenic):Toxicogenic):代谢产生有毒结构。代谢产生有毒结构。20图图3-2 化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程 接触相接触相 毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相 212223表3-3 影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素 物理化学因素n分子大小，相对分子质量，水溶性，油溶性，状态（气、液还是固体），分解常

10、数，粒子大小等等。24表3-3 影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素生物化学因素接触途径接触途径 表面积表面积/m2 吸收垒厚度吸收垒厚度/m 血流速度血流速度 /L/minn皮肤皮肤 1.8 100-1000 0.5n肠胃肠胃 200 8-12 1.4n肺肺 140 0.2-0.4 5.825影响肠胃吸收的主要因素：影响肠胃吸收的主要因素：a.a.肠胃的表面积肠胃的表面积( (200m2)和血流速度和血流速度(1.4L/min)(1.4L/min)。 肠胃系统的吸收表面积是最大的，肠胃系统的吸收表面积是最大的， 其血流速度是次大的其血流速度是次大的 。b.pb.pHH值的影响。改变值的影

11、响。改变pHpH值可改变碱性物质和值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度。酸性物质的吸收程度。 酸性物质主要在小肠中（酸性物质主要在小肠中（pH=1-2pH=1-2）吸收，）吸收， 碱性物质则主要在大肠中（碱性物质则主要在大肠中（pH=8pH=8）吸收。）吸收。 26nC.C.影响物质在肠胃系统中吸收程度的影响物质在肠胃系统中吸收程度的物物理化学性质理化学性质有：有： 物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的状态、固体物质粒子的大小、 物质的水溶性和油溶性、分解常数、物质的水溶性和油溶性、分解常数、 相对分子质量、分子大小等。相对分子质量、分子大小等。 具体具体影响影响271.1.物质必须有相当大

12、的水溶性，才能溶解物质必须有相当大的水溶性，才能溶解成为其自由分子的形式。成为其自由分子的形式。2.2.液态物质、被溶解了的物质比固态物质液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。更容易被吸收。3.3.盐类物质均有很大的水溶性，因此比中盐类物质均有很大的水溶性，因此比中性物质更容易被吸收。性物质更容易被吸收。284.4.对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；解而吸收；5.5.在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质就越容易被吸收，当然还需要有一定的就越容易被吸收，当然还需要有一定的水溶性；水溶性；296. 6. 物质的相

13、对分子质量越大就越不容易被物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：吸收：n 一般认为相对分子质量小于一般认为相对分子质量小于300300的分子的分子容易被吸收；容易被吸收；n 相对分子质量在相对分子质量在300-500300-500之间则吸收有之间则吸收有一定的困难；一定的困难；n 相对分子质量上千以后就基本上不能相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。被吸收。30n 肺的功能肺的功能:吸收氧气排出二氧化碳，从吸收氧气排出二氧化碳，从支气管到肺气泡这一段器官产生支气管到肺气泡这一段器官产生很大的吸收很大的吸收表面积表面积，肺还要接受来自心脏的全部血液，肺还要接受来自心脏的全部血液，肺气泡细胞膜

14、的肺气泡细胞膜的厚度仅为厚度仅为0.20.4m.。n 肺吸收的特点：肺吸收的特点：n 1.肺气泡细胞膜太薄，物质要进入血流肺气泡细胞膜太薄，物质要进入血流的路很短，数秒内物质就可由肺转入血流，的路很短，数秒内物质就可由肺转入血流， 因此，因此，水溶性物质的吸收量就会很大。水溶性物质的吸收量就会很大。31n 2.颗粒度小于等于颗粒度小于等于1m的固体物质也的固体物质也很容易通过肺吸收；很容易通过肺吸收；n 3. 25m的颗粒则会残留在支气管的颗粒则会残留在支气管区，可能跟着粘液一起被清除；区，可能跟着粘液一起被清除；n 4. 大于大于5m的颗粒的颗粒 则通常残留在鼻则通常残留在鼻咽中而不被吸收，

15、但这些微粒也可能转咽中而不被吸收，但这些微粒也可能转移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收。移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收。32 皮肤皮肤是人体最大的是人体最大的器官器官，总重量占体重的，总重量占体重的515，总面积为总面积为1.52平方米，厚度因人或因部位而异，为平方米，厚度因人或因部位而异，为0.54毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤由皮肤由表皮表皮、真皮和皮下组织真皮和皮下组织构成构成:一、表皮一、表皮1.角质层；角质层；2.透明层；透明层； 3.

16、颗粒层；颗粒层；4.棘细胞层；棘细胞层；5.基底层。基底层。二、真皮二、真皮 三、皮下组织三、皮下组织33n 皮肤功能皮肤功能主要是保护身体而不是吸收主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸收表面、吸收血流速物质，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。度均很小，且阻吸厚度最大。 n皮肤吸收特点：皮肤吸收特点： n1.有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过必须穿过7层细胞膜才能进入血液，这层细胞膜才能进入血液，这7层细胞膜的厚度有层细胞膜的厚度有1001000m。342.皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿越最

17、上一层越最上一层角质层（角膜）角质层（角膜）的扩散过程。的扩散过程。穿越其余穿越其余6层的速度均很快。层的速度均很快。353.液体液体因通常在皮肤表面上铺展从而有更因通常在皮肤表面上铺展从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且肤吸收，而且油溶性好的油溶性好的物质通常物质通常更容更容易被皮肤吸收。易被皮肤吸收。4.但油溶性太高而但油溶性太高而水溶性水溶性差的物质也不容差的物质也不容易被吸收，这是因为，这样的分子虽然易被吸收，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的六层细胞膜。的六层细胞膜。36n

18、 所谓所谓分散分散是指人体吸收有毒物质后，是指人体吸收有毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。有毒物质在体内的运动情况。n 分散的速度分散的速度由由血流速度血流速度和和从毛细血从毛细血管向器官的扩散速度管向器官的扩散速度决定决定;n 通常分散速度很快，许多物质吸收通常分散速度很快，许多物质吸收后后分布于心脏、肝、肾、大脑及其他器分布于心脏、肝、肾、大脑及其他器官。官。37n 物质分散于哪一个器官取决于它的物物质分散于哪一个器官取决于它的物理化学理化学性质性质。n例如，例如，油溶性油溶性不好的物质不容易侵入大脑，不好的物质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质就容易进入大脑。而油溶性好的物质就容易进入大

19、脑。n其他因素：其他因素：与血浆蛋白的结合程度与血浆蛋白的结合程度、在脂在脂肪组织中的聚集肪组织中的聚集等性质。等性质。38n目标器官（目标器官（Target Organs）： 一种物一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性。这质通常仅对一个或两个器官有毒性。这些器官称为该物质的目标器官。些器官称为该物质的目标器官。n但该物质在其目标器官中的浓度不一定但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。是最高的。393.n 人体内利用酶的催化作用把吸收的物质人体内利用酶的催化作用把吸收的物质转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的过程称为过程称为代谢或生物转化代谢或生物

20、转化（Biotransformation）。 40相化学反应相化学反应n 在在相化学反应中，相化学反应中，陌生化学物质陌生化学物质通过氧化、还原和水解等通过氧化、还原和水解等过程转化为极过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。因而更容易排泄。 41相化学反应相化学反应n 在在相化学反应中，相化学反应中，内源性化合物内源性化合物如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过酸与有毒陌生化学物质通过结合反应结合反应，生成水溶性更大的物质，从而更有利于生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄。排泄

21、。 424. n 毒性动态学毒性动态学包括有毒化学物质分子与包括有毒化学物质分子与生物分子特定部位的生物分子特定部位的相互作用过程相互作用过程及其引及其引发的发的生物化学事件生物化学事件和和生物物理事件生物物理事件。n 正是这些事件使我们最终观察到物质正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性。的毒性。 43（二）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收44 增大其颗粒度或使其保持非离子化形式； 增大其油溶性同时减少其水溶性； 使其相对分子质量大于500，或处于固体状态； 用多种取代基联合作用，使分子强离子化，其极性太强，不易吸收； 含有硫酸根的分子，难于穿越生物膜。 更低的蒸气压，更高的沸

22、点； 更低的水溶性或具有更高的熔点（高于150）。 使其为固体而不是液体 具有较大的极性或离子性 增大粒度或分子量（二）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收45亲电性物质亲电性物质或或代谢后形成的亲电性物质代谢后形成的亲电性物质都会与细胞大分子如都会与细胞大分子如DNADNA、RNARNA、酶、蛋、酶、蛋白质等中的亲核部分发生共价相互结合。白质等中的亲核部分发生共价相互结合。这种这种不可逆不可逆的共价相互作用会严重影的共价相互作用会严重影响细胞响细胞大分子的功能大分子的功能，可引发多种毒性效，可引发多种毒性效果，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中果，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、

23、生殖系统中毒、发育系统中毒等。毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等。46好在哺乳动物有多种防御系统，它好在哺乳动物有多种防御系统，它会提供会提供“自我牺牲自我牺牲”亲核试剂，亲核试剂，来与亲来与亲电试剂结合。这些自然防御系统主要位电试剂结合。这些自然防御系统主要位于肝中。于肝中。n图图3-3 3-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程n 商业上常用的含有亲电取代基的物商业上常用的含有亲电取代基的物质如质如表表3-4 3-4 所示所示47484-烷基酚 go 烯烃和炔烃 go49n 自由基自由基是含有未成对电子的高反应性基团。是含有未成对电子的高反应性基团。n 许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生

24、自许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自由基。比如细胞色素由基。比如细胞色素P450氧化过程中的关键氧化过程中的关键步骤就是自由基的生成。步骤就是自由基的生成。n 化学物品在代谢过程中生成的化学物品在代谢过程中生成的自由基有毒自由基有毒。n 因此，容易生成自由基的化学品也就潜在因此，容易生成自由基的化学品也就潜在有很大的危险性。有很大的危险性。50（四）利用毒性机理知识设计更加安（四）利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子全化学品的例子 5152 53 54表表3-4 一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（P44）CHCH2O亲电试剂亲电试剂

25、一般结构一般结构亲核反应亲核反应毒毒 效效卤化烃卤化烃R-XX=Cl、Br、I、F取代反应取代反应很多，比如癌症很多，比如癌症-不饱和不饱和羰基化合物羰基化合物及相关化合及相关化合物物C=CC=OCCC0CCCN C=C-S- Michael加加成反应成反应癌症、肝中毒、癌症、肝中毒、肾中毒、血液中肾中毒、血液中毒、神经中毒等毒、神经中毒等-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生成生成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化物环氧化物 加成反应加成反应损害生殖系统损害生殖系统异氰酸酯异氰酸酯N=C=ON=C=S加成反应加成反应癌症，免疫系统中癌症，免疫系统中毒毒55丙烯酸酯：含,-不饱和羰基，因

26、而会发生Michael加成反应 甲基丙烯酸酯：甲基丙烯酸酯：在其在其- - 位上引入一个甲位上引入一个甲基使其生成基使其生成甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯，其亲电性就，其亲电性就大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生1,4- Michael1,4- Michael加成反应加成反应 56 异氰酸酯（异氰酸酯（OCNR）是一类商业上非常重要是一类商业上非常重要的亲电性物质。的亲电性物质。 它广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等。但通它广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等。但通过吸入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏过吸入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏感和肺气喘。有些

27、异氰酸酯还会造成变种和癌症。用感和肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种和癌症。用形成形成酮肟酮肟的方法引入的方法引入O原子原子盖掉异氰酸酯亲电性：盖掉异氰酸酯亲电性：使用时加热释放出异氰酸酯，减少了人与异氰酸酯接触的可能性。5758OHCHR2R1CR1R2OHCR1R2Cytochrom e P450肝肝中中毒毒4-烷基酚烷基酚 4-烷基酚烷基酚有很多用途，比如油漆、抗菌剂、消有很多用途，比如油漆、抗菌剂、消毒剂等。毒剂等。4-烷基酚在细胞色素烷基酚在细胞色素P450的作用下，烷基的作用下，烷基取代取代C上的氢反应掉，被氧化为上的氢反应掉，被氧化为甲基化对醌甲基化对醌。 细胞色素细胞色素P450

28、（简称（简称CYP450）属于亚铁血红素）属于亚铁血红素硫醇盐蛋硫醇盐蛋白家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外白家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。源性物质的代谢。59 因此，在设计取代酚时，我们应因此，在设计取代酚时，我们应尽量避免取代基尽量避免取代基处于处于OH的对位的对位。这样就可阻止共轭的对醌的生成。这样就可阻止共轭的对醌的生成。 比如，比如，2-甲苯酚和甲苯酚和3-甲苯酚的毒性就仅为对甲苯酚甲苯酚的毒性就仅为对甲苯酚的的0.1和和0.02倍倍(因因2-，3-取代物不会被氧化为对取代取代物不会被氧化为对取代醌醌)。 如果实在要用对位取代物

29、，如果实在要用对位取代物，则使取代基与苯环连接则使取代基与苯环连接的的C上无氢上无氢，这样也可以阻止对醌的生成。，这样也可以阻止对醌的生成。60 烯和炔烃： 末端含有不饱和键的物质，烯和炔烃在细胞色素P450催化氧化后，会生成有毒代谢物。引发肝中毒、种变异、癌症等:61 烯烃的代谢产物环氧烷和取代烯丙醇均具有强烈的亲电性，能与生物组织结合，当不饱和键不在末端而处于分子中时，其毒性要小得多。 炔烃也有类似的反应 62 在设计这类分子时：在设计这类分子时： 我们一定要考虑到末端不饱和键可能发我们一定要考虑到末端不饱和键可能发生的变化：生的变化： 尽可能尽可能改变分子结构，避免这一类生物改变分子结构

30、，避免这一类生物活化作用发生；活化作用发生； 尽可能尽可能避免末端不饱和键的使用，或使避免末端不饱和键的使用，或使用时使用时使C2上有取代基；上有取代基； 尽可能尽可能避免末端避免末端C上连有卤素，而上连有卤素，而2位位C上上尽可能尽可能不要连接芳基和烯丙基、炔丙基。不要连接芳基和烯丙基、炔丙基。 631 1、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯会引起血中毒甚至苯会引起血中毒甚至白血病白血病: :甲苯的毒性则小得多:CH3COOHOxidation64 甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可用甲苯代替苯。用甲苯代替苯。 本例说明，只要对分子进行本例说明，只要对分子进

31、行微小的结构修微小的结构修饰饰，就可在不影响其商用性质的情况下减少其，就可在不影响其商用性质的情况下减少其生物活化的可能性，从而去除其毒性。生物活化的可能性，从而去除其毒性。652 2、设计更安全的二醇醚、设计更安全的二醇醚 工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用于乳胶漆和清洁剂。于乳胶漆和清洁剂。 动物实验已经知道：动物实验已经知道： 乙二醇单甲醚乙二醇单甲醚和和单乙醚单乙醚会引发生殖系统和会引发

32、生殖系统和发育系统中毒。发育系统中毒。 乙二醇单丁醚乙二醇单丁醚可杀死血红细胞。因其在氧可杀死血红细胞。因其在氧化酶作用下会生成有毒的化酶作用下会生成有毒的烷氧取代酸烷氧取代酸。6667 二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸。 我们的目标就是阻止物质代谢为烷氧取代酸: 比如比如将羟基所连接的将羟基所连接的C改变为仲改变为仲C，使其不能，使其不能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。68二、利用构效关系设计安全的化学品应用定性构效关系设计更加安全的化学品 用定量构效关系设计更加安全的化学品69化合物具有毒性或者药效的原因： 分子都是通过其特殊结构部位与特殊生物

33、分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的。 因此，我们可推断推断: 70 构效关系 （1）弄清了一类结构相似的化合物的）弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒性，我们就可推测未测试物质的药效或毒性，我们就可推测未测试物质的药效或毒性。药效或毒性。n （2）可利用构效关系设计新的化合物以）可利用构效关系设计新的化合物以加强或减轻某种效应（药物：加强；毒物：加强或减轻某种效应（药物：加强；毒物：减弱）。减弱）。711、应用定性构效关系设计更加安全的化学品、应用定性构效关系设计更加安全的化学品聚乙氧基壬酚n缩水甘油醚（Glycidyl Ethers）n1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-Triazo

34、le-3-thione）n羧酸（Carboxylic Acids）72聚乙氧基壬酚:n=1429, 严重心肌坏死n14 或 n29， 无心肌病变在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用n14 或29的聚乙氧基壬酚73缩水甘油醚为: n=79， n=1113, 避免设计使用n值为710的缩水甘油，而应使n值在12以上741，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-Triazole-3-thione）n（C-N）基团通常就是“毒性载体”对甲状腺有毒 n表3-5 75表3-5，取代1，2，4-三唑-3-硫酮的结构与毒性一般结构 R1 R2 R3 相对毒性 CH3 H H 1.0 H CH3 H 1.2 H

35、H CH3 212.0 CH3 H CH3 7.1 H H C6H5 5.7 CH3 CH3 H 4.7 H H H 3.6NNNSR3R1R21234576对于通式如下的羧酸： （ 羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。 当C2上全为H而无取代基或全为取代基而无H时均较为安全，C2与C3之间或C3与C4之间有双键时，羧酸也较为安全。772、用定量构效关系、用定量构效关系 设计更加安全的化学品设计更加安全的化学品 定量构效关系（QSARS）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式 。常用的构效关系的回归关系式为 :78三、基团贡献法构筑构效关系n基团贡献法（Group Contrib

36、ution Method）或曰碎片贡献法（Fragments Contribution Method）模型是定量构性关系研究中使用最广的方法之一。79三、基团贡献法n基本假定：基本假定：n 我们感兴趣的某一活性是组成分我们感兴趣的某一活性是组成分子的一个或子的一个或n n个碎片的贡献或贡献之和，个碎片的贡献或贡献之和，而同一碎片能作出的贡献在不同化合物而同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是相同的，与它所处的化合物无关。中是相同的，与它所处的化合物无关。80四、利用等电排置换设计更加安全的化学品n电子等排同物理性质现象（电子等排同物理性质现象（Isosterism）：）：n 具有相似分子和电子特

37、征的物质不管其结具有相似分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其他 性 质 。 这 些 物 质 称 为他 性 质 。 这 些 物 质 称 为 电 子 等 排 物电 子 等 排 物（Isostene）。n 根据根据Langmuir的定义，电子等排物是这的定义，电子等排物是这样一些物质和取代基，它们由于有相同数目的样一些物质和取代基，它们由于有相同数目的外层电子且电子的排布方式相同，因而有相同外层电子且电子的排布方式相同，因而有相同的电荷。的电荷。81 随着分子轨道理的发展，Langmuir电子等排物概念的描述已有许多变化，比如，

38、Burger就定义电子等排物为： 除Langmuir所述外，具有相似分子形状和体积、大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化学性质的分子、原子、取代基等。四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 82四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 例子12345683 苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它们的结构并不是完全相同，但它们的化学性质仍然相似 ：SN 因为因为CH=CH与与N=和和S是电子等排是电子等排取代基。它们的化学性质仍然相似，取代基。它们的化学性质仍然相似，比如都具有比如都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大

39、等。芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸点都约为有趣的是苯和噻吩的沸点都约为81。例184CH3H1221CH3F不可能在此发生环氧化 可能在此发生环氧化 7-甲基苯并蒽是一个已知的致癌物， 而7-甲基-1-氟苯并蒽则不致癌 :例285乙酸是无毒的，但氟代乙酸却毒性很大，其半致死量（LD50）为25mg/kg CH2COOH FCHCOOH 这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶A（C0A）发）发生相互作用，生成乙酰辅酶生相互作用，生成乙酰辅酶A，它是柠檬酸循环中一，它是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体。氟代乙酸由于与乙酸是电子等个必不可少

40、的中间体。氟代乙酸由于与乙酸是电子等排物，故也能生成氟代乙酰辅酶排物，故也能生成氟代乙酰辅酶A。氟代乙酰辅酶。氟代乙酰辅酶A进进入柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍鸟头入柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍鸟头酸酶（酸酶（Aconitase）工作，因而引发毒性）工作，因而引发毒性 。例386去除麦角胺的毒性去除麦角胺的毒性 : : 麦角胺麦角胺（MetiamideMetiamide）是目前使用最多的是目前使用最多的抗溃疡抗溃疡药物。药物。其抗溃疡作用因其其抗溃疡作用因其硫脲硫脲部分的致毒作用而大为逊色。部分的致毒作用而大为逊色。 将硫脲部分用将硫脲部分用氰基胍氰基胍（Cyanoqua

41、nidineCyanoquanidine）取）取代，就得到代，就得到塞麦替酊塞麦替酊（CimetidineCimetidine）。塞麦替酊能）。塞麦替酊能接收氢，这样就去除了麦角胺的毒性。接收氢，这样就去除了麦角胺的毒性。HNNCH3CH2S CH2CH2NNOHHHHHNNCH3CH2S CH2CH2NNNCNmetiamidecimetidine例487金属偶氮染料的设计:ONNOMSO2NH2ONNOSO2NH2Na+MM为铬时有毒M为铁时无毒 例588用硅取代物代替杀虫剂MTI-800 ：OFOOS iFOMTI800对鱼LC50=3mg/ll 50mg/l仍观察不到鱼死亡 例6虽然药

42、效有一定的降低，但其毒性却降低很多。虽然药效有一定的降低，但其毒性却降低很多。89五 “软”化学设计，也称为“后代谢设计”（Retro-metabolic Design） 软软”药剂药剂 （8080年代中期出现年代中期出现 的一个概念）的一个概念）: : 具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。作用后很快转化为无毒物质。 “软软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，失去毒性和副作用，理想的理想的“软软”药剂是，药剂是，具具有所需治疗效力，能在单步代谢过程中转化为有所需

43、治疗效力，能在单步代谢过程中转化为可排泄的无毒物质的药物。可排泄的无毒物质的药物。例: 盐酸十六烷基吡啶 go90盐酸十六烷基吡啶 CH3(CH2)12-CH2-CH2-CH2NCl是有效的防腐剂，但对哺乳动物有严重的毒性。老鼠口服实验发现，其LD50为108mg/kg。 以此为基础线索以此为基础线索进行分子结构修饰进行分子结构修饰 91目前研究得到的结果为：ClNCH3(CH2)12-C-O-CH2O该物质具有防腐作用的重要结构特该物质具有防腐作用的重要结构特征保持不变。征保持不变。老鼠口服老鼠口服 LDLD50504000mg/kg 4000mg/kg 92即保留了原分子中的即保留了原分子

44、中的 部分，部分，CH3（CH2）12部分，而用部分，而用 取代原分子中的取代原分子中的CH2CH2基团。而新分基团。而新分子在血液中能很快代谢分解为子在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四吡啶、甲醛及十四碳酸碳酸，这几个物质的毒性均较小，但新分子在防，这几个物质的毒性均较小，但新分子在防腐方面的理化性质却与原有毒分子相当。腐方面的理化性质却与原有毒分子相当。NCH2COO93六、用另一类有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 n例一 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封剂和粘结剂 gon例二 用异噻唑酮代替有机锡防污剂 go94例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封剂和粘结剂作密封剂和粘结剂 工业上常用异氰酸酯作密封剂和粘结剂，工业上常用异氰酸酯作密封剂和粘结剂，这是由于异氰酸酯能与亲核试剂（通常为醇这是由于异氰酸酯能与亲核试剂（通常为醇或胺）反应生成交链加成物，从而起到密封或胺）反应生成交链加成物，从而起到密封和粘结效果。和粘结效果。 而其最大的而其最大的缺点缺点就是具有毒性。异氰酸酯就是具有毒性。异氰酸酯能引发癌症、肺敏感、气喘等，因此，危害能引发癌症、肺敏感、气喘等，因此，危害生产者和使用者的健康。生产者和使用者的健康。95例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用例