乌苯美司文献依据资料整理

1、乌苯美司文献资料整理2009年9月药学基础部分药学基础部分一种具有免疫调节作用的抗肿瘤新药乌苯美司胡其乐，等，一种具有免疫调节作用的抗肿瘤新药Bestatin，国外医药抗生素分册1990;11(3):222-227概述 乌苯美司是日本著名学者梅泽滨夫等于1976年从橄榄网状链球菌(Streptomyces olivoreticuli)培养液中发现的一种小分子肽，最初观察到的生物活性是对细胞膜上的亮氨酸氨基肽酶及氮基肽酶B的抑制作用随后的研究提示对动物的同系及自体肿瘤有抑制作用 ，并对免疫反应有促进作用，从而使其受到重视。一、临床前研究1. 乌苯美司的理化特性（略）2. 乌苯美司的抗肿瘤活性3.

2、 乌苯美司的作用机理4. 体内代谢5. 毒性作用2.乌苯美司的抗肿瘤活性 体外试验中： 对人白血病细胞K562、HL-60及U-937；组织细胞性淋巴瘤细胞的增殖均有直接抑制作用。 动物试验中： 单独给药降低自发肿瘤发生率，延长小鼠的生存期； 对化学致癌剂MNNG诱发的大鼠胃癌具有抑制作用； 对肿瘤细胞在小鼠体内转移具有抑制作用 与其他化疗药物联用治疗肿瘤，乌苯美司具有明显抑制效果，延长荷瘤动物生存期3.乌苯美司的作用机理 活化巨噬细胞作用腹腔注射给药后，小鼠巨噬细胞对K562等多种小鼠肿瘤的细胞毒性作用都大大增强 增强T细胞活性乌苯美司的抗肿瘤作用通过T细胞介导 增强自然杀伤细胞(NK)的活

3、性 促进骨髓干细胞的增殖和分化对小鼠 和人的骨髓细胞集落的形成都有促进作用，从而改善受化疗药物或其他因素抑制的骨髓造血功能 改善调节性T细胞OKT4OKT8 比例增高，改善机体免疫状况 促进IL-1和IL-2等 白介素的产生3.乌苯美司的作用机理4.体内代谢 成年男子口服30mg后，血浓度在1小时后达高峰(2.2ug/ml)，此后呈双相性下降，24小时后消失。口服30mg/d，连续29周，服药后24小时内血中浓度呈上升趋势，最高血浓度也略有增加，但半衰期并无延长。5.毒性作用乌苯美司毒性作用较低；亚急性及慢性毒性试验均表明的毒性作用较低。妊娠前及妊娠初期(大鼠)器官形成期(大鼠、家兔)、围产期

4、及哺乳期(大鼠)给予乌苯美司均未见致畸作用。乌苯美司为小分子化合物，无抗原性及过敏原性，对眼粘膜无刺激性。对中枢、运动、感觉、植物神经系统，呼吸、循环、血液系统及肾脏功能等完全无影响。乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74摘要 目的：探讨乌苯美司对小鼠药物动力学及与实验性肿瘤转移治疗活性间的关系。 方法：用放射免疫法测定小鼠在不同给药途径下的乌苯美司血清药物动力学及观察乌苯美司对黑色素瘤肺转移模型的治疗活性。 结果：乌苯美司iv 的T1/2较短，初始血药浓度较高。iv和im

5、给药后的曲线下面积较大；po及ip则较小。不同给药途径对实验性肿瘤转移均有治疗作用。 结论:乌苯美司的血清T1/2较短，其治疗活性取决于冲击和高剂量的给药方式。陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用 乌苯美司对B16-BL6肺转移数的影响陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗

6、作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74050100150200250300350空白对照组阳性对照组实验组1实验组2实验组3实验组4Po乌苯美司乌苯美司50mg/kg*4w显著抑制黑色素瘤转移显著抑制黑色素瘤转移*乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用 乌苯美司对B16-BL6肺转移数的影响陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-740246810121416空白对照组阳性对照组实验组1实验组2实验组3实验组4乌苯美司的抑制转移作用与给药浓度和频次相关乌苯美司的抑制转移作用与给药浓度和频

7、次相关*产品综述部分产品综述部分乌苯美司应用研究进展 生物反应修饰剂(BRM)类药物的研究则日趋活跃，并已取得了一定进展。日本科学家梅泽滨夫1976年从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivoreticuli)的培养液中发现了被称作bestatin的括性物质，后来根据世界卫生组织的建议，将其国际通用名(INN)定为ubenimex。中国药典委员会决定国内正式品名定为乌苯美司。周善学，等，乌苯美司应用研究进展雷 国外医药抗生素分册 1997;18(4):304-307乌苯美司在白血病和实体肿瘤的临床试验Clinical trials of bestatin for leukemia

8、and solid tumorsK. Ota, et al. Clinical trials of bestatin for leukemia and solid tumors. Biotherapy, 1992(4): 205-214, AbstractA new immunomodulating agent, bestatin (INN: ubenimex) has low toxicity after long-term oral administration and significantly modifies immunological responses. Prolongation

9、 of remission duration and survival was achieved in adult acute nonlymphocytic leukemia with bestatin immunotherapy combined with remission maintenance chemotherapy. Patients with myelodysplatic syndrome (MDS) and chronic myelogenous leukemia (CML) responded to bestatin, and it is noted that cytogen

10、etic remission was obtained in CML. MDS and CML are thought to be a family of clonal malignant disorders in which malignant transformations occurs at the level of the pluripotent stem cell. Bestatin may be capable of modifying the biological-proliferative disequilibrium of the disease, and the thera

11、py opens new and promising prospects in the treatment of both MDS and CML. Randomized controlled studies of bestatin immunotherapy were performed in solid tumors including malignant melanoma, carcinoma of the lung, stomach, bladder, head and neck, and esophagus, and therapeutic benefits on disease f

12、ree-interval or survival were observed in certain types of these cancers. However, the adjuvant activity of bestatin immunotherapy for these cancers should be further investigated to confirm its activity.摘要 一种新型的免疫调节剂乌苯美司（Ubenimex）长期治疗毒性低，显著改善免疫反应。 乌苯美司与化疗联合治疗显著延长急性非淋巴性白血病（ANLL）的缓解期和生存期；对骨髓异常增生综合症（M

13、DS）和慢性白血病（CML） 乌苯美司免疫治疗的随机、对照研究还在恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌等实体肿瘤的治疗中开展，治疗价值在无病间隔期和生存期得到体现1. Acute nonlymphocytic leukemia (ANLL )After a follow-up period of 2 years to 4 years and 7 months after registration, the bestatin group had achieved a longer remission duration than the control (P =0.06 by the Cox-

14、Mantel method (CM) and also showed a statistically longer survival (P = 0.007 (CM) .Patients were analyzed in relation to age group. In the 15-49 year group, the prolongation of remission duration was not significant in the bestatin group (P = 0.139 (CM), but survival was significantly longer than i

15、n the control group (P = 0.049 (CM). In the 50-65 age group, however bestatin patients achieved both a significantly longer duration of remission and survival (P = 0.044 and P=0.003 (CM) . Recurrence was observed in 58.3% of the bestatin.After a follow-up period of 5 years and 10 months following co

16、mpletion of the study, the bestatin group in overall ANLL achieved a statistically significant prolongation of survival compared to the control group (P=0.034 (generalized Wilcoxon method) (Figure 2). The remission duration of the bestatin group, however, was not significantly longer than the contro

17、l groups.2. Myelodysplastic syndromes ( MDS)Ten patients with MDS out of 13 (77%) responded to the bestatin treatment. Two of the three patients with RAEB-t and 3 of 6 patients with RAEB and 1 of 3 with RA achieved complete response. Another patient with RAEB achieved good response, and one with RAE

18、B, one with RA and one with CMML achieved partial response. Three patients failed to respond. Bestatin was administrated for 46 to 722 days (median 143 days+), and the days required for responses were from 28 to 97 days. The duration of remission ranged from 21 to 131+ weeks. No side effects were ob

19、served in any case.3. Chronic myelogenous leukemia (CML)Induction therapy with busulfan alone resulted in complete hematologic remission in 11 patients (44%), but the malignant clone remained fully predominant in all 25 patients. The combination therapy resulted in complete hematologic remission in

20、all 14 patients. The median time to achieve complete hematologic remission was 10 weeks with a range of 5 to 20 weeks from the initiation of bestatin therapy. Complete cytogenetic remission (CCR) was achieved in 3 patients (21%), partial cytogenetic remission (PCR) in 1 (7%), and minor cytogenetic r

21、esponse (MCR) in 5(36%) (Table 4). The cytogenetic responses were observed in the patients at various disease stages. Among the 5 patients in the early chronic phase (within 12 monthsfrom the diagnosis), 3 achieved CCR, 1 achieved PCR, and 1 MCR. Moreover, the disappearance of the BCR-ABL rearrangem

22、ent was observed in 3 of 5 patients with early chronic CML. The results in the late chronic phase CML was less favorable. Two of 5 patients in the late chronic phase obtained MCR, but none obtained significant cytogenetic response (CCR + PCR). Among the 4 patients in the accelerated phase 1 obtained

23、 CCR and 2 obtained MCR. After a median follow-up of 11 months all patients are alive, and no progression of the disease nor serious side effects were observed in any case.Solid tumors血液肿瘤部分血液肿瘤部分乌苯美司联合化疗治疗急、慢性白血病的临床研究朱焕玲，等，乌苯美司联合化疗治疗急、慢性白血病的临床研究 四川医学2001,22(2):146-148乌苯美司显著延长AML、CML患者生存期朱焕玲，等，乌苯美司联

24、合化疗治疗急、慢性白血病的临床研究 四川医学2001,22(2):146-1480100200300400500缓解期生存期单位：天乌苯美司延长乌苯美司延长AML患者缓解期、生存期患者缓解期、生存期对照组乌苯美司治疗组P=0.001P0.05对照组（n=41） 化疗乌苯美司治疗组（n=82） 化疗方案与对照组相同，自诱导化疗开始给予乌苯美司30mg/d,清晨空腹口服，治疗时间6月-2年，平均1年乌苯美司显著延长AML、CML患者生存期朱焕玲，等，乌苯美司联合化疗治疗急、慢性白血病的临床研究 四川医学2001,22(2):146-1480200400600缓解期慢性期单位：天乌苯美司延长乌苯美司

25、延长CML患者缓解期、慢性期患者缓解期、慢性期对照组乌苯美司治疗组P=0.001P0.05对照组（n=21） 化疗乌苯美司治疗组（n=43） 化疗方案与对照组相同，自诱导化疗开始给予乌苯美司30mg/d,清晨空腹口服，治疗时间6月2年，平均1年乌苯美司显著延长AML、CML患者生存期朱焕玲，等，乌苯美司联合化疗治疗急、慢性白血病的临床研究 四川医学2001,22(2):146-1480%20%40%60%80%100%AML显效率AML总有效率CML显效率CML总有效率乌苯美司增强乌苯美司增强AML、CML患者免疫功能患者免疫功能对照组乌苯美司治疗组P0.01结论 乌苯美司显著延长AML患者生

26、存期 乌苯美司显著延长CML患者慢性期、缓解期，减少羟基脲(HU)用量 乌苯美司提高AML、CML患者免疫功能，降低患者感染率乌苯美司对成人急性非淋巴性白血病（ANLL）患者的免疫治疗Immunotherapy with bestatin for acute nonlymphocytic leukemia in adultsKazuo Ota, et al. Immunotherapy with ubenimex for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-10Summa

27、ryIn a cooperative randomized control study of immunotherapy with bestatin in combination with chemotherapy in adults with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL), 101 patients (48 in the bestatin group and 53 in the control group) out of 115 patients registered were evaluated as eligible. The bestatin

28、 group achieved a statistically significant prolongation of survival compared with the control group in overall ANLL and acute myelogenous leukemia. In the analysis of patient age, the bestatin group achieved a statistically significant prolongation of both the remission duration and survival in pat

29、ients aged 50 to 65 years, while the differences were not significant in the 15 to 49 age group. The bestatin group tended to achieve a higher rate of reinduction of remission in patients who had recurrence of leukemia. Side effects developed in only 5 (9.6%) of 52 patients treated with bestatin. No

30、ne of these side effects were particularly serious in nature. It is concluded that bestatin is useful for prolongation of survival of adult patients with ANLL, making for a longer remission duration especially in elderly patients and with few side effects乌苯美司延长ANLL患者生存Kazuo Ota, et al. Immunotherapy

31、 with ubenimex for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-1025.9%46.1%0%10%20%30%40%50%4年生存率对照组乌苯美司治疗组193301020304050%生存期对照组乌苯美司治疗组对照组（n=53），化疗乌苯美司治疗组（n48），化疗基础上给予乌苯美司30mg/d，清晨空腹口服，尽可能延长乌苯美司治疗时间，甚至延续至复发对老年患者组，效果更为显著Kazuo Ota, et al. Immunotherapy with ubenime

32、x for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-1015.8%44.6%0%10%20%30%40%50%4年生存率对照组乌苯美司治疗组153301020304050%生存期对照组乌苯美司治疗组乌苯美司治疗淋巴瘤 14例淋巴瘤患者化疗基础上加用乌苯美司治疗，观察治疗前后疗效 治疗方案： 联合化疗CHOP方案，每月1次，连续2-3疗程后换用其他化疗方案 乌苯美司与化疗药物伍用，能提高难治、复发性恶性淋巴瘤的治疗效果，调节ML患者的细胞免疫功能。还能增强阿霉素等抗癌剂的效果夏

33、顺中，等，国产乌苯美司联合化疗治疗难治复发性恶性淋巴瘤的临床观察，浙江实用医学 2000;5(6):8-9乌苯美司治疗淋巴瘤 改善难治复发性淋巴瘤患者缓解状况 1个疗程后完全缓解(CR)1114例(78.57)，部分缓解(PR)314例(21.43)2个疗程后PR3例亦达CR。夏顺中，等，国产乌苯美司联合化疗治疗难治复发性恶性淋巴瘤的临床观察，浙江实用医学 2000;5(6):8-9乌苯美司治疗淋巴瘤 乌苯美司增强患者免疫功能 化疗前一天开始用乌苯美司胶囊30mg/d，每日晨起空腹口服，连续治疗6个月夏顺中，等，国产乌苯美司联合化疗治疗难治复发性恶性淋巴瘤的临床观察，浙江实用医学 2000;5

34、(6):8-92.1.1乌苯美司对人白血病细胞生长抑制其机制探讨 目的：研究国产氨肽酶N 抑制剂鸟苯美司(Ubenimex)对人白血病细胞的作用及其机理。 方法：应用MTT 比色法观察Ubenimex对细胞的生长抑制作用，光学显微镜观察细胞形态结构的改变，DNA 凝胶电泳、DNA片段原位末端标记及流式细胞仪(FCM)检测，分析细胞凋亡。结果讨论Ubenimex对HL60细胞和K562细胞均有抑制作用，这种作用具有剂量依赖关系，相关系数r值分别为0641，0632，P 值均小于001。结果 1、Ubenimex明显抑制HL60细胞的生长，半数抑制浓度(IC 50)为1303gml；而K562细胞

35、的敏感性较差。其抑制作用均呈剂量效应关系。 2、典型的细胞形态改变，DNA 片段化，DNA 末端原位标记的检出及流式细胞仪结果，均证实Ubenimex能诱导白血病细胞的凋亡。 3、 10gml Ubenimex作用12 h即可明显诱导HL60细胞DNA 断裂，K562细胞的凋亡敏感性显著低于HL60细胞；两者凋亡率均呈剂量和时间依赖性，经Ubenimex处理后，HL60细胞出现G1期阻滞。结论：Ubenimex能抑制K562，HL60细胞生长，诱导细胞凋亡是其机制之一。结论Ubenimex能抑制K562，HL60细胞生长，诱导细胞凋亡是其机制之一。2.1.2 氨肽酶抑制剂Bestatin诱导人

36、白血病细胞凋亡的研究 目的：研究国产氨肽酶N 抑制剂bestatin对人自血病细胞的作用及其机理。 方法：应用MTT 比色法观察bestatin对细胞的生长抑制作用，流式细胞仪检测细胞表面CD13的表达；光学显微镜观察细胞形态结构的改变；DNA 凝胶电泳、DNA 片段原位末端标记及流式细胞仪(FCM)检测，分析细胞凋亡，Rhodamln(Rb) 123染色后，FCM 检测细胞线粒体跨膜电位。结果讨论(1)Bestatin明显抑制HL60细胞的生长，半数抑制(IC50)约为13.03gml，而K562细胞的敏感性较差，IC50大于400gml其抑制作用均呈剂量-时间效应关系。结果讨论(2)典型的

37、细胞形态改变，DNA片段化DNA 末端原位标记的检出及FCM 结果，均证实bestatin能诱导白血病细胞的凋亡.结果讨论 3)10g/ml bestatin作用24h即可明显诱导HL60细胞凋亡K562细胞的凋亡敏感性显著低于HL60细胞，两者凋亡率均呈剂量和时间依赖性; (4)经bestatin作用后,细胞出现G1期阻滞； (5)经bestatin处理的HL60细胞出现线粒体跨膜屯位()下降;结论Bestatin能抑制K562、HI 60细胞生长,诱导凋亡是其机制之一，该效应可能与线粒体下降有关2.1.3 目的：观察乌苯美司对白血病细胞 长及白血病细胞生长及淋巴结转移的抑制作用。 方法：将

38、HL-60，K562，MT-1，MT-2，MOLT-4和Raji白血病细胞分别与乌苯美司培育，计数存活细胞，测定MT一1和MT一2的3HTdR参入量及P388细胞淋巴结转移。对人白血病细胞生长及MT-1，MT-2DNA合成的抑制作用乌苯美司4500 mg/L 使HL-60，MT-1，MT-2和Raji细胞存活数明显减少(P0 01)0.1，1，10，100和1000mg/L 可明显抑制MT-1,MT-2细胞摄入3HTdR(P0. 01)对白血病P388细胞淋巴结转移及体外生长的抑制作用每日ip乌苯美司1，3，l0，30g鼠11 d，与0组相比，小鼠平均生存时间均显著延长(P001或P005)，

39、并发现P388细胞在小鼠腋窝淋巴结转移效明显减少，P0.01。结论 乌苯美司能抑制人白血病细胞生长及MT-1，MT-2细胞的DNA合成，有效抑制P388细胞的淋巴结转移。2.1.12氨肤酶抑制剂Bestatin通过激活半胱天冬酶3诱导HL-60细胞凋亡 目的：研究半胱天冬酶3在国产氨肤醉N抑制剂Bestatin(商品名百士欣）诱导人白血病细胞凋亡过程中的变化及其意义。 方法：用光学显微镜观察细胞形态结构的改变，通过DNA片段原位末端标记法及流式细胞术(FCM)检侧细胞凋亡。用发色底物法检侧细胞半脆天冬酶3活性。Rhodamin(Rh) 123染色后，采用FCM检测细胞线粒体跨膜电位。1、凋亡检

40、测结果 细胞形态学改变:经100g/mlBS 作用24h ,姬姆萨染色后光镜下可见BL-60细胞核固缩呈凝块状，并碎裂呈大小不等的圆滴状小体;而对照组细胞大小均一，形态正常。 流式细胞仪检测细胞凋亡结果:AnnexinFTIC，及P1双标记后用流式细胞仪检测细胞凋亡，10g/ml及100g/ml BS作用于H1.60细胞24 h，分别有23.86%,36.07%细胞发生凋亡，且大部分细胞处于晚期凋亡，空白对照的凋亡率为8.23%。结果讨论-1凋亡检测结果白血病细胞凋亡与百士欣的浓度及时间关系：用10g/ml及100 4m BS分别作用于BL-60细胞6,12,24及48 h，随着作用时间的延长

41、及药物浓度的增加，凋亡率也增加。表明，BS诱导的细胞凋亡存在药物浓度及时间依赖性。结果讨论-2、3、4 2、 细胞内半胧天冬酶3活性随作用时间的延长逐渐升高，至48 h达到最高峰,A.为0.210，对照组A.为0.032，然后逐渐下降。 3 、半胧天冬酶3抑制剂对BS诱导HL-60细胞凋亡,作用24h后，凋亡率从对照(BS+基质DMSO)的22.2%，下降至11.7%. 4 、BS诱导细胞线粒体m下降，。ML-60细胞经BS 100g/ml作用12及24 h后分别有10.77%, 18.07%的细胞线粒体m下降，10g/ml 11.52%BS作用24 h线粒体m下降的细胞为11.52%，对照组

42、为8.87%。结论通过激活半胱天冬酶3而诱导白血病细胞凋亡。2.1.14氨酞酶抑制剂Bestatin对人T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat细胞的生长抑制作用 目的：以人T淋巴瘤细胞Jurkat细胞为靶细胞，进一步研究Bestatin对淋巴系肿瘤细胞的作用。Bestatin对Jurkat细胞生长的抑制作用Bestatin对Jurkat细胞具有生长抑制作用表I).不同浓度(0-400ug/ ml)B estatin处理Jurkat细胞，具有不同的生长抑制作用(F=11.771, P0.001) 、;Bestatin作用于Jurkat细胞不同时间(24h-72h)，其生长抑制作用亦不同，(F=378.3

43、17,P0.001) ，50 u g/ml浓度Bestatin可明显抑制Jurkat细胞的生长(p=0.004). Bestatin对Jurkat细胞的抑制作用具有剂量依赖关系，相关系数r=0.815, p0.001)。Bestatin联用DNR对Jurkat细胞的生长抑制作用0.1ug/mlDNR处理24h和48h能显著抑制Jurkat细胞生长, 0.1ug/ ml DNR分别联合1-100ug/ml Bestatin处理Jurkat细胞24h，其细胞生长抑制作用无明显变化；联合应用48h，对于Jurkat细胞具有不同的生长抑制作用，并随着Bestatin浓度的增加，其抑制率也随之增大, 1

44、00ug/ mlBestatin可明显增强DNR对Jurka:细胞的生长抑制作用，与DNR呈协同作用。Bestatin联用MPD对Jurkat细胞的生长抑制作用 0.4mg/mlMPD处理24h和48h能显著抑制urkat细胞生长。0.4mg/ml MPD分别联合1-100 ug/ml Be statin处理Jurkat细胞24h,48 h,对Jurkat细胞具有不同的生长抑制作用，并随着Bestatin浓度的增加，其抑制率也随之增大.10 ug/ml Bestatin作用24h, 5 ug/ml Bestatin作用48h可显著增强MPD对Jurkat细胞的生长抑制作用(p均小于0.05)，

45、后者与MPD呈协同作用(F=10.563,p=0.012)。Bestatin联用HHT对Jurkat细胞生长抑制作用0.01ug/mlHH T处理24h和48h能显著抑制Jurkat细胞生长,0.01 ug/mlHHT分别联合1-100 ug/mlBestatin处理Jurkat细胞24h, 48h，对Jurkat细胞具有不同的生长抑制作用。并随着Bestatin浓度的增加，其抑制率也随之增大,Bestatin即可显著增强HHT对Jurkat细胞的生长抑制作用(p=0.001)，与HHT呈协同作用F=26.882 p=0.001)结论 Bestatin对淋巴系肿瘤细胞株Jurkat细胞有直接的

46、生长抑制作用，井与多种化疗药物具有协同作用，为进一步拓宽该药的临床应用提供了实验依据.2.1.15乌苯美司增强全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化的体外研究 目的探讨氨肽酶抑制剂乌苯美司对全反式维甲酸诱导人急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化的影响及可能机制。 方法采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原CD11b, 四氮唑蓝（NBT）还原实验检测细胞分化，weslern blot法检测细胞c-Myc、ERK12及p- ERK12、p38MAPK、p-p38MAPK蛋白表达。结果讨论 Ubenimex增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用 乌苯美司增强ATRA诱导原代API细胞的NBT还原能

47、力 乌苯美司增强ATRA下调NB4细胞c-Myc蛋白的表达结果讨论 乌苯美司不改变ATRA引起的NB4ERK12的磷酸化 乌苯美司抑制ATRA引起的p38MAPK的磷酸化结论能够增强ATRA对APL细胞的诱导分化作用, 可能与抑制p38MAPK的磷酸化及对原癌基因c-Myc表达的调控有关。2.2.4.3百士欣治疗CML的药物经济学评价 采用回顾 临床试验病例资料对照分析方法对在相同的化疗方案基础上加用百士欣(乌苯美司胶囊，以下类同)和不加用百士欣两种治疗方案治疗慢性髓性白血病(CML)进行药物经济学评价。结果讨论 1百士欣和羟基脲并用对CML的疗效评价试验结果显示：百士欣组对CML血液学完全缓

48、解率极显著提高，慢性期、缓解期显著延长，生存期显著延长，急变率显著下降，羟基脲用量显著减少。百士欣组的感染率、感染总频度 发热及抗生素使用天数均比对照组低，有极显著差异2CML患者百士欣组和对照组治疗药物费用情况3百士欣组和对照组CML患者治疗后的经济学评价指标分析4百士欣组和干扰能组CML患者治疗后的药物成本指标分析 在本项分析中，仅计主药费用，干扰能较百士欣增加的注射治疗等费用未计。结果显示：百士欣组和干扰能组CML患者药物治疗费用有极显著差异，干扰能组要远高于百士欣组。结论 两种研究方法均显示：百士欣治疗CML疗效显著，在药物经济学上具有统计学意义。如能更广泛应用，可以减少血液肿瘤病人的

49、医疗费，节省卫生资源。2.2.6.2国产乌苯美司联合化疗治疗难治复发性恶性淋巴瘤的临床观察 联合化疗方法所有病例均用CHOP方案，VCP 2mgd1，ADM 4060mg d1、d3，CTX 400600mg d1、d4，Pred 4060mg d1- d6。6天为1疗程，每月化疗一次，连续2 3疗程后换用其它方案治疗。 化疗前一天开始用乌苯美司胶囊30mg，每日晨起空腹口服一次，连续服药16月。结果讨论 1个疗程后完全缓解(CR)11/14例(78.57)，部分缓解(PR)3/14例(21.43)2个疗程后PR3例亦达CR。治疗后至今无复发患者。 Kamofsky功能状态评分90.27.8，

50、较治疗前有明显改善。结果讨论免疫指标评价 乌苯美司胶囊联合化疗治疗6月后NK细胞活力、淋巴细胞转化率、OKT4/OKT8比值均较治疗前明显提高，有显著差异 ,OKT4/OKT8比值在治疗后1、3、6月与治疗前比较显著提高。NK细胞活性在治疗后3、6月比较，显著提高 。淋巴细胞转化率在治疗后1月与治疗前比，无统计学意义。结论 乌苯美司胶囊和化疗药物伍用，能提高难治、复发性恶性i林巴瘤的治疗效果，调节ML患者的细胞免疫功能。它还能增强阿霉素等抗癌剂的效果。2.2.7.3乌苯美司加改良VAD方案治疗26例浆细胞骨髓瘤患者疗效观察 目的：应用乌苯美司加改良VAD方案治疗浆细胞骨髓瘤患者，提高了治疗效果

51、，延长了生存期。 方法：观察组采用乌苯美司加改良VAD方案，化疗间歇期为1015d。乌苯美司30mg/d口服，持续应用3月以上。治疗缓解后用乌苯美司加COP方案，乌苯美司30mgd持续服用。对照组采用VAD方案加马法兰诱导缓解，VAD方案剂量及用法与观察组一致，而马法兰8mgd，口服7d。化疗间歇期1015d。维持治疗用COP方案加马法兰，剂量及用法同前。结果讨论 疗效：观察组13例用乌苯美司加改良VAD方案诱导缓解2疗程后，完全缓解9例，完全缓解率69.2 ，部分缓解2例，有效率846 ；对照组13例用改良VAD方案加马法兰治疗2疗程后，完全缓解5例，完全缓解率384 ，部分缓解4例，有效率

52、692。两组缓解率和有效率比较差别均有显著性意义(均P 005)。 不良反应：观察观察组中所有病例均有不同程度的消化道反应，1例并发消化性溃疡，同时加用解痉制酸护胃药后症状好转，未见有骨髓抑制及心脏毒性反应。对照组病例除消化道反应外，有3例出现严重感染导致口腔溃疡、感染性休克而停用马法兰，未见心脏毒性反应。 生存期随访结果:观察组13例中有9例生存期大于5年(5年生存率为692)。对照组13例中生存期大于5年5例(5年生存率384)，两组5年生存率差别有显著性意义(P0.05)。结论 乌苯美司不良反应程度轻，诱导缓解率高，可明显延长患者生存期。消化道肿瘤消化道肿瘤乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转

53、移临床研究方勇，等，乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转移临床研究，癌症进展杂志 2007；5(4):398-401.摘要 目的：目的：评价乌苯美司对胃癌患者术后免疫功能及远处复发转移的影响。 方法：方法：60例经术后病理证实为期和期胃癌患者随机分成3组, 均行术后常规辅助化疗,A、B两组分别加服6 个月、12 个月乌苯美司, 对照C组不服乌苯美司。观察3组的CD4/CD8、NK细胞活性,以及无病生存期、中位生存时间。 结果：结果：在可评价的60例患者中, A、B组两组在服用乌苯美司后CD4 /CD8比值及NK细胞活性, 均较治疗前自身对照组及C组明显提高( P0105);A、B两治疗组的无病生存期

54、和中位生存时间较对照C组时间延长(P0105)。乌苯美司在胃癌治疗的临床应用乌苯美司改善胃癌患者免疫功能，抑制肿瘤复发转移、延长患者生存时间方勇，等，乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转移临床研究，癌症进展杂志 2007；5(4):398-401. 经乌苯美司经乌苯美司30mg/天治疗后，患者免疫指标显著改善天治疗后，患者免疫指标显著改善3435363738394041424344对照组治疗6月组治疗12月组对照组治疗6月组治疗12月组00.20.40.60.811.21.41.61.8对照组治疗6月组治疗12月组*与对照组比较P0.05NK细胞活力细胞活力(kU/L)CD4/CD8*0246810

55、12中位无病生存期总无病生存期单位：月单位：月乌苯美司延长胃癌乌苯美司延长胃癌患者生存期患者生存期对照组治疗6月组治疗12月组乌苯美司在胃癌治疗的临床应用乌苯美司改善胃癌患者免疫功能，抑制肿瘤复发转移、延长患者生存时间方勇，等，乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转移临床研究，癌症进展杂志 2007；5(4):398-401.*结论 胃癌术后辅助化疗患者,服用乌苯美司可显著改善CD4/CD8比值、NK细胞活； 延长无病生存期和中位生存时间,抑制肿瘤的复发及远处转移。乌苯美司对消化道癌症化疗患者免疫功能影响方法：方法： 分组情况：随机数字法分为试验组和对照组。试验组分组情况：随机数字法分为试验组和对照组

56、。试验组5151例，例，男男3737例，例， 女女1414例；例； 平均年龄平均年龄(46.8(46.89.6)9.6)岁。对照组岁。对照组5151例，男例，男3131例，女例，女2O2O例；平均年龄例；平均年龄(48(483 310102)2)岁。试验岁。试验组包括胃癌组包括胃癌3838例，大肠癌例，大肠癌1313例；对照组包括胃癌例；对照组包括胃癌3030例，大例，大肠癌肠癌2l2l例。例。 给药方法：给药方法： 试验组患者，从化疗第试验组患者，从化疗第1 1天开始，晨空腹口服天开始，晨空腹口服30 mg30 mgd d，连续服药，连续服药6 6个月。对照组不用药。个月。对照组不用药。中国

57、临床康复中国临床康复20042004年第年第8 8卷第卷第2929期期62996299页页结果讨论应用乌苯美司的实验组各项免疫指标均较用药前明显提高，随着用药应用乌苯美司的实验组各项免疫指标均较用药前明显提高，随着用药时间的延长，疗效更为明显，统计学上差异有显著性意义时间的延长，疗效更为明显，统计学上差异有显著性意义(P0(P005)05)，进一步说明乌苯美司确有提高免疫功能的作用。进一步说明乌苯美司确有提高免疫功能的作用。组别SIL-2白细胞介素-2NK细胞活力OKT4/T8实验组508811.402.043.48.9 1.70.3对照组702966.92.0 30.6450.90.3t9.

58、7116.287.423.69p0.050.050.050.05正常人数据1.660.33乌苯美司对消化道癌症化疗患者生活质量调查目前试用的生活质量分级：生活质量满分为目前试用的生活质量分级：生活质量满分为6060分，生活质量极差分，生活质量极差的为的为2020分，差的为分，差的为21302130分，一般为分，一般为31403140分，较好的为分，较好的为41415050分，良好的为分，良好的为51605160分。分。总结 乌苯美司有减轻免疫功能抑制，提高肿瘤患者免疫能力的作用。 同时还能减轻化疗给患者带来的不适反应和机体损伤，改善化疗患者的生活质量。 患者服用后较少发现有副作用。Prospe

59、ctive randomize congtrolled study on ubenimex in resectable gastric cancerM Niimoto, et al. Prospective randomize congtrolled study on ubenimex in resectable gastric cancer. Biomed & Pharmacother, 1991;(45)121-124ABSTRACTThe efficacy of Bestatin as adjuvant immunochemotherapy for patients with r

60、esectable gastric cancer was investigated. Ninety-six patients with similar background factors were randomized into two groups; a control group and an experimental group, the patients in the experimental group receiving a daily oral dose of 60 mg Bestatin over a long period. All 96 patients were treated wit