天然产物提取第一章 绪论

1、天天 然然 产产 物物 化化 学学Natural Products Chemistry刘湘 汪秋安 编著 考察方式考察方式1、总成绩=平时+课程笔试2、平时占30%；课程笔试占70%。3、无故旷课三次取消成绩。Chapter1 绪绪 论论l1-11-1天然产物化学的研究内容天然产物化学的研究内容l1-21-2天然产物的生物合成天然产物的生物合成l1-31-3天然产物化学与药物开发天然产物化学与药物开发l1-41-4天然产物化学发展动向天然产物化学发展动向1-11-1天然产物化学的研究内容天然产物化学的研究内容1.1.研究内容：研究内容： 天然产物的提取、分离、结构、功能天然产物的提取、分离、结

2、构、功能2.2.天然产物定义：天然产物定义： 专指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来专指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物。的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物。3.3.天然产物化学定义：天然产物化学定义： 以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成，化学合成与修饰及其用途的一门结构、功能、生物合成，化学合成与修饰及其用途的一门科学，是生物资源开发利用

3、的基础研究。科学，是生物资源开发利用的基础研究。天天 然然 药药 物物天然产物天然产物中草药中草药中中 药药草草 药药植物、动物、矿物、植物、动物、矿物、 海洋生物、微生物海洋生物、微生物相关概念相关概念本草：中 药(chinese traditional medicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草 药(herbal medicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。民族药(national medicine)：中草药(chinese herbal medicine)：1-21-2天然产物的生物合成天然产物的生物合

4、成l1.2.1 一次代谢与二次代谢l1.2.2 二次代谢产物的生物合成途径一次代谢与二次代谢 一次代谢：植物、昆虫或微生物体内的生物细胞通过光合作用、碳水化合物代谢和柠檬酸代谢，生成生物体生存繁殖所必须的化合物，如糖类、氨基酸、脂肪酸、核酸及其聚合衍生物（如多糖类、蛋白质、酯类、DNA、RNA）等的代谢过程，这些化合物称为一次代谢产物。 二次代谢：从某些一次代谢产物作为起始原料，通过一系列特殊生物化学反应生成表面上看来似乎对生物本身无用的化合物，如萜类、甾体、生物碱、多酚类等，这些二次代谢产物就是人们熟知的天然产物。天然产物的生物合成天然产物的生物合成 这些是这些是植物生存不可缺少的物质植物生

5、存不可缺少的物质，该过，该过程存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢程存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢过程，产生的物质称为过程，产生的物质称为一次代谢产物（primary metabolite）。1 1一次代谢：一次代谢：二氧化碳、水二氧化碳、水各种代谢各种代谢糖和氧气糖和氧气糖、蛋白质、脂质、核酸糖、蛋白质、脂质、核酸光合作用光合作用植物一次代谢与生物合成过程植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环三羧酸循环 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸CO2 + H2Ohh / 叶绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅

6、酶A A丙二酸单酰丙二酸单酰辅酶辅酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸类脂肪酸类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸 这些物质对植物生命活动不起主要作用，该这些物质对植物生命活动不起主要作用，该过程不是存在所有的绿色植物中，产生的生物碱、过程不是存在所有的绿色植物中，产生的生物碱、萜类等化合物称为萜类等化合物称为。2二次代谢：二次代谢：一次代谢产物一次代谢产物生物碱、萜类、黄酮、蒽醌等生物碱、萜类、黄酮、蒽醌等特定条件特定条件二次代谢产物的生物合成途径二次代谢产物的生物合成途径 莽草

7、酸莽草酸（shkimic acid)途径：途径： 芳香族化合物芳香族化合物（aromatics)，如酚、氨基酸，如酚、氨基酸 2. 2. -多酮多酮（polyketides）途径：途径： 多炔类多炔类（polyalkynes）、多元酚、多元酚（polyphenol）、 前列腺前列腺素素（prostaglandins,PGs）、四环素、四环素（tetracyclins）、大环抗、大环抗生素生素（macrolide）3.3.甲羟戊酸甲羟戊酸（mevolonic acid）途径：途径： 萜类萜类（terpenoids）、甾类、甾类（steroids）4.4.氨基酸氨基酸（amino acid pat

8、hwayamino acid pathway）途径：途径： 生成青霉素、头孢菌素、生物碱生成青霉素、头孢菌素、生物碱5.5.混合途径：复杂的化合物混合途径：复杂的化合物（1 1）醋酸）醋酸- -丙二酸丙二酸- -莽草酸途径莽草酸途径（2 2）醋酸）醋酸- -丙二酸丙二酸- -甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径 （3 3）氨基酸）氨基酸- -甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径 （4 4）氨基酸）氨基酸- -醋酸醋酸- -丙二酸丙二酸 （5 5）氨基酸）氨基酸- -莽草酸途径莽草酸途径 三羧酸循环三羧酸循环 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸鞣酸类鞣酸类CO2 H2Ohh / / 叶

9、绿素叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸甲戊二羟酸丙酮酸丙酮酸 丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代谢葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素类苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 脂肪酸类脂肪酸类萜萜 类类甾甾 醇醇胡萝卜素类胡萝卜素类生物碱类生物碱类肽肽 类类含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木 脂（质）素脂（质）素黄酮类黄酮类-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸核苷核苷核苷酸类核苷酸类醌醌 类类胆胆 碱碱卟啉类卟啉类前列腺素类前列腺素类脂肪族及芳香脂肪族及芳香族聚酮类族聚酮类乙酰辅酶乙酰辅酶A A苷苷 类类 非苷类非苷类

10、 （苷元）（苷元） + + 糖糖 挥发油挥发油脂肪族脂肪族 萜萜 类类 芳香酚类芳香酚类酸性物质酸性物质 碱性物质碱性物质 中性物质中性物质脂肪族脂肪族 芳香族芳香族香豆素类香豆素类 木脂素类木脂素类 木质素类木质素类 苯丙素类苯丙素类 黄酮类黄酮类 醌醌 类类鞣鞣 质质植物甾醇植物甾醇 强强 心心 苷苷 皂皂 苷苷单单 萜萜 倍倍 半半 萜萜 二二 萜萜 二倍半萜二倍半萜 萜萜 多多 萜萜甾甾 族族 萜萜 类类生物碱生物碱 N N 族族油油 脂脂一次代谢及二次代谢一次代谢及二次代谢二次代谢一次代谢二次代谢产物的意义l 二次代谢过程并非所有植物均发生；二次代谢过程并非所有植物均发生； l二次代

11、谢产物对维持植物生命活动不起重要作用；二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用； l二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要；二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要； l二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩；二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩； l二次代谢产物不少具有明显的生理活性；二次代谢产物不少具有明显的生理活性； l二次代谢产物是天然产物化学主要研究对象。二次代谢产物是天然产物化学主要研究对象。1-31-3 天然产物化学与药物开发天然产物化学与药物开发l大自然是一个天然药库l来自植物的,如人参、大黄等;大自然是一个天然药库大自然是一个天然药库l来自动物的,如牛黄、鹿茸、蟾酥、海马等;大自然

12、是一个天然药库大自然是一个天然药库l来自矿物的,如石膏、朱砂、雄黄等。l雄黄三硫化二砷 ：败毒抗癌、祛痰镇惊、杀虫疗疮、消炎退肿。 解肌清热，除烦止渴解肌清热，除烦止渴清热泻火、消肿止痛清热泻火、消肿止痛 丹药：用于心神不宁心悸失眠镇惊安神丹药：用于心神不宁心悸失眠镇惊安神三、天然产物研究的发展史三、天然产物研究的发展史断肠草断肠草 见血封喉见血封喉, ,毒箭木毒箭木鸩鸩 夹竹桃夹竹桃 鹤顶红鹤顶红 鹤顶红鹤顶红, ,三氧化二砷，三氧化二砷，也就是著也就是著名的名的砒霜砒霜。“鹤顶红鹤顶红”不过是不过是古时候对砒霜的一个隐晦的说古时候对砒霜的一个隐晦的说法而已。砷进入人体后，会和法而已。砷进入

13、人体后，会和蛋白质的硫基结合，使蛋白质蛋白质的硫基结合，使蛋白质变性失去活性。变性失去活性。1-31-3 天然产物化学与药物开发天然产物化学与药物开发1.3.11.3.1天然产物研究的发展史天然产物研究的发展史1 1、17691769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸酒石酸。 苯甲酸苯甲酸 （17751775）、乳酸（）、乳酸（17851785）、没食子酸（）、没食子酸（17861786）等有机酸类）等有机酸类物质。物质。2 2、明代李延的、明代李延的医学入门医学入门（15751575）中记载了用发酵法从）中记载了用发酵法从五倍子中得到五倍子中得到没食子酸没食子酸的

14、过程。书中谓的过程。书中谓“五倍子粗粉，并五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取出。出。”3 3、本草纲目本草纲目卷卷3939中则有中则有“看药上长起长霜，则药已成看药上长起长霜，则药已成矣矣”的记载。这里的的记载。这里的“生白生白”、“长霜长霜”均为没食子酸生均为没食子酸生成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了二百年。二百年。4 4、本草纲目本草纲目卷卷3434下详尽记载了用升华法等制备、纯化下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑樟脑的过程。欧洲直至的过程。欧洲

15、直至1818世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。5 5、从药用动植物中提取活、从药用动植物中提取活性成分则始于性成分则始于1919世纪。世纪。第一个被提取的成分是第一个被提取的成分是吗啡碱（一种异喹啉生吗啡碱（一种异喹啉生物碱）。物碱）。l吗啡是鸦片中最主要的吗啡是鸦片中最主要的生物碱生物碱( (含量约含量约10-15%)10-15%)，18061806年法国化学家年法国化学家FF泽泽尔蒂纳首次从鸦片中分尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。离出来。吗啡的结构改造结构改造l含量、毒性OHONHHOCH3NCH3C2H5OOC吗啡（morphine） 度冷丁（dolantin） 1

16、919世纪：世纪：1804 1804 法国药学家法国药学家DerdsoneDerdsone1806 1806 德国药学家德国药学家Serturner Serturner 鸦片鸦片 吗啡碱吗啡碱1820 P.-J.1820 P.-J.佩尔蒂埃和佩尔蒂埃和J.-B.J.-B.卡芳杜首次合成奎宁卡芳杜首次合成奎宁 金鸡纳树金鸡纳树皮皮 金鸡纳碱金鸡纳碱 1817 Pelletiere 1817 Pelletiere 吐根碱吐根碱 1842 Weisz Weisz 芦丁芦丁 1861 Gorup 1861 Gorup 甘草皂苷甘草皂苷 1872 Fraser1872 Fraser K- K-毒毛旋花子

17、苷毒毛旋花子苷 1874 Schmiedeberg1874 Schmiedeberg 洋地黄毒苷洋地黄毒苷l芸香 阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸 人们对阿司匹林的认识可追溯人们对阿司匹林的认识可追溯到古埃及法老时代。当时，通过浸到古埃及法老时代。当时，通过浸泡柳树皮获取了一种物质，并被记泡柳树皮获取了一种物质，并被记载于公元前载于公元前15501550年汇集的医疗处方年汇集的医疗处方之中。哥伦布发现新大陆之前，美之中。哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体这种树

18、的树皮还可以降低病人的体温。温。 18001800年，人们才从柳树皮中提年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成炼出了具有解热镇痛作用的有效成分分水杨酸水杨酸 18981898年，德国化学家霍夫曼用年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸水杨酸 。18991899年，德国拜仁药厂年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为正式生产这种药品，取商品名为Aspirin Aspirin 解热镇痛药，用于治疗伤风、解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证节痛及风湿病等。近年来，

19、又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。血栓形成，治疗心血管疾患。l2020世纪：世纪： 青霉素青霉素-青霉菌，青霉菌， 19291929年，英国弗莱明发现。年，英国弗莱明发现。 人类治疗细菌性感染的第一个武器。人类治疗细菌性感染的第一个武器。 是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。 它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。动了抗生素家族的诞生。6 6、202

20、0世纪世纪5050年代自印度年代自印度萝芙萝芙木木中获得降压活性成分中获得降压活性成分利血平利血平 （发现、确定结（发现、确定结构、合成仅构、合成仅4 4年）年）7 7、从降血糖药长春花中获得抗癌活性成分春花碱。、从降血糖药长春花中获得抗癌活性成分春花碱。8 8、19601960年左右开始了对海洋天然产物的研究年左右开始了对海洋天然产物的研究l沙蚕沙蚕-沙蚕毒素沙蚕毒素巴丹巴丹 19341934年从沙蚕体内分离年从沙蚕体内分离出一种活性物质，命名为出一种活性物质，命名为沙蚕毒素，沙蚕毒素， 19641964年发现这种毒素对年发现这种毒素对水稻螟虫具有特殊的毒杀水稻螟虫具有特殊的毒杀作用。作用。

21、沙蚕沙蚕沙虫，属于腔肠动物门沙蚕，属于环节动物门。 9 9、 7070年代年代 美登木美登木 美登木碱美登木碱1010、2020世纪世纪8080年代以来，由于分子生物技术的迅年代以来，由于分子生物技术的迅猛发展，为有效成分的提取和功能研究提供了猛发展，为有效成分的提取和功能研究提供了新方法。新方法。 1.3.21.3.2研究中草药有效成分的目的研究中草药有效成分的目的l研究有效成分的化学结构、物化性质与生物活性之间的关系，阐明其防病治病原理；l寻找新药物、新药源或开发利用对国民经济有价值的资源；l探索中草药加工工艺，改进药物剂型，控制中药及其制剂的质量，提高临床疗效。1.3.3 1.3.3 先

22、导化合物先导化合物l定义：简称先导物，又称原型物，具有特征结构定义：简称先导物，又称原型物，具有特征结构和生理活性并可提高结构改造优化其生理活性的和生理活性并可提高结构改造优化其生理活性的化合物化合物 。 l因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。这一过程称为先导化合物的优

23、化。先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径l一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。 植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。取的生物碱。 微生物来源，如青霉素微生物来源，如青霉素 动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。 海洋药物来源，如海洋药物来源，如EleutherobinEleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细是从海洋柳珊瑚中

24、得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。胞微管蛋白聚合作用。 l二、通过分子生物学途径发现先导化合物二、通过分子生物学途径发现先导化合物 如在组胺的基础上发展的如在组胺的基础上发展的H1H1受体拮抗剂和受体拮抗剂和H2H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。 l三、通过随机机遇发现先导化合物三、通过随机机遇发现先导化合物 如青霉素、如青霉素、受体阻断剂受体阻断剂 l四、从代谢产物中发现先导化合物四、从代谢产物中发现先导化合物 如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑咪唑 l五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现五

25、、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物 l六、从药物合成的中间体发现先导化合物六、从药物合成的中间体发现先导化合物 1-41-4天然产物化学发展动向天然产物化学发展动向l1.4.1 研究方法和手段向高、新方向发展l1.4.2 偏重资源开发的实用化l1.4.3 基于生物技术的天然产物化学研究l 1.植物细胞组织培养生产天然产物l 2.天然产物基因工程合成l 3.天然产物的仿生合成 天然产（药）物化学的发展有两个转折点：天然产（药）物化学的发展有两个转折点： 其一是其一是19301930年前后，由于微量元素分析法的年前后，由于微量

26、元素分析法的导入，试料量降至毫克水平，推进了天然成分的导入，试料量降至毫克水平，推进了天然成分的分析工作。分析工作。 其二是其二是19601960年代前后，各种层析方法的兴起，年代前后，各种层析方法的兴起，使微量天然新成分的分离纯化简便易行。同时红使微量天然新成分的分离纯化简便易行。同时红外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使研究天然产物化学成分的周期大大缩短。研究天然产物化学成分的周期大大缩短。 l1980-891980-89年统计：从天然产物研究中发现新的年统计

27、：从天然产物研究中发现新的化合物已有化合物已有800800多个。多个。l2000-2000-目前：每年研究发现目前：每年研究发现10001000多个新的天然多个新的天然化合物。种类更多，应用范围更广。化合物。种类更多，应用范围更广。 治病治病防病防病健美健美长寿长寿其他领域（食品、饮料、化妆品、其他领域（食品、饮料、化妆品、牙膏、卷烟等牙膏、卷烟等）研究天然产物化学的意义研究天然产物化学的意义 l研究天然产物化学有助于人类从分子层面全面了解和认识天然产物，从而通过人工培养或人工合成的方式定向获得大批量的目标产物并造福人类。中药及天然药物化学的研究现状及发展前景中药及天然药物化学的研究现状及发展

28、前景l众所周知，从“神农尝百草”至今，中华民族几千年来之所以能够繁衍昌盛、绵延不断，靠的就是中医中药。中医中药在临床应用了几千年，其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。l但是由于生产工艺比较落后，质量监控亟待改进，特别是中医独特的哲学思想使一般西方人难以理解，成为中药产品在全世界进一步推广发展的严重障碍。所以，新药研究与开发成为当今十分重要和紧迫的课题。中药和天然药物的研究方面仍然存中药和天然药物的研究方面仍然存在很多问题在很多问题l（l）某些化学家只对新化合物有兴趣。迄今所研究过的中药中，只有很小的百分比是为了研究活性化合物；l（2）即便是通过活性追踪方法研究的中药，通常也只是利用一种类型的活性筛选模型，无法反映中药的综合药理作用。l（3）大多数中药民间常用以水煎方式进行