第四十七章抗恶性肿瘤药物

1、学习要求：学习要求：1.1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。概概 述述 目前治疗措施：目前治疗措施： 化疗、放射、手术化疗、放射、手术、中医、免疫疗、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体恶性肿瘤恶性肿瘤癌癌肉瘤肉瘤白血病白血病 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物

2、向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展方向发展 细胞周期细胞周期 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的增殖失控与端粒酶细胞的增殖失控与端粒酶 细胞分化细胞分化 侵袭和转移侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活原癌基因的激活造血系统造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性恶性淋巴瘤淋巴瘤; 某些化疗效果好的某些化疗效果好的实体瘤：实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌胎、睾丸

3、癌、小细胞肺癌; 实体瘤术后或放疗后的实体瘤术后或放疗后的巩固治疗巩固治疗, 或有复发和播散者或有复发和播散者; 实体瘤已有广泛转移，实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者不适于手术或放疗者.毒性反应毒性反应 耐药性耐药性生物反应调节药生物反应调节药:干扰素干扰素,免疫治疗、细胞因子免疫治疗、细胞因子肿瘤细胞诱导分化药肿瘤细胞诱导分化药:维维A酸酸 肿瘤细胞凋亡诱导药肿瘤细胞凋亡诱导药:亚砷酸亚砷酸, 抗肿瘤侵袭及转移药抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药新生血管生成抑制药:Avastin 肿瘤耐药性逆转药肿瘤耐药性逆转药:维拉帕米维拉帕米, 环孢素环孢素肿瘤基因治疗药物肿瘤基因治疗药物 :

4、目的基因、抑癌基因目的基因、抑癌基因纳米药物纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性抗体包衣、高分子包裹、磁性） 烷化剂烷化剂: :氮介类氮介类, , 乙烯亚胺类乙烯亚胺类, ,亚硝胺类等亚硝胺类等 抗代谢药抗代谢药: :叶酸叶酸, , 嘧啶嘧啶, , 嘌呤类似物嘌呤类似物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素: :丝裂霉素丝裂霉素, , 博来霉素博来霉素, , 放线菌放线菌素等素等; ; 抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药: :长春碱类长春碱类, ,喜树碱类喜树碱类, ,紫杉醇等紫杉醇等 激素激素: :肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素, , 雌激素雌激素, , 雄激素及其雄激素及其拮抗药拮抗药; ; 其它其它: :铂类配

5、合物和酶等铂类配合物和酶等 耐药性的遗传学基础耐药性的遗传学基础耐药机制：耐药机制：1 1、改变跨膜转运机制、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2 2、产生特殊的膜蛋白、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。3 3、改变代谢途径、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4 4、产生耐药基因、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的其表达产物可修复药物损伤的DNADNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。，使障碍肿瘤细胞凋亡。

6、（2）特有反应）特有反应 2. 远期毒性远期毒性一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）2. 胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；骨髓抑制(甲酰四氢叶酸钙预防) 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、单核细胞白血病）4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲（hydroxyc

7、arbamide）：S, 慢粒； 同步化（G1期）。3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 6-巯基嘌呤巯基嘌呤（mercaptopurine)：S, 儿童急淋（维持治疗）、绒癌。 这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主主要作用于要作用于S S期，属周期特异性药物。期，属周期特异性药物。共性：共性： v主要干扰主要干扰DNADNA合成，也能抑制合成，也能抑制RNARNA合成

8、，从而抑制蛋白合成，从而抑制蛋白质合成，质合成，v瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 v选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。损害、肝损害等。药物药物作用作用时期时期作用机制作用机制临床应用临床应用甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX） （- -）脱氧胸）脱氧胸苷酸合成苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU5-FU）S S期期（- -）脱氧胸）脱氧胸苷酸合成苷酸合成消化道癌；女性癌；消化道癌

9、；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤皮肤癌；头颈部肿瘤6-6-巯嘌呤巯嘌呤（6-MP6-MP）S S期期（- -）嘌呤核）嘌呤核苷酸合成苷酸合成急淋；慢粒；绒癌急淋；慢粒；绒癌羟基脲羟基脲（HUHU）S S期期（- -）核苷酸）核苷酸还原酶还原酶慢粒；慢粒；黑色素瘤；黑色素瘤；结肠癌；结肠癌；头颈部癌头颈部癌阿糖胞苷阿糖胞苷（Ara-CAra-C） S S期期- DNA- DNA多聚酶多聚酶干扰干扰DNADNA复制复制急粒；消化道癌急粒；消化道癌 单核细胞白血病单核细胞白血病二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物(非特异非特异) 氮芥氮芥环磷酰胺环磷酰胺 环磷酰胺环磷酰胺 卡莫司汀卡莫

10、司汀白消安白消安2. 破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类3. 破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物4. 拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制药）抑制药 三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物放线菌素放线菌素D四、干扰蛋白质合成与功能的药物四、干扰蛋白质合成与功能的药物紫杉醇紫杉醇. 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱三尖杉酯碱3. 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 G1 门冬酰胺酶门冬酰胺酶 五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物糖皮质激素糖皮质激素雌激素雌激素雄激素雄激素选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节

11、药他莫昔芬他莫昔芬: 第三节第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则抗恶性肿瘤药的用药原则红豆杉喜树 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。 机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应：感应期反应：感应期 是巨噬细胞和免疫活性是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别

12、抗原阶段；增殖分化期细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期产生免疫活性物质的阶段；效应期 致致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。 正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强的作用。的作用。 共同特点共同特点：缺乏选择性和

13、特异性，对正：缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；对初常和异常免疫反应均有抑制作用；对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；时间间隔和先后顺序密切相关； 多数有多数有非特异性抗炎作用。非特异性抗炎作用。 主要药物主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-6-巯巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉

14、酚酸酯，莱氟米特。细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。 增强机体特异性免疫功能，主要用于免疫增强机体特异性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治疗药。疗药。 主要药物：主要药物： 免疫佐剂，干扰素，白细胞介素免疫佐剂，干扰素，白细胞介素2 2，依他，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。丙肌苷。 根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制,抗肿瘤可分为哪几类抗肿瘤可分为哪几类,各举各举2个代表药个代表药? 试述抗恶性肿瘤药的用药原则试述抗恶性肿瘤药的用药原则? 简述环磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤谱简述环磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤谱? 其引起化学其引起化学性膀胱炎的原因和防治方法性膀胱炎的原因和防治方法?思考题思考题可引起出血性膀胱炎的药物是可引起出血性膀胱炎的药物是: ( )需要用甲酰四氢叶酸钙减轻骨髓毒性的是需要用甲酰四氢叶酸钙减轻骨髓毒性的是:( )用于治疗鳞状上皮癌的抗癌药是用于治疗鳞状上皮癌的抗癌药是:( )作为同步化药物作为同步化药物